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Drug Transporters Volume 1 Role and Importance in

ADME and Drug Development 1st Edition Glynis
Nicholls

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development-1st-edition-glynis-nicholls/

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Drug transporters Volume 2 Recent advances and emerging

technologies Glynis Nicholls

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advances-and-emerging-technologies-glynis-nicholls/

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Drug Delivery Approaches and Nanosystems Volume 1 Novel

Drug Carriers 1st Edition Raj K. Keservani

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nanosystems-volume-1-novel-drug-carriers-1st-edition-raj-k-keservani/

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Nanopharmaceuticals: Expectations and Realities of

Multifunctional Drug Delivery Systems: Volume 1:
Expectations and Realities of Multifunctional Drug
Delivery Systems 1st Edition Ranjita Shegokar (Editor)
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realities-of-multifunctional-drug-delivery-systems-
volume-1-expectations-and-realities-of-multifunctional-drug-delivery-
systems-1st-edition-ranjita-shegokar-ed/
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Drug Delivery Aspects: Expectations and Realities of

Multifunctional Drug Delivery Systems: Volume 4:
Expectations and Realities of Multifunctional Drug
Delivery Systems 1st Edition Ranjita Shegokar (Editor)
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and-realities-of-multifunctional-drug-delivery-systems-
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systems-1st-edition-ranjita-shegokar/
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Drug Delivery Trends: Volume 3: Expectations and Realities
of Multifunctional Drug Delivery Systems 1st Edition
Ranjita Shegokar (Editor)
https://textbookfull.com/product/drug-delivery-trends-
volume-3-expectations-and-realities-of-multifunctional-drug-delivery-
systems-1st-edition-ranjita-shegokar-editor/
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Synthetic methods in drug discovery Volume 2 Blakemore

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volume-2-blakemore/

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Biosimilar Drug Product Development 1st Edition Laszlo

Endrenyi

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development-1st-edition-laszlo-endrenyi/

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Carbohydrates in Drug Discovery and Development: Synthesis

and Application 1st Edition Vinod K. Tiwari (Editor)

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development-synthesis-and-application-1st-edition-vinod-k-tiwari-
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In vitro bioassay techniques for anticancer drug discovery

and development 1st Edition Chandrashekhar H.

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anticancer-drug-discovery-and-development-1st-edition-
chandrashekhar-h/
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Drug Transporters
Volume 1: Role and Importance in ADME and Drug Development
RSC Drug Discovery Series

Editor-in-chief
Professor David Thurston, King’s College, London, UK

Series Editors:
Professor David Rotella, Montclair State University, USA
Professor Ana Martinez, Centro de Investigaciones Biologicas-CSIC, Madrid,
Spain
Dr David Fox, Vulpine Science and Learning, UK

Advisor to the Board:

Professor Robin Ganellin, University College London, UK

Titles in the Series:

1: Metabolism, Pharmacokinetics and Toxicity of Functional Groups
2: Emerging Drugs and Targets for Alzheimer’s Disease; Volume 1
3: Emerging Drugs and Targets for Alzheimer’s Disease; Volume 2
4: Accounts in Drug Discovery
5: New Frontiers in Chemical Biology
6: Animal Models for Neurodegenerative Disease
7: Neurodegeneration
8: G Protein-Coupled Receptors
9: Pharmaceutical Process Development
10: Extracellular and Intracellular Signaling
11: New Synthetic Technologies in Medicinal Chemistry
12: New Horizons in Predictive Toxicology
13: Drug Design Strategies: Quantitative Approaches
14: Neglected Diseases and Drug Discovery
15: Biomedical Imaging
16: Pharmaceutical Salts and Cocrystals
17: Polyamine Drug Discovery
18: Proteinases as Drug Targets
19: Kinase Drug Discovery
20: Drug Design Strategies: Computational Techniques and Applications
21: Designing Multi-Target Drugs
22: Nanostructured Biomaterials for Overcoming Biological Barriers
23: Physico-Chemical and Computational Approaches to Drug Discovery
24: Biomarkers for Traumatic Brain Injury
25: Drug Discovery from Natural Products
26: Anti-Inflammatory Drug Discovery
27: New Therapeutic Strategies for Type 2 Diabetes: Small Molecules
28: Drug Discovery for Psychiatric Disorders
29: Organic Chemistry of Drug Degradation
30: Computational Approaches to Nuclear Receptors
31: Traditional Chinese Medicine
32: Successful Strategies for the Discovery of Antiviral Drugs
33: Comprehensive Biomarker Discovery and Validation for Clinical
Application
34: Emerging Drugs and Targets for Parkinson’s Disease
35: Pain Therapeutics; Current and Future Treatment Paradigms
36: Biotherapeutics: Recent Developments using Chemical and
Molecular Biology
37: Inhibitors of Molecular Chaperones as Therapeutic Agents
38: Orphan Drugs and Rare Diseases
39: Ion Channel Drug Discovery
40: Macrocycles in Drug Discovery
41: Human-based Systems for Translational Research
42: Venoms to Drugs: Venom as a Source for the Development of Human
Therapeutics
43: Carbohydrates in Drug Design and Discovery
44: Drug Discovery for Schizophrenia
45: Cardiovascular and Metabolic Disease: Scientific Discoveries and New
Therapies
46: Green Chemistry Strategies for Drug Discovery
47: Fragment-Based Drug Discovery
48: Epigenetics for Drug Discovery
49: New Horizons in Predictive Drug Metabolism and Pharmacokinetics
50: Privileged Scaffolds in Medicinal Chemistry: Design, Synthesis,
Evaluation
51: Nanomedicines: Design, Delivery and Detection
52: Synthetic Methods in Drug Discovery: Volume 1
53: Synthetic Methods in Drug Discovery: Volume 2
54: Drug Transporters: Volume 1: Role and Importance in ADME and Drug
Development

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Book Sales Department, Royal Society of Chemistry, Thomas Graham House,
Science Park, Milton Road, Cambridge, CB4 0WF, UK
Telephone: þ44 (0)1223 420066, Fax: þ44 (0)1223 420247,
Email: [email protected]
Visit our website at www.rsc.org/books
Drug Transporters
Volume 1: Role and Importance in ADME
and Drug Development

Edited by

Glynis Nicholls
Independent Consultant, Wem, Shropshire, UK
Email: [email protected]

Kuresh Youdim
F. Hoffman-La Roche AG, Basel, Switzerland
Email: [email protected]
RSC Drug Discovery Series No. 54

Print ISBN: 978-1-78262-069-3

Two volume set print ISBN: 978-1-78262-867-5
PDF eISBN: 978-1-78262-379-3
EPUB eISBN: 978-1-78262-868-2
ISSN: 2041-3203

A catalogue record for this book is available from the British Library

r The Royal Society of Chemistry 2016

All rights reserved

Apart from fair dealing for the purposes of research for non-commercial purposes or for
private study, criticism or review, as permitted under the Copyright, Designs and Patents
Act 1988 and the Copyright and Related Rights Regulations 2003, this publication may not
be reproduced, stored or transmitted, in any form or by any means, without the prior
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Chemistry at the address printed on this page.

The RSC is not responsible for individual opinions expressed in this work.

The authors have sought to locate owners of all reproduced material not in their own
possession and trust that no copyrights have been inadvertently infringed.

Published by The Royal Society of Chemistry,

Thomas Graham House, Science Park, Milton Road,
Cambridge CB4 0WF, UK

Registered Charity Number 207890

For further information see our web site at www.rsc.org

Printed in the United Kingdom by CPI Group (UK) Ltd, Croydon, CR0 4YY, UK
Preface

The original aim of this book was to produce a useable handbook on drug
transporters, one that would be in the offices and laboratories of scientists
from every discipline as a source of reference, be it on the fundamental
aspects, or some of the newer, emerging disciplines of transporter science.
To date, there are no books that specifically address this aspect, concen-
trating instead on in-depth reviews and discussions of particular topics. We
hope that this book, divided into two volumes, will fill the current gap by
encompassing a review of the available knowledge, techniques and tools
within the transporter sciences as they relate to drug disposition and
pharmacokinetics. It brings together the collective knowledge of over 200
years of expertise from a network of scientists from a variety of backgrounds
and countries, with a particular focus being given to the role of membrane
transporters in drug absorption, distribution, metabolism and elimination
(ADME), and their impact on drug safety and drug efficacy. Since the book is
intended for both newcomers and established scientists, coverage is given to
almost all areas of the field, together with links to databases, references and
reviews for the interested reader.
For ease of reference, the book as a whole is divided into four sections,
with each section describing the current (2016) situation in the field of drug
transporters. Given the extensive nature of the topics chosen, and our wish
to include as many subject areas as possible, it has been necessary to divide
the book into two separate volumes, with the first volume concentrating
primarily on the theory and practice of those drug transporters currently
used within the pharmaceutical industry and the second volume outlining
some of the emerging areas within the field. However, it is intended that the
two volumes should, where possible, be retained together for reference
purposes and our use of the term ‘book’ will generally refer to both volumes.
In the first volume, Drug Transporters: Volume 1 Role and Importance in ADME

RSC Drug Discovery Series No. 54

Drug Transporters: Volume 1: Role and Importance in ADME and Drug Development
Edited by Glynis Nicholls and Kuresh Youdim
r The Royal Society of Chemistry 2016
Published by the Royal Society of Chemistry, www.rsc.org

vii
viii Preface

and Drug Development, some of the basic concepts are introduced in the
initial chapter, with subsequent chapters focusing on the key ADME organs
(liver, gastrointestinal tract, kidney, blood–brain barrier and lung) and how
the differential expression of a multitude of characterized drug transporters
can impact the fate of both endogenous and exogenous compounds within
the human body. The following two sections cover preclinical models (in
silico, in vitro and in vivo), and modelling approaches used within the
pharmaceutical industry and how these can be valuable tools in determining
the importance and clinical impact of transporter mediated drug–drug
interactions. The current regulatory guidance is also discussed in the context
of transporters and their potential clinical impact. The second volume
Drug Transporters: Volume 2: Recent Advances and Emerging Technologies, is
dedicated to our final section on emerging transporter science, introducing
some of the newer areas and technologies where research is ongoing but is
not necessarily part of routine investigations. Topics range from factors that
may impact transporter form and function (regulation of expression,
enzyme–transporter interplay and pharmacogenomics) through to more
practical approaches to improve our understanding of transporter–mediated
interactions (using microfluidics, proteomics, in vivo imaging and
bioinformatics/cheminformatics). Transporters in other organs and tissues
of the body, not covered in Drug Transporters: Volume 1: Role and Importance
in ADME and Drug Development, are also briefly discussed. This section
serves to illustrate not only how the transporter field is progressing in many
different areas, but also how our knowledge is still incomplete, with much
still to be done.
In completing our original aim, it was clear that a book such as this could
only be achieved through collaboration—from the initial ideas and support
of the Royal Society of Chemistry and the Drug Metabolism Discussion
Group (DMDG), through to the cooperation and efforts of a total of 61
authors who are experts in their fields, drawn from industry, academia,
commercial laboratories and regulatory authorities in Europe, the USA and
Asia. The involvement and continued commitment to this book from all of
our collaborators was outstanding, especially given their ongoing workloads,
and we remain indebted to them. Mention should also be made of our
steering team of scientists, for their invaluable input into formulating the
overall book outline, and to our panel of external reviewers, whose input
helped to ensure that the scientific content of the book was accurate and up
to date.
Given the many months dedicated to this work by such an extensive
network of expert scientists, we sincerely hope that this translates into a
book that will be used by many people in the coming years as a valuable
source of reference.

Glynis Nicholls
Kuresh Youdim
Acknowledgements

The editors would like to thank the following people for their input into
reviewing the chapters of both volumes of this book:

Drug Transporters: Volume 1: Role and Importance in ADME and Drug

Development
Members of the steering team and DMDG: Dr Peter Kilford (DMDG
Committee/Covance Ltd), Dr Mohammed Ullah (Roche), John Keogh (JPK
Consulting), Dr Pradeep Sharma (AstraZeneca), Dr Silke Simon (Roche),
Susan Cole (MHRA) and Dr Mohammed Atari (Cyprotex), for their helpful
input and independent review of several chapters.
Prof. Bruno Hagenbuch (University of Kansas) and Dr Bruno Stieger
(University Hospital, Zurich) for their review of Chapter 7.
Dr Michael Gertz (Roche) for his review of Chapter 9.
Dr Agnès Poirier (Roche) for her review of Chapter 10.
Dr Terry Shepard and Dr David Wright (MHRA), and Dr Eva Gil Berglund
(MPA) for their review of Chapter 11.

Drug Transporters: Volume 2: Recent Advances and Emerging Technologies

Prof. Per Artursson and Dr Fabienne Gaugaz (Uppsala University) for their
review of Chapter 3.
Dr Pär Nordell and Dr Constanze Hilgendorf (AstraZeneca) for their review
of Chapter 4.
Dr Jose Ulloa (Bioxydyn Ltd) for his review of Chapter 6.
Dr Marco Berrera (Roche) for his review of Chapter 7.

RSC Drug Discovery Series No. 54

Drug Transporters: Volume 1: Role and Importance in ADME and Drug Development
Edited by Glynis Nicholls and Kuresh Youdim
r The Royal Society of Chemistry 2016
Published by the Royal Society of Chemistry, www.rsc.org

ix
Abbreviations

ABC Adenosine triphosphate (ATP)-binding cassette transporter

(gene superfamily)
ABCB ATP-binding cassette gene subfamily B
ABCB1 Gene encoding MDR1 or P-gp
ABCB11 Gene encoding BSEP
ABCC ATP-binding cassette gene subfamily C
ABCC2 Gene encoding MRP2
ABCG ATP-binding cassette gene subfamily G
ABCG2 Gene encoding BCRP
ADE Absorption, distribution and elimination
ADME Absorption, distribution, metabolism and elimination
ADMET Absorption, distribution, metabolism, elimination and
toxicity
ADR Adverse drug reaction
AhR Aryl hydrocarbon receptor
AMP Adenosine monophosphate
API Active pharmaceutical ingredient
ARNT Aryl hydrocarbon nuclear translocator
ASBT Apical sodium dependent bile acid transporter
ATP Adenosine triphosphate
AUC Area under curve
AUMC Area under the first order moment curve
BA Bioavailability
BBB Blood–brain barrier
BCRP Breast cancer resistance protein (gene ABCG2)
BCS Biopharmaceutics classification system
BCSFB Blood–cerebrospinal fluid barrier
BDDCS Biopharmaceutics drug disposition classification system

RSC Drug Discovery Series No. 54

Drug Transporters: Volume 1: Role and Importance in ADME and Drug Development
Edited by Glynis Nicholls and Kuresh Youdim
r The Royal Society of Chemistry 2016
Published by the Royal Society of Chemistry, www.rsc.org

x
Abbreviations xi

BEI Biliary excretion index

BLEC Brain like endothelial cell
BRB Blood Retinal Barrier
BSEP Bile salt export pump (gene ABCB11)
Caco-2 human colon adenocarcinoma cell line
CAR Constitutive androstane receptor (NR1I3)
CCK8 Cholecystokinin-8
CDF 5-(and-6)-carboxy-2 0 ,7 0 -dichloro-fluorescein
CFTR Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use
CHO Chinese hamster ovary (cell line)
ciPTEC Conditionally immortalized proximal tubule epithelial cells
CIS-RR Clash-detection guided iterative search with rotamer
relaxation
CL or Cl Clearance
CLae Apical efflux clearance
CLbile Biliary clearance
CLd Diffusional clearance
CLefflux Active basolateral efflux clearance
CLi/CLo Diffusional clearance in (i) or out (o) of the membrane
CLint Intrinsic clearance
CLpassive Passive clearance
CLren Renal clearance
CLuptake Active uptake clearance
Cmax Maximum observed blood concentration of drug
Cmedia Substrate media concentration
CNS Central nervous system
CNT Concentrative nucleoside transporters (SLC28A subfamily)
CNV Copy number variation
Co-med Concurrent medication
CMVs Canalicular membrane vesicles
CoMFA Comparative molecular analysis
CoMSIA Comparative molecular similarity indices analysis
COPD Chronic obstructive pulmonary disease
CP Choroid Plexus
CRISPR Cluster regularly interspaced short palindromic repeats
CS Candidate selection
CsA Cyclosporine A
CSF Cerebrospinal fluid
CT Computed tomography
CTA Clinical trial application
CTD Common technical document
CYP(450) Cytochrome P450
CYP3A4 Cytochrome P450 3A4
DCE-MRI Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging
DDI Drug–drug interaction
xii Abbreviations

DIA data independent acquisition

DILI Drug induced liver injury
DME Drug metabolizing enzyme
DMPK Drug metabolism and pharmacokinetics
DNA Deoxyribonucleic acid
DRM Drug related material
ECM Extracellular matrix
EMA European Medicines Agency
ENT Equilibrative nucleoside transporter (subfamily SLC29A)
E17bG Estradiol-17b-glucuronide
ER Endoplasmic reticulum
ESC Embryonic stem cell
E1S Estrone-1-sulfate
EGTA ethylene glycol tetraacetic acid
ENT Equilibrative nucleoside transporter (SLC29A subfamily)
F Bioavailability
Fa Fraction of the dose that is absorbed from the intestinal
lumen to the intestinal enterocytes
Fg Fraction of the dose that escapes pre-systemic intestinal
first pass elimination
FAH Fumarylacetoacetate hydrolase
FBS Foetal bovine serum
FaSSIF Fasted state simulated intestinal fluid
FeSSIF Fed state simulated intestinal fluid
(US) FDA (United States) Food and Drugs Administration
fa Fraction of dose absorbed
fm Fraction metabolized
ft Fraction transported
FTIH First time in human
fu Fraction unbound
fub Fraction unbound in blood
FXR Farnesoid X receptor (NR1H4)
GFJ Grape fruit juice
GFR Glomerular filtration rate
GI tract/GIT Gastro-intestinal tract
GLUT Glucose transporter
GMO Genetically modified organism
GR glucocorticoid receptor (NR3C1)
GSH Glutathione (reduced state)
GST Glutathione S-transferase enzyme
HEK293 Human embryonic kidney cells
HIV Human immunodeficiency virus
HGNC Human Genome Organisation Gene Nomenclature
Committee
HMG-CoA 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzyme A reductase
HNF4a Hepatic nuclear factor 4alpha (NR2A1)
Abbreviations xiii

HUGO Human Genome Organisation

I Inhibitor concentration
IC50 The concentration of inhibitor required to inhibit transport
by 50%
ID injected dose
IHC Immunohistochemistry
Iin.max Maximum inhibitor concentration at the inlet to the liver
IND Investigational new drug
iPSC Induced pluripotent stem cell
IR Immediate release
ISF brain interstitial fluid
ITC International Transporter Consortium
IVIVC In vitro–in vivo correlation
IVIVE In vitro–in vivo extrapolation
Jmax Maximum number of APIs translocated across area per time
by a given transporter
ka Absorption rate constant of the inhibitor
Kd dissociation constant
Ki Inhibitory constant
Km(app) Michaelis constant in Michaelis–Menten kinetics
(apparent)
Kp Partition coefficient
LAT L-type amino acid transporter
LC-MS/MS Liquid chromatography tandem mass spectrometry
LD Lethal dose
LLC-PK1 Lilly Laboratories Culture-Pig Kidney Type 1 (cell line)
logP logarithm of the partition coefficient, a measure of
lipophilicity
LOID Lead optimization and identification
LTC4 Leukotriene C4
LXR Liver X receptor (NR1H3)
m/z Mass to charge ratio
MA Marketing authorization
MALDI Matrix assisted laser desorption ionization
MATE Multidrug and toxin extrusion protein
MATE1 Multidrug and toxin extrusion protein (gene SLC47A1)
MATE2 Multidrug and toxin extrusion protein (gene SLC47A2)
MCT Monocarboxylic acid transporter
MDCK Madin Darby canine kidney (cell line)
MDCK II Madin Darby canine kidney, type II (cell line)
MDR Multidrug resistance protein
MDR1 Multidrug resistance protein 1 (also known as P-gp, gene
ABCB1)
MHLW Ministry of Health, Labour and Welfare
MMP Matrix metalloproteinases
MPPþ 1-methyl-4-phenylpyridinium
xiv Abbreviations

MQAPs Model quality assessment programmes

mRNA Messenger riboxynucleic acid
MRI Magnetic resonance imaging
MRP Multidrug resistance associated protein
MRP2 Multidrug resistance associated protein 2 (gene ABCC2)
MRP4 Multidrug resistance associated protein 4 (gene ABCC4)
MW Molecular weight
NaDC3 Sodium dependent dicarboxylate transporter 3 (SLC13A3)
NAT N-acetyltransferase
NBD Nucleotide binding domain
NCE New chemical entity
NDA New drug application
NIR Near infrared imaging
NME New molecular entity
NMR Nuclear magnetic resonance
NPT4 Sodium phosphate transporter 4
NR Nuclear receptor
NSAID Non-steroidal anti-inflammatory drug
NSF Nephrogenic systemic fibrosis
NT Nutrient transporter
NTBC 2-(2-nitro-4-fluoro-methylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione
NTCP Na-taurocholate co-transporting polypeptide
NumHBA Number of hydrogen bond acceptors
NumHBD Number of hydrogen bond donors
OAT Organic anion transporter
OAT1 Organic anion transporter 1 (gene SLC22A6)
OAT3 Organic anion transporter 3 (gene SLC22A8)
OATP Organic anion transporting polypeptide
OATP1A2 Organic anion transporting polypeptide 1A2
(gene SLCO1A2)
OATP1B1 Organic anion transporting polypeptide 1B1 (gene SLCO1B1)
OATP1B3 Organic anion transporting polypeptide 1B3 (gene SLCO1B3)
OATP2B1 Organic anion transporting polypeptide 2B1 (gene SLCO2B1)
OCT Organic cation transporter
OCT1 Organic cation transporter (gene SLC22A1)
OCT2 Organic cation transporter (gene SLC22A2)
OCTN Organic cation/carnitine transporter
OCTN1 Organic cation/carnitine transporter 1 (gene SLC22A4)
OCTN2 Organic cation/carnitine transporter 2 (gene SLC22A5)
OSTa/b Organic solute transporter a/b (gene SLC51A/B)
Papp Apparent permeability studied in vitro
PAMPA Parallel artificial membrane permeability assay
PBEC Porcine brain endothelial cell
PBPK Physiologically based pharmacokinetic
Pcar saturable carrier-mediated permeability
PCR Polymerase chain reaction
Abbreviations xv

PD Pharmacodynamics
PDB Protein Data Bank
Pdiff passive diffusion
PDUFA Prescription Drug User Fee Act
PDMS Polydimethylsiloxane
PEff,man Effective permeability in humans studied in vivo
PEPT Peptide transporter
PEPT1 Peptide transporter 1 (gene SLC15A1)
PEPT2 Peptide transporter 2 (gene SLC15A2)
PET Positron emission tomography
P-gp P-glycoprotein (also known as MDR1, gene ABCB1)
PK Pharmacokinetics
PK/PD Pharmacokinetics/pharmacodynamics
PMDA Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (Japan)
POC or PoC Proof of concept
Ppas Passive diffusional driven permeability
PPAR Peroxisome proliferator activated receptor
PSbile Intrinsic biliary clearance
PSeff Intrinsic sinusoidal efflux clearance
PSinf Intrinsic uptake clearance
PXR Pregnane X receptor (NR1I2)
QH Hepatic blood flow
QSAR Quantitative structure–activity relationship
QWBA Quantitative Whole Body Autoradiography
R&D Research and development
RAF relative activity factor
rag Recombinant activating gene
RBE Rat brain endothelial
rBSEP Rat bile salt export pump (gene ABCB11)
RCSB Research Collaboratory for Structural Bioinformatics
REF Relative expression factor
ROC Receiver operating characteristics
RPTEC Renal proximal tubule epithelial cells
RT-PCR Reverse transcriptase polymerase chain reaction
RXR Retinoid X receptor
SCH Sandwich-cultured hepatocytes
SCHH Sandwich-cultured human hepatocytes
SCID Severe combined immunodeficiency
SERT Serotonin transporter
SF Scaling factor
SGLT Sodium glucose linked transporter
SLC Solute carrier gene superfamily
SLCO Solute carrier organic anion transporter gene subfamily
SLC22 Solute carrier subfamily 22
SLC47 Gene encoding MATE
SLCO1A2 Gene encoding OATP1A2
xvi Abbreviations

SLCO1B1 Gene encoding OATP1B1

SLCO1B3 Gene encoding OATP1B3
SLCO2B1 Gene encoding OATP2B1
SLC10A1 Gene encoding NTCP
SLC15A1 Gene encoding PEPT1
SLC15A2 Gene encoding PEPT2
SLC22A1 Gene encoding OCT1
SLC22A2 Gene encoding OCT2
SLC22A4 Gene encoding OCTN1
SLC22A5 Gene encoding OCTN2
SLC22A6 Gene encoding OAT1
SLC22A8 Gene encoding OAT3
SLC28A Gene encoding CNT
SLC29A Gene encoding ENT
SLC51A/B Gene encoding OSTa/b
S log P estimate of logP by summing the contribution of
atom-weighted solvent accessible surface areas (SASA) and
correction factors
SMR Molar refractivity (including implicit hydrogens). This
property is an atomic contribution model that assumes the
correct protonation state (washed structures).
SNP(s) Single nucleotide polymorphism(s)
SPECT Single photon emission computed tomography
SRM Selected reaction monitoring
SULT Sulfotransferase enzyme
TALEN Transcription activator-like effector nuclease
TCDB Transporter classification database
TCDD 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin
TEA Tetraethylammonium
TEER Transepithelial electrical resistance
TK Toxicokinetics
Tmax Time at which the Cmax is observed
TMD Trans-membrane domain
TPSA Topological polar surface area
UDP Uridine 5 0 -diphosphate
UGT Uridine 5 0 -diphospho-glucuronosyltransferase or
UDP-glucuronosyltransferase
URAT Urate transporter
VD or Vd Volume of distribution
Vmax Maximal velocity
ZFN Zinc-finger nucleases
Contents

Volume 1: Role and Importance in ADME and Drug Development

Section I: The Role of Transporters in ADME

Chapter 1 Membrane Transporters: Fundamentals, Function and

Their Role in ADME 3
John Keogh, Bruno Hagenbuch, Caroline Rynn, Bruno Stieger
and Glynis Nicholls

1.1 Introduction 3
1.2 The History of Transporter Science 4
1.2.1 The Discovery of Transport Processes 4
1.2.2 The Development of Transporter Science
in Industry 6
1.3 Transporter Form and Function 10
1.3.1 Transporter Families and Nomenclature 10
1.3.2 Driving Forces for ABCs and SLCs 12
1.3.3 Uptake, Efflux and Bi-directionality 14
1.3.4 Substrate Specificities and Binding Sites 14
1.3.5 Transporter Localisation and Interplay 16
1.3.6 Transporter Expression in Animal Species 18
1.3.7 Other Factors Affecting Transporter Form
and Function 19
1.4 The Transporter Toolkit 23
1.4.1 In Situ and In Vitro Models: Basic Concepts,
Limitations and Translation 23
1.4.2 In Vitro Transporter Inhibition Studies 25
1.4.3 In Vitro Transporter Substrate Studies 26

RSC Drug Discovery Series No. 54

Drug Transporters: Volume 1: Role and Importance in ADME and Drug Development
Edited by Glynis Nicholls and Kuresh Youdim
r The Royal Society of Chemistry 2016
Published by the Royal Society of Chemistry, www.rsc.org

xvii
xviii Contents

1.4.4 In Vitro Transporter Induction Studies 26

1.4.5 In Vivo Studies in Preclinical Species and
Humans 27
1.4.6 Metabolite–Transporter Interactions 27
1.5 Drug Transporters and PK 28
1.5.1 Permeability 28
1.5.2 Oral Absorption and Bioavailability 29
1.5.3 Drug Clearance 31
1.6 Evaluating and Interpreting Drug Transporter
Interactions in Drug Discovery and Development 33
1.6.1 Drug Discovery Approaches 34
1.6.2 Drug Development Approaches 37
1.7 Toxicity and Transporters 40
1.8 Conclusions and Future Directions 41
References 42

Chapter 2 Drug Transporters in the Liver: Their Involvement in the

Uptake and Export of Endo- and Xeno-biotics 57
Bruno Stieger and Bruno Hagenbuch

2.1 Introduction 57
2.2 Solute Carrier Superfamily Members Expressed in
Hepatocytes 60
2.2.1 The SLCO Family of OATPs 60
2.2.2 The SLC22 Family of OCTs and OATs 64
2.2.3 SLC10: the Sodium Bile Salt Cotransporter
Family 66
2.2.4 Multidrug and Toxin Extrusion (MATE)
Family (SLC47) 66
2.2.5 The Heterodimeric OSTa/OSTb in the SLC51
Family 66
2.3 ABC Transporters in Hepatocytes 67
2.3.1 MRP3 (ABCC3) 68
2.3.2 MRP4 (ABCC4) 68
2.3.3 MRP6 (ABCC6) 69
2.3.4 MDR1 (ABCB1) 69
2.3.5 ABCG2 (BCRP, ABCG2) 70
2.3.6 MRP2 (ABCC2) 70
2.3.7 BSEP (ABCC11) 70
2.4 Implications for Drug Development 71
2.5 Summary and Conclusions 73
References 73
Contents xix

Chapter 3 Drug Transporters in the Intestine 81

Bente Steffansen

3.1 The Intestinal Tract and Drug Absorption 81

3.2 The Enterocyte Monolayer 85
3.3 Drug Transporters in Absorption 89
3.4 Conclusions 92
References 103

Chapter 4 Drug Transporters in the Kidney 109

Git Weng Chung, Sarah Faye Billington, Sarah Elizabeth
Jenkinson and Colin Douglas Brown

4.1 Introduction 109

4.2 The Anatomy of the Kidney 110
4.3 Renal Clearance of Xenobiotic Compounds 112
4.4 Drug Transporter Expression in the Proximal
Tubule 114
4.4.1 OATs 115
4.4.2 OATPs 121
4.4.3 Organic Anion Transporters URAT1, GLUT9
and NPT4 122
4.4.4 OCTs 123
4.4.5 MATEs 124
4.4.6 MDR1 125
4.4.7 BCRP 126
4.4.8 MRPs 128
4.4.9 Peptide Transporters (PEPT1 and PEPT2) 129
4.4.10 Phosphate Transporters 130
4.4.11 Receptor-mediated Endocytosis
(Megalin and Cubilin) 130
4.5 In vitro Renal Models 131
4.5.1 Xenopus Laevis Oocyte Expression System 132
4.5.2 Transfected and Immortalized Renal Cell
Lines 132
4.5.3 Cortical Renal Slices 133
4.5.4 Primary Proximal Tubular Cells 133
4.6 Species Differences in Renal Handling 134
4.7 Development of Predictive In vitro Models of Drug
Transport 135
4.8 Conclusion 137
References 137
xx Contents

Chapter 5 Drug Transporters at the Blood–Brain Barrier 151

David Dickens, Steffen Radisch and Munir Pirmohamed

5.1 The Blood–Brain Barrier 151

5.1.1 Overview 151
5.1.2 BBB in Numbers 152
5.1.3 Neurovascular Unit 152
5.1.4 Physical Barrier 154
5.1.5 Transport at the BBB 156
5.2 Modelling of the BBB 157
5.2.1 Cellular Models of the BBB 157
5.2.2 In vivo Models 158
5.3 Efflux Transporters Expressed at the BBB 160
5.3.1 P-gp 160
5.3.2 BCRP 163
5.3.3 MRP4 164
5.3.4 Putatively Expressed BBB Efflux Transporters 165
5.3.5 Interplay Between Efflux Transporters 165
5.4 Influx Transporters Expressed at the BBB 167
5.4.1 LAT1 167
5.4.2 Organic Anion Transporting Polypeptide
Transporters 168
5.4.3 Monocarboxylate Transporters 169
5.4.4 Organic Cation Transporters 169
5.4.5 Organic Anion Transporters 170
5.4.6 Nutrient Transporters 171
5.5 Transporters Expressed at the CP 171
5.6 Challenge 172
5.7 Opportunity 173
5.8 Summary 174
References 174

Chapter 6 Drug Transporters in the Lung: Expression and Potential

Impact on Pulmonary Drug Disposition 184
Lena Gustavsson, Cynthia Bosquillon, Mark Gumbleton,
Tove Hegelund-Myrbäck, Takeo Nakanishi, Dan Price,
Ikumi Tamai and Xiao-Hong Zhou

6.1 Introduction 184

6.2 The Lung: Anatomy, Morphology and Physiology 185
6.2.1 Overview 185
6.2.2 The Healthy Lung 186
6.2.3 The Diseased Lung 188
Contents xxi

6.3 Inhalation Therapy and Pulmonary Drug

Disposition 189
6.4 Drug Transporter Families in the Human Lung 192
6.5 In vitro and In vivo Models to Study Pulmonary
Drug Disposition 198
6.5.1 Cell Culture Models 198
6.5.2 Isolated Perfused Lung Ex vivo 202
6.5.3 In vivo Models 204
6.6 Drug Transporters and Their Potential Impact on
Inhaled Drug Disposition, Efficacy and Toxicity 205
6.6.1 OCTs of the SLC22A Family 205
6.6.2 Peptide Transporters of the SLC15A Family 208
6.6.3 Other Transporters of the SLC and SLCO
Families 209
6.6.4 MDRs: P-gp 211
6.6.5 MRPs: MRP1 213
6.6.6 BCRP 214
6.7 Distribution of Drugs from the Systemic
Circulation 215
6.8 Transporter Regulation in the Lung 216
6.9 Summary and Concluding Remarks 217
6.10 Contributions by the Authors 218
References 218

Section II: Preclinical Models in Current Use within the

Pharmaceutical Industry

Chapter 7 The Characteristics, Validation and Applications of

In silico and In vitro Models of Drug Transporters 231
Pradeep Sharma, Mohammed I. Atari, Robert Elsby,
Simon Thomas, Simone Stahl, Constanze Hilgendorf and
Katherine Fenner

7.1 Introduction 231

7.2 In silico Models of Drug Transporters 234
7.2.1 Why In silico Modelling? 234
7.2.2 Transporter-based Methods 241
7.2.3 Compound-based Methods 244
7.3 In vitro Models of Transporters 247
7.3.1 Membrane-based Models: Transport Assays
Utilising Vesicles and the ATPase Assay 247
7.3.2 Cell-based Models: Genetically Modified Cells 251
xxii Contents

7.3.3 Cell-based Models: Immortalised Cell Lines 254

7.3.4 Cultures of Primary Cells 255
7.3.5 Specialised Culture Formats 260
7.3.6 Precision-cut Tissue Slices 263
7.3.7 Isolated Perfused Organ Systems and
Tissue Chambers 265
7.4 Validation, Variability and Recommendations for
Experimental Design of In vitro Assays 267
7.4.1 Recommendations for Experimental Design 268
7.4.2 General Considerations for Validating
Transporter Substrate Assays 268
7.4.3 General Considerations for Validating
Transporter Inhibition Assays 273
7.5 In vitro Parameters and Calculations for Kinetics
and Predictions 278
7.5.1 Kinetic Parameters Derived from In vitro
Models 278
7.5.2 In vitro Parameters in DDI Predictions 280
7.6 Summary 286
Conflict of Interest 286
References 286

Chapter 8 Knockout and Humanised Animal Models to Study

Membrane Transporters in Drug Development 298
Nico Scheer, Xiaoyan Chu, Laurent Salphati and
Maciej J. Zamek-Gliszczynski

8.1 Introduction 298

8.2 Methods for Generating Transporter Knockout and
Humanised Animal Models for Use in Drug
Development 304
8.2.1 Transporter Knockout Animals 304
8.2.2 Genetically Humanised Transporter Models 306
8.2.3 Liver Humanised Animal Models 308
8.3 Knockout and Humanised Animal Models in the
Study of Transporter-mediated Drug Disposition 309
8.3.1 Use of Transporter Knockout Animals to
Study Efflux Transporter-limited Absorption 310
8.3.2 Fraction Transported Determination using
Transporter Knockout Animals: Insight into
Transporter-mediated DDI Potential 312
8.3.3 Use of Transporter Knockout Animals to
Study Brain Distribution 313
Contents xxiii

8.3.4 Use of Transporter Knockout Animals to

Study Hepatic Uptake 314
8.3.5 Use of Transporter Knockout Animals to
Study Excretory Clearance 316
8.3.6 Utility of Genetically Humanised Mouse
Models 318
8.3.7 Utility of Liver Humanised Mouse Models 320
8.4 Study Design and Data Interpretation 321
8.5 Conclusions and Perspectives 324
Declaration of Interest 325
References 325

Chapter 9 Mechanistic Modelling to Predict Transporter-mediated

Drug Disposition and Drug–Drug Interactions 333
Rui Li, Krishna K. Machavaram, Simon Thomas and
Manthena V. Varma

9.1 Introduction 333

9.2 Use of In vitro Methods to Estimate Transport
Kinetics of Drugs 336
9.2.1 Basic (Static) Approaches to Estimate Active
and Passive Transport 337
9.2.2 Mechanistic (Dynamic) Approaches to
Delineate Hepatic Uptake, Efflux and
Metabolism 338
9.2.3 Permeability Models for Assessing Cellular
Efflux and Transport 339
9.3 Pharmacokinetic Models for Hepatic Transporter
Substrates 341
9.3.1 Static Model 341
9.3.2 Empirical Compartment Model and Reduced
PBPK Model 342
9.3.3 Whole Body PBPK Model 342
9.3.4 Characteristics and Applications of Different
Pharmacokinetic Models for Transporter
Substrates 343
9.3.5 Pharmacokinetic Prediction and IVIVE of
Transporter Activity 344
9.3.6 Determining Values of Other Key Parameters
in PBPK Models 346
9.4 Transporter-mediated DDIs 348
9.4.1 Static Approaches 349
9.4.2 Dynamic Approaches 351
xxiv Contents

9.4.3
Limitations of Current Approaches for DDI
Predictions 353
9.5 Summary 354
References 354

Section III: Importance and Clinical Impact of

Transporter-mediated Drug–Drug Interactions

Chapter 10 Transporter Drug–Drug Interactions: A Pharmaceutical

Industry Perspective 363
Silke Simon, Mohammed Ullah, Robert van Waterschoot,
Dietmar Schwab, Susan Grange, Caroline A. Lee and
Christoph Funk

10.1 Introduction and Overview of Clinical Drug–Drug

Interactions 363
10.1.1 DDIs in the Intestine 365
10.1.2 DDIs in the Liver 378
10.1.3 DDIs at the Blood–Brain Barrier 379
10.1.4 DDIs in the Kidney 381
10.1.5 DDIs in Other Tissues 383
10.2 Transporter Assessment Strategies 384
10.2.1 Which Transporters to Focus on for DDI
Assessment: ITC Recommendations and
Regulatory Requirements 384
10.2.2 When to Investigate Risk for DDIs:
Approaches in Transporter Assessment
Strategies 386
10.3 Clinical Interaction Studies 390
10.3.1 Introduction 390
10.3.2 Absorption 395
10.3.3 Tissue Distribution 397
10.3.4 Hepatic Clearance 397
10.3.5 Renal Elimination 398
10.4 Case Studies 400
10.4.1 Digoxin DDIs 400
10.4.2 Role of OATP1B1 in Statin DDIs 402
10.5 Conclusion and Outlook 404
10.5.1 Tailored, Step-wise Drug Transporter
Testing Strategies in Drug Development 404
10.5.2 Gaps Within In vitro Drug Transporter
Tools 405
Contents xxv

10.5.3
The Challenge of Translating In vitro Drug
Transporter Data to the Clinical Situation 406
Acknowledgements 407
References 407

Chapter 11 Transporter Drug–Drug Interactions: Regulatory

Requirements and Drug Labelling 418
Susan M. Cole, Gustav Ahlin, Naomi Nagai, Daisuke Iwata,
Masanobu Sato and Kenta Yoshida

11.1 Introduction 418

11.2 New Drug Applications 420
11.2.1 New Drug Applications to the EMA 420
11.2.2 New Drug Applications to the FDA 421
11.2.3 New Drug Applications to the
MHLW/PMDA 421
11.2.4 Transporter Sections in New Drug
Applications 423
11.2.5 Scientific Advice on New Drug Applications 423
11.3 Regulatory Guidelines 426
11.3.1 History of Transporters in Regulatory
Guidelines 426
11.3.2 European (EMA) Guidance 427
11.3.3 Draft FDA Guidance 439
11.3.4 Draft MHLW Guideline 442
11.4 Conclusion 446
Disclaimer 446
Acknowledgements 446
References 447

Subject Index 450

Volume 2: Recent Advances and Emerging Technologies

Chapter 1 Emerging Transporter Science and Challenges for the Future 1

Glynis Nicholls and Kuresh Youdim

1.1 Introduction 1
1.2 Membrane Transporters of Emerging Importance 2
1.3 Membrane Transporters in Less-studied Organs and
Tissues 3
1.3.1 Placenta 3
1.3.2 Retina 4
xxvi Contents

1.3.3 Heart 5
1.3.4 Skin 6
1.4 Organotypic In vitro Technologies 6
1.4.1 Microfluidics 7
1.4.2 3D Microplatforms 9
1.4.3 3D Bioprinting 9
1.5 Summary 10
References 11

Chapter 2 Enabling Dynamic Response to Chemical Challenge:

Nuclear Receptor-mediated Control of Transporter
Expression 19
Nick Plant

2.1 General Introduction 19

2.2 Nuclear Receptor Overview 20
2.2.1 General Introduction 20
2.2.2 Structure of Nuclear Receptors 21
2.3 Localisation and Function of Nuclear Receptors 24
2.3.1 Trans-activation 25
2.3.2 Trans-repression 26
2.4 Nuclear Receptors as Chemical Sensors 27
2.5 Nuclear Receptors and Drug Transporters 29
2.6 The ABC Superfamily 29
2.6.1 ABCA Subfamily 30
2.6.2 ABCB Subfamily 30
2.6.3 ABCC Subfamily 31
2.6.4 ABCD Subfamily 32
2.6.5 ABCE and ABCF Subfamilies 32
2.6.6 ABCG Subfamily 32
2.7 SLC Superfamily 33
2.7.1 Oligopeptide Transporters (SLC15A) 33
2.7.2 Folate Transporters (SLC19A) 33
2.7.3 Concentrative Nucleoside Transporters
(SLC28A) 34
2.7.4 Equilibrative Nucleoside Transporters
(SLC29A) 34
2.7.5 Organic Anion Transporters (SLCO/SLC21) 35
2.7.6 Organic Cation Transporters (SLC22) 35
2.7.7 Multidrug and Toxin Extrusion Proteins
(SLC47) 36
2.8 Conclusion 36
References 37
Contents xxvii

Chapter 3 Targeted Proteomics to Support Transporter IVIVE and PBPK 44

Aki T. Heikkinen, Neil Parrott, Tom Dunkley and Paul Cutler

3.1 Introduction 44
3.1.1 In vitro to In vivo Extrapolation (IVIVE) of
Transporter Activity 46
3.2 Methods for Quantitative Proteomics 48
3.2.1 Mass Spectrometry-based Proteomics 48
3.3 Utility of Transporter Proteomic Data in the
Translation of Transporter Activity in Human Tissues 56
3.3.1 IVIVE of Actively Transported Substrate Drugs 56
3.3.2 IVIVE and PBPK of Hepatobiliary Transport 57
3.3.3 IVIVE and PBPK of Intestinal Transport 60
3.3.4 IVIVE and PBPK of Transport Through the
Blood–Brain Barrier 61
3.3.5 IVIVE and PBPK of Renal Transport 62
3.4 Current Status and Future Challenges 63
References 65

Chapter 4 Interplay Between Enzymes and Transporters: Impact on

the Prediction of Pharmacokinetics and Drug–Drug
Interactions 73
Karelle Ménochet and Hugues Chanteux

4.1 Introduction 73
4.2 Evidence of the Clinical Impact of the Interplay
Between Enzymes and Transporters 76
4.2.1 Impact of the Interplay Between Enzymes
and Transporters on Absorption 76
4.2.2 Impact of the Interplay Between Enzymes
and Transporters on Distribution 80
4.2.3 Impact of the Interplay Between Enzymes
and Transporters on Elimination 82
4.2.4 Interplay Due to Regulation of Enzymes and
Transporters 85
4.3 Prediction of the Impact of the Interplay Between
Enzymes and Transporters on Pharmacokinetics 87
4.3.1 Preclinical Investigation of the
Enzyme–Transporter Interplay 87
4.3.2 Applications and Limitations of Traditional
Physiological Models for In vitro–In vivo
Extrapolation in the Case of Interplay
Between Enzymes and Transporters 92
xxviii Contents

4.3.3Application of PBPK Modelling to Predict the

Impact of the Enzyme–Transporter Interplay 94
4.4 Prediction of Complex DDIs Involving CYP450 and
Transporters 97
4.5 Conclusions 99
Acknowledgements 100
References 100

Chapter 5 Pharmacogenomics of Drug Transporters: Clinical

Implications 114
Ichiro Ieiri

5.1 Introduction 114

5.2 Pharmacogenomics and Transporters 115
5.3 Pharmacogenomics of Current Clinically-relevant
Transporters 117
5.3.1 OATP1B1 (SLCO1B1) 117
5.3.2 OATP1B3 (SLCO1B3) 120
5.3.3 OATP2B1 (SLCO2B1) 120
5.3.4 MATE1 (SLC47A1) 123
5.3.5 MATE2-K (SLC47A2) 125
5.3.6 BCRP (ABCG2) 125
5.3.7 MDR1 (P-glycoprotein, ABCB1) 127
5.3.8 OATs (SLC22A) 127
5.3.9 OCTs (SLC22A) 133
5.4 Pharmacogenomics of Other Transporters of
Interest 136
5.4.1 MRP2 (ABCC2) 136
5.4.2 BSEP (ABCB11) 136
5.5 Conclusion 136
References 137

Chapter 6 The Role of In vivo Imaging in the Study of Transporter

Interactions in Animals and Humans 143
Glynis Nicholls, Heather Flynn and Neil Woodhouse

6.1 Introduction 143

6.2 In vivo Imaging within Drug Development 145
6.3 Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Imaging
Techniques 147
6.3.1 Magnetic Resonance Imaging (MRI) 147
6.3.2 Radionuclide Imaging 152
6.3.3 Multimodality Imaging 157
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par Heidelberg, séjour des électeurs: leurs palais furent détruits comme les
maisons des citoyens; leurs tombeaux furent ouverts par la rapacité du
soldat, qui croyait y trouver des trésors; leurs cendres furent dispersées.
C’était pour la seconde fois que ce beau pays était désolé sous Louis XIV;
mais les flammes dont Turenne avait brûlé deux villes et vingt villages du
Palatinat n’étaient que des étincelles, en comparaison de ce dernier
incendie. L’Europe en eut horreur. Les officiers qui l’exécutèrent étaient
honteux d’être les instruments de ces duretés. On les rejetait sur le marquis
de Louvois, devenu plus inhumain par cet endurcissement de cœur que
produit un long ministère. Il avait en effet donné ces conseils; mais Louis
avait été le maître de ne les pas suivre. Si le roi avait été témoin de ce
spectacle, il aurait lui-même éteint les flammes. Il signa, du fond de son
palais de Versailles et au milieu des plaisirs, la destruction de tout un pays,
parcequ’il ne voyait dans cet ordre que son pouvoir et le malheureux droit
de la guerre; mais de plus près, il n’en eût vu que l’horreur. Les nations, qui
jusque-là n’avaient blâmé que son ambition en l’admirant, crièrent alors
contre sa dureté, et blâmèrent même sa politique; car, si les ennemis avaient
pénétré dans ses états, comme lui chez les ennemis, ils eussent mis ses
villes en cendres.
Ce danger était à craindre: Louis, en couvrant ses frontières de cent mille
soldats, avait appris à l’Allemagne à faire de pareils efforts. Cette contrée,
plus peuplée que la France, peut aussi fournir de plus grandes armées. On
les lève, on les assemble, on les paie plus difficilement: elles paraissent plus
tard en campagne; mais la discipline, la patience dans les fatigues, les
rendent sur la fin d’une campagne aussi redoutables que les Français le sont
au commencement. Le duc de Lorraine, Charles V, les commandait. Ce
prince, toujours dépouillé de son état par Louis XIV, ne pouvant y rentrer,
avait conservé l’empire à l’empereur Léopold: il l’avait rendu vainqueur
des Turcs et des Hongrois. Il vint, avec l’électeur de Brandebourg, balancer
la fortune du roi de France. Il reprit Bonn et Mayence, villes très mal
fortifiées, mais défendues d’une manière qui fut regardée comme un modèle
de défense de places. Bonn ne se rendit qu’au bout de trois mois et demi de
siége (12 octobre 1689), après que le baron d’Asfeld, qui y commandait, eut
été blessé dans un assaut général.
Le marquis d’Uxelles, depuis maréchal de France, l’un des hommes les
plus sages et les plus prévoyants, fit, pour défendre Mayence, des
dispositions si bien entendues, que sa garnison n’était presque point
fatiguée en servant beaucoup. Outre les soins qu’il eut au-dedans, il fit vingt
et une sorties sur les ennemis, et leur tua plus de cinq mille hommes. Il fit
même quelquefois deux sorties en plein jour; enfin il fallut se rendre, faute
de poudre, au bout de sept semaines. Cette défense mérite place dans
l’histoire, et par elle-même, et par la manière dont elle fut reçue dans le
public. Paris, cette ville immense, pleine d’un peuple oisif qui veut juger de
tout, et qui a tant d’oreilles et tant de langues avec si peu d’yeux, regarda
d’Uxelles comme un homme timide et sans jugement. Cet homme, à qui
tous les bons officiers donnaient de justes éloges, étant, au retour de la
campagne, à la comédie sur le théâtre, reçut des huées du public; on lui cria,
Mayence. Il fut obligé de se retirer, non sans mépriser, avec les gens sages,
un peuple si mauvais estimateur du mérite, et dont cependant on ambitionne
les louanges.
(Juin 1689) Environ dans le même temps, le maréchal d’Humières fut
battu à Valcour sur la Sambre, aux Pays-Bas, par le prince de Valdeck; mais
cet échec, qui fit tort à sa réputation, en fit peu aux armes de la France.
Louvois, dont il était la créature et l’ami, fut obligé de lui ôter le
commandement de cette armée. Il fallait le remplacer.
Le roi choisit le maréchal de Luxembourg, malgré son ministre qui le
haïssait, comme il avait haï Turenne. «Je vous promets, lui dit le roi, que
j’aurai soin que Louvois aille droit. Je l’obligerai de sacrifier au bien de
mon service la haine qu’il a pour vous: vous n’écrirez qu’à moi, vos lettres
ne passeront point par lui[514].» Luxembourg commanda donc en Flandre,
et Catinat en Italie. On se défendit bien en Allemagne sous le maréchal de
Lorges. Le duc de Noailles avait quelques succès en Catalogne; mais en
Flandre sous Luxembourg, et en Italie sous Catinat, ce ne fut qu’une suite
continuelle de victoires. Ces deux généraux étaient alors les plus estimés en
Europe.
Le maréchal duc de Luxembourg avait dans le caractère des traits du
grand Condé, dont il était l’élève; un génie ardent, une exécution prompte,
un coup d’œil juste, un esprit avide de connaissances, mais vaste et peu
réglé; plongé dans les intrigues des femmes; toujours amoureux, et même
souvent aimé, quoique contrefait et d’un visage peu agréable, ayant plus de
qualités d’un héros que d’un sage[515]. [516] Catinat avait dans l’esprit une
application et une agilité qui le rendaient capable de tout, sans qu’il se
piquât jamais de rien. Il eût été bon ministre, bon chancelier, comme bon
général. Il avait commencé par être avocat, et avait quitté cette profession à
vingt-trois ans, pour avoir perdu une cause qui était juste. Il prit le parti des
armes, et fut d’abord enseigne aux gardes-françaises. En 1667 il fit aux
yeux du roi, à l’attaque de la contrescarpe de Lille, une action qui
demandait de la tête et du courage. Le roi la remarqua, et ce fut le
commencement de sa fortune. Il s’éleva par degrés, sans aucune brigue;
philosophe au milieu de la grandeur et de la guerre, les deux plus grands
écueils de la modération; libre de tous préjugés, et n’ayant point
l’affectation de paraître trop les mépriser. La galanterie et le métier de
courtisan furent ignorés de lui; il en cultiva plus l’amitié, et en fut plus
honnête homme. Il vécut aussi ennemi de l’intérêt que du faste; philosophe
en tout, à sa mort comme dans sa vie.
Catinat commandait alors en Italie. Il avait en tête le duc de Savoie,
Victor-Amédée, prince alors sage, politique, et encore plus malheureux;
guerrier plein de courage, conduisant lui-même ses armées, s’exposant en
soldat, entendant aussi bien que personne cette guerre de chicane qui se fait
sur des terrains coupés et montagneux, tels que son pays; actif, vigilant,
aimant l’ordre, mais fesant des fautes et comme prince et comme général. Il
en fit une, à ce qu’on prétend, en disposant mal son armée devant celle de
Catinat. (18 août 1690) Le général français en profita, et gagna une pleine
victoire, à la vue de Saluces, auprès de l’abbaye de Staffarde, dont cette
bataille a eu le nom. Lorsqu’il y a beaucoup de morts d’un côté et presque
point de l’autre, c’est une preuve incontestable que l’armée battue était dans
un terrain où elle devait être nécessairement accablée. L’armée française
n’eut que trois cents hommes de tués; celle des alliés, commandée par le
duc de Savoie, en eut quatre mille. Après cette bataille, toute la Savoie,
excepté Montmélian, fut soumise au roi. (1691) Catinat passe dans le
Piémont, force les lignes des ennemis retranchés près de Suse, prend Suse,
Villefranche, Montalban, Nice, réputée imprenable, Veillane, Carmagnole,
et revient enfin à Montmélian dont il se rend maître par un siége opiniâtre.
Après tant de succès, le ministère diminua l’armée qu’il commandait, et
le duc de Savoie augmenta la sienne. Catinat, moins fort que l’ennemi
vaincu, fut long-temps sur la défensive; mais enfin, ayant reçu des renforts,
il descendit des Alpes vers la Marsaille, et là il gagna une seconde bataille
rangée (4 octobre 1693), d’autant plus glorieuse, que le prince Eugène de
Savoie était un des généraux ennemis.
 (30 juin 1690) A l’autre bout de la France, vers les Pays-Bas, le
maréchal de Luxembourg gagnait la bataille de Fleurus[517]; et, de l’aveu de
tous les officiers, cette victoire était due à la supériorité de génie que le
général français avait sur le prince de Valdeck, alors général de l’armée des
alliés. Huit mille prisonniers, six mille morts, deux cents drapeaux ou
étendards, le canon, les bagages, la fuite des ennemis, furent les marques de
la victoire.
Le roi Guillaume, victorieux de son beau-père, venait de repasser la mer.
Ce génie fécond en ressources tirait plus d’avantage d’une défaite de son
parti, que souvent les Français n’en tiraient de leurs victoires. Il lui fallait
employer les intrigues, les négociations, pour avoir des troupes et de
l’argent, contre un roi qui n’avait qu’à dire, je veux. (19 septembre 1691)
Cependant, après la défaite de Fleurus, il vint opposer au maréchal de
Luxembourg une armée aussi forte que la française.
Elles étaient composées chacune d’environ quatre-vingt mille hommes;
(9 avril 1691) mais Mons était déjà investi par le maréchal de Luxembourg;
et le roi Guillaume ne croyait pas les troupes françaises sorties de leurs
quartiers. Louis XIV vint au siége. Il entra dans la ville au bout de neuf
jours de tranchée ouverte, en présence de l’armée ennemie. Aussitôt il reprit
le chemin de Versailles, et il laissa Luxembourg disputer le terrain pendant
toute la campagne, qui finit par le combat de Leuse (19 septembre 1691);
action très singulière, où vingt-huit escadrons de la maison du roi et de la
gendarmerie défirent soixante et quinze escadrons de l’armée ennemie.
Le roi reparut encore au siége de Namur, la plus forte place des Pays-
Bas, par sa situation au confluent de la Sambre et de la Meuse, et par une
citadelle bâtie sur des rochers. Il prit la ville en huit jours (juin 1692), et les
châteaux en vingt-deux, pendant que le duc de Luxembourg empêchait le
roi Guillaume de passer la Méhaigne à la tête de quatre-vingt mille
hommes, et de venir faire lever le siége. Louis retourna encore à Versailles
après cette conquête, et Luxembourg tint encore tête à toutes les forces des
ennemis. Ce fut alors que se donna la bataille de Steinkerque, célèbre par
l’artifice et par la valeur. Un espion que le général français avait auprès du
roi Guillaume est découvert. On le force, avant de le faire mourir, d’écrire
un faux avis au maréchal de Luxembourg. Sur ce faux avis, Luxembourg
prend, avec raison, des mesures qui le devaient faire battre. Son armée
endormie est attaquée à la pointe du jour: une brigade est déjà mise en fuite,
et le général le sait à peine. Sans un excès de diligence et de bravoure, tout
était perdu.
Ce n’était pas assez d’être grand général, pour n’être pas mis en déroute,
il fallait avoir des troupes aguerries, capables de se rallier; des officiers
généraux assez habiles pour rétablir le désordre, et qui eussent la bonne
volonté de le faire; car un seul officier supérieur qui eût voulu profiter de la
confusion pour faire battre son général, le pouvait aisément sans se
commettre.
Luxembourg était malade: circonstance funeste dans un moment qui
demande une activité nouvelle: (3 août 1692) le danger lui rendit ses forces:
il fallait des prodiges pour n’être pas vaincu, et il en fit. Changer de terrain,
donner un champ de bataille à son armée qui n’en avait point; rétablir la
droite tout en désordre, rallier trois fois ses troupes, charger trois fois à la
tête de la maison du roi, fut l’ouvrage de moins de deux heures. Il avait
dans son armée Philippe duc d’Orléans, alors duc de Chartres, depuis régent
du royaume, petit-fils de France, qui n’avait pas alors quinze ans[518]. Il ne
pouvait être utile pour un coup décisif; mais c’était beaucoup pour animer
les soldats, qu’un petit-fils de France encore enfant, chargeant avec la
maison du roi, blessé dans le combat, et revenant encore à la charge malgré
sa blessure.
Un petit-fils et un petit-neveu du grand Condé servaient tous deux de
lieutenants-généraux: l’un était Louis de Bourbon, nommé Monsieur le
Duc; l’autre, François-Louis prince de Conti, rivaux de courage, d’esprit,
d’ambition, de réputation; Monsieur le Duc, d’un naturel plus austère, ayant
peut-être des qualités plus solides, et le prince de Conti de plus brillantes.
Appelés tous deux par la voix publique au commandement des armées, ils
desiraient passionnément cette gloire: mais ils n’y parvinrent jamais,
parceque Louis, qui connaissait leur ambition comme leur mérite, se
souvenait toujours que le prince de Condé lui avait fait la guerre.
Le prince de Conti fut le premier qui rétablit le désordre, ralliant des
brigades, en fesant avancer d’autres; Monsieur le Duc fesant la même
manœuvre, sans avoir besoin d’émulation. Le duc de Vendôme, petit-fils de
Henri IV, était aussi lieutenant-général dans cette armée. Il servait depuis
l’âge de douze ans; et quoiqu’il en eût alors quarante, il n’avait pas encore
commandé en chef. Son frère le grand-prieur était auprès de lui.
 Il fallut que tous ces princes se missent à la tête de la maison du roi, avec
le duc de Choiseul, pour chasser un corps d’Anglais qui gardait un poste
avantageux, dont le succès de la bataille dépendait. La maison du roi et les
Anglais étaient les meilleures troupes qui fussent dans le monde. Le
carnage fut grand. Les Français, encouragés par cette foule de princes et de
jeunes seigneurs qui combattaient autour du général, l’emportèrent enfin.
Le régiment de Champagne défit les gardes anglaises du roi Guillaume; et
quand les Anglais furent vaincus, il fallut que le reste cédât.
Boufflers, depuis maréchal de France, accourait dans ce moment même
de quelques lieues du champ de bataille avec des dragons, et acheva la
victoire.
Le roi Guillaume, ayant perdu environ sept mille hommes, se retira avec
autant d’ordre qu’il avait attaqué; et toujours vaincu, mais toujours à
craindre, il tint encore la campagne. La victoire, due à la valeur de tous ces
jeunes princes et de la plus florissante noblesse du royaume, fit à la cour, à
Paris, et dans les provinces, un effet qu’aucune bataille gagnée n’avait fait
encore.
Monsieur le Duc, le prince de Conti, MM. de Vendôme et leurs amis
trouvaient, en s’en retournant, les chemins bordés de peuple. Les
acclamations et la joie allaient jusqu’à la démence. Toutes les femmes
s’empressaient d’attirer leurs regards. Les hommes portaient alors des
cravates de dentelle, qu’on arrangeait avec assez de peine et de temps. Les
princes s’étant habillés avec précipitation pour le combat, avaient passé
négligemment ces cravates autour du cou: les femmes portèrent des
ornements faits sur ce modèle; on les appela des Steinkerques. Toutes les
bijouteries nouvelles étaient à la Steinkerque. Un jeune homme qui s’était
trouvé à cette bataille était regardé avec empressement. Le peuple
s’attroupait partout autour des princes; et on les aimait d’autant plus que
leur faveur à la cour n’était pas égale à leur gloire.
Ce fut à cette bataille qu’on perdit le jeune prince de Turenne, neveu du
héros tué en Allemagne: il donnait déjà des espérances d’égaler son oncle.
Ses graces et son esprit l’avaient rendu cher à la ville, à la cour, et à
l’armée.
Le général, en rendant compte au roi de cette bataille mémorable, ne
daigna pas seulement l’instruire qu’il était malade quand il fut attaqué.
 Le même général, avec ces mêmes princes et ces mêmes troupes
surprises et victorieuses à Steinkerque, alla surprendre, la campagne
suivante, le roi Guillaume par une marche de sept lieues, et l’atteignit à
Nervinde. Nervinde est un village près de la Guette, à quelques lieues de
Bruxelles. Guillaume eut le temps de se retrancher pendant la nuit, et de se
mettre en bataille. On l’attaque à la pointe du jour (29 juillet 1693); on le
trouve à la tête du régiment de Ruvigni, tout composé de gentilshommes
français que la fatale révocation de l’édit de Nantes et les dragonnades
avaient forcés de quitter et de haïr leur patrie. Ils se vengeaient sur elle des
intrigues du jésuite La Chaise et des cruautés de Louvois. Guillaume, suivi
d’une troupe si animée, renversa d’abord les escadrons qui se présentèrent
contre lui: mais enfin il fut renversé lui-même sous son cheval tué. Il se
releva, et continua le combat avec les efforts les plus obstinés.
Luxembourg entra deux fois l’épée à la main dans le village de
Nervinde. Le duc de Villeroi fut le premier qui sauta dans les
retranchements des ennemis. Deux fois le village fut emporté et repris.
Ce fut encore à Nervinde que ce même Philippe, duc de Chartres, se
montra digne petit-fils de Henri IV. Il chargeait pour la troisième fois à la
tête d’un escadron. Cette troupe étant repoussée, il se trouva dans un terrain
creux, environné de tous côtés d’hommes et de chevaux tués ou blessés. Un
escadron ennemi s’avance à lui, lui crie de se rendre; on le saisit, il se
défend seul, il blesse l’officier qui le retenait prisonnier, il s’en débarrasse.
On revole à lui dans le moment, et on le dégage. Le prince de Condé, qu’on
nommait Monsieur le Duc, le prince de Conti, son émule, qui s’étaient tant
signalés à Steinkerque, combattaient de même à Nervinde pour leur vie
comme pour leur gloire, et furent obligés de tuer des ennemis de leur main,
ce qui n’arrive aujourd’hui presque jamais aux officiers généraux, depuis
que le feu décide de tout dans les batailles.
Le maréchal de Luxembourg se signala et s’exposa plus que jamais: son
fils, le duc de Montmorenci, se mit au-devant de lui lorsqu’on le tirait, et
reçut le coup porté à son père. Enfin le général et les princes reprirent le
village une troisième fois, et la bataille fut gagnée.
Peu de journées furent plus meurtrières. Il y eut environ vingt mille
morts, douze mille du côté des alliés, et huit de celui des Français. C’est à
cette occasion qu’on disait qu’il fallait chanter plus de De profundis que de
Te Deum.
 Si quelque chose pouvait consoler des horreurs attachées à la guerre, ce
serait ce que dit le comte de Salm, blessé et prisonnier dans Tirlemont. Le
maréchal de Luxembourg lui rendait des soins assidus: «Quelle nation êtes-
vous! lui dit ce prince; il n’y a point d’ennemis plus à craindre dans une
bataille, ni de plus généreux amis après la victoire[519].»
Toutes ces batailles produisaient beaucoup de gloire, mais peu de grands
avantages. Les alliés, battus à Fleurus, à Steinkerque, à Nervinde, ne
l’avaient jamais été d’une manière complète. Le roi Guillaume fit toujours
de belles retraites, et quinze jours après une bataille, il eût fallu lui en livrer
une autre pour être le maître de la campagne. La cathédrale de Paris était
remplie des drapeaux ennemis. Le prince de Conti appelait le maréchal de
Luxembourg le Tapissier de Notre-Dame. On ne parlait que de victoires.
Cependant Louis XIV avait autrefois conquis la moitié de la Hollande et de
la Flandre, toute la Franche-Comté, sans donner un seul combat; et
maintenant, après les plus grands efforts et les victoires les plus sanglantes,
on ne pouvait entamer les Provinces-Unies: on ne pouvait même faire le
siége de Bruxelles.
(1 et 2 septembre 1692) Le maréchal de Lorges avait aussi, de son côté,
gagné un grand combat près de Spire-bach: il avait même pris le vieux duc
de Virtemberg: il avait pénétré dans son pays; mais après l’avoir envahi par
une victoire, il avait été contraint d’en sortir. Monseigneur vint prendre une
seconde fois et saccager Heidelberg que les ennemis avaient repris; et
ensuite il fallut se tenir sur la défensive contre les Impériaux.
Le maréchal de Catinat ne put, après sa victoire de Staffarde et la
conquête de la Savoie, garantir le Dauphiné d’une irruption de ce même duc
de Savoie, ni, après sa victoire de la Marsaille, sauver l’importante ville de
Casal.
En Espagne, le maréchal de Noailles gagna aussi une bataille (27 mai
1694) sur le bord du Ter. Il prit Gironne et quelques petites places; mais il
n’avait qu’une armée faible; et il fut obligé, après sa victoire, de se retirer
devant Barcelone. Les Français, vainqueurs de tous côtés, et affaiblis par
leurs succès, combattaient dans les alliés une hydre toujours renaissante. Il
commençait à devenir difficile en France de faire des recrues, et encore plus
de trouver de l’argent. La rigueur de la saison, qui détruisit les biens de la
terre en ce temps, apporta la famine. On périssait de misère au bruit des Te
Deum et parmi les réjouissances. Cet esprit de confiance et de supériorité,
l’ame des troupes françaises, diminuait déjà un peu. Louis XIV cessa de
paraître à leur tête. Louvois[520] était mort (16 juillet 1691); on était très
mécontent de Barbesieux[521], son fils. (Janvier 1695) Enfin la mort du
maréchal de Luxembourg, sous qui les soldats se croyaient invincibles,
sembla mettre un terme à la suite rapide des victoires de la France.
L’art de bombarder les villes maritimes avec des vaisseaux retomba alors
sur ses inventeurs. Ce n’est pas que la machine infernale avec laquelle les
Anglais voulurent brûler Saint-Malo, et qui échoua sans faire d’effet, dût
son origine à l’industrie des Français. Il y avait déjà long-temps qu’on avait
hasardé de pareilles machines en Europe. C’était l’art de faire partir les
bombes aussi juste d’une assiette mouvante que d’un terrain solide, que les
Français avaient inventé[522]; et ce fut par cet art que Dieppe, le Havre-de-
Grace, Saint-Malo, Dunkerque, et Calais, furent bombardés par les flottes
anglaises. (Juillet 1694 et 1695) Dieppe, dont on peut approcher plus
facilement, fut la seule qui souffrit un véritable dommage. Cette ville,
agréable aujourd’hui par ses maisons régulières, et qui doit ses
embellissements à son malheur, fut presque toute réduite en cendres. Vingt
maisons seulement au Havre-de-Grace furent écrasées et brûlées par les
bombes; mais les fortifications du port furent renversées. C’est en ce sens
que la médaille frappée en Hollande est vraie, quoique tant d’auteurs
français se soient récriés sur sa fausseté. On lit dans l’exergue en latin: Le
port du Havre brûlé et renversé, etc. Cette inscription ne dit pas que la ville
fut consumée, ce qui eût été faux; mais qu’on avait brûlé le port, ce qui était
vrai.
Quelque temps après, la conquête de Namur fut perdue. On avait, en
France, prodigué[523] des éloges à Louis XIV pour l’avoir prise, et des
railleries et des satires indécentes contre le roi Guillaume, pour ne l’avoir
pu secourir avec une armée de quatre-vingt mille hommes. Guillaume s’en
rendit maître de la même manière qu’il l’avait vu prendre. Il l’attaqua aux
yeux d’une armée encore plus forte que n’avait été la sienne, quand Louis
XIV l’assiégea. Il y trouva de nouvelles fortifications que Vauban avait
faites. La garnison française, qui la défendit, était une armée; car dans le
temps qu’il en forma l’investissement, le maréchal de Boufflers se jeta dans
la place avec sept régiments de dragons. Ainsi Namur était défendue par
seize mille hommes, et prête à tout moment d’être secourue par près de cent
mille.
 Le maréchal de Boufflers était un homme de beaucoup de mérite, un
général actif et appliqué, un bon citoyen, ne songeant qu’au bien du service,
ne ménageant pas plus ses soins que sa vie. Les Mémoires du marquis de
Feuquières lui reprochent plusieurs fautes dans la défense de la place et de
la citadelle; ils lui en reprochent encore dans la défense de Lille, qui lui a
fait tant d’honneur. Ceux qui ont écrit l’histoire de Louis XIV ont copié
servilement le marquis de Feuquières pour la guerre, ainsi que l’abbé de
Choisi pour les anecdotes. Ils ne pouvaient pas savoir que Feuquières,
d’ailleurs excellent officier, et connaissant la guerre par principes et par
expérience, était un esprit non moins chagrin qu’éclairé, l’Aristarque et
quelquefois le Zoïle des généraux; il altère des faits pour avoir le plaisir de
censurer des fautes. Il se plaignait de tout le monde, et tout le monde se
plaignait de lui. On disait qu’il était le plus brave homme de l’Europe,
parcequ’il dormait au milieu de cent mille de ses ennemis. Sa capacité
n’ayant pas été récompensée par le bâton de maréchal de France, il employa
trop contre ceux qui servaient l’état des lumières qui eussent été très utiles,
s’il eût eu l’esprit aussi conciliant que pénétrant, appliqué, et hardi.
Il reprocha au maréchal de Villeroi plus de fautes, et de plus essentielles
qu’à Boufflers. Villeroi, à la tête d’environ quatre-vingt mille hommes,
devait secourir Namur; mais, quand même les maréchaux de Villeroi et de
Boufflers eussent fait généralement tout ce qui se pouvait faire (ce qui est
bien rare), il fallait, par la situation du terrain, que Namur ne fût point
secourue, et se rendît tôt ou tard. Les bords de la Méhaigne, couverts d’une
armée d’observation qui avait arrêté les secours du roi Guillaume, arrêtèrent
alors nécessairement ceux du maréchal de Villeroi.
Le maréchal de Boufflers, le comte de Guiscard, gouverneur de la ville,
le comte du Châtelet de Lomont, commandant de l’infanterie, tous les
officiers et les soldats défendirent la ville avec une opiniâtreté et une
bravoure admirable, mais qui ne recula pas la prise de deux jours. Quand
une ville est assiégée par une armée supérieure, que les travaux sont bien
conduits, et que la saison est favorable, on sait à peu près en combien de
temps elle sera prise, quelque vigoureuse que la défense puisse être. Le roi
Guillaume se rendit maître de la ville et de la citadelle, qui lui coûtèrent
plus de temps qu’à Louis XIV (septembre 1695).
Le roi, pendant qu’il perdait Namur, fit bombarder Bruxelles: vengeance
inutile, qu’il prenait sur le roi d’Espagne, de ses villes bombardées par les
Anglais. Tout cela fesait une guerre ruineuse et funeste aux deux partis.
 C’est, depuis deux siècles, un des effets de l’industrie et de la fureur des
hommes, que les désolations de nos guerres ne se bornent pas à notre
Europe. Nous nous épuisons d’hommes et d’argent pour aller nous détruire
aux extrémités de l’Asie et de l’Amérique. Les Indiens, que nous avons
obligés par force et par adresse à recevoir nos établissements, et les
Américains dont nous avons ensanglanté et ravi le continent, nous regardent
comme des ennemis de la nature humaine, qui accourent du bout du monde
pour les égorger, et pour se détruire ensuite eux-mêmes.
Les Français n’avaient de colonies dans les grandes Indes que celle de
Pondichéri, formée par les soins de Colbert avec des dépenses immenses,
dont le fruit ne pouvait être recueilli qu’au bout de plusieurs années. Les
Hollandais s’en saisirent aisément, et ruinèrent aux Indes le commerce de la
France à peine établi.
(1695) Les Anglais détruisirent les plantations de la France à Saint-
Domingue. (1696) Un armateur de Brest ravagea celles qu’ils avaient à
Gambie dans l’Afrique. Les armateurs de Saint-Malo portèrent le fer et le
feu à Terre-Neuve sur la côte orientale qu’ils possédaient. Leur île de la
Jamaïque fut insultée par les escadres françaises, leurs vaisseaux pris et
brûlés, leurs côtes saccagées.
Pointis, chef d’escadre, à la tête de plusieurs vaisseaux du roi et de
quelques corsaires de l’Amérique, alla surprendre (mai 1697) auprès de la
ligne la ville de Carthagène, magasin et entrepôt des trésors que l’Espagne
tire du Mexique. Le dommage qu’il y causa fut estimé vingt millions de nos
livres, et le gain, dix millions. Il y a toujours quelque chose à rabattre de ces
calculs, mais rien des calamités extrêmes que causent ces expéditions
glorieuses.
Les vaisseaux marchands de Hollande et d’Angleterre étaient tous les
jours la proie des armateurs de France, et surtout de Du Guay-Trouin,
homme unique en son genre, auquel il ne manquait que de grandes flottes,
pour avoir la réputation de Dragut ou de Barberousse.
Jean Bart se fit aussi une grande réputation parmi les corsaires. De
simple matelot il devint enfin chef d’escadre, ainsi que Du Guay-Trouin.
Leurs noms sont encore illustres.
Les ennemis prenaient moins de vaisseaux marchands français,
parcequ’il y en avait moins. La mort de Colbert et la guerre avaient
beaucoup diminué le commerce.
 Le résultat des expéditions de terre et de mer était donc le malheur
universel. Ceux qui ont plus d’humanité que de politique remarqueront que,
dans cette guerre, Louis XIV était armé contre son beau-frère, le roi
d’Espagne; contre l’électeur de Bavière, dont il avait donné la sœur à son
fils le dauphin; contre l’électeur palatin, dont il brûla les états après avoir
marié Monsieur à la princesse palatine. Le roi Jacques fut chassé du trône
par son gendre et par sa fille. Depuis même on a vu[524] le duc de Savoie
ligué encore contre la France, où l’une de ses filles était dauphine, et contre
l’Espagne, où l’autre était reine. La plupart des guerres entre les princes
chrétiens sont des espèces de guerres civiles.
L’entreprise la plus criminelle de toute cette guerre fut la seule
véritablement heureuse. Guillaume réussit toujours pleinement en
Angleterre et en Irlande. Ailleurs les succès furent balancés. Quand
j’appelle cette entreprise criminelle, je n’examine pas si la nation, après
avoir répandu le sang du père, avait tort ou raison de proscrire le fils, et de
défendre sa religion et ses droits; je dis seulement que, s’il y a quelque
justice sur la terre, il n’appartenait pas à la fille et au gendre du roi Jacques
de le chasser de sa maison. Cette action serait horrible entre des particuliers;
l’intérêt des peuples semble établir une autre morale pour les princes.
 CHAPITRE XVII.
Traité avec la Savoie. Mariage du duc de Bourgogne. Paix de Rysvick. État de la France et de
l’Europe. Mort et Testament de Charles II, roi d’Espagne.
La France conservait encore sa supériorité sur tous ses ennemis. Elle en
avait accablé quelques uns, comme la Savoie et le Palatinat. Elle fesait la
guerre sur les frontières des autres. C’était un corps puissant et robuste,
fatigué d’une longue résistance, et épuisé par ses victoires. Un coup porté à
propos l’eût fait chanceler. Quiconque a plusieurs ennemis à-la-fois, ne peut
avoir, à la longue, de salut que dans leur division ou dans la paix. Louis
XIV obtint bientôt l’un et l’autre.
Victor-Amédée, duc de Savoie, était celui de tous les princes qui prenait
le plus tôt son parti, quand il s’agissait de rompre ses engagements pour ses
intérêts. Ce fut à lui que la cour de France s’adressa. Le comte de Tessé,
depuis maréchal de France, homme habile et aimable, d’un génie fait pour
plaire, qui est le premier talent des négociateurs, agit d’abord sourdement à
Turin. Le maréchal de Catinat, aussi propre à faire la paix que la guerre,
acheva la négociation. Il n’était pas besoin de deux hommes habiles pour
déterminer le duc de Savoie à recevoir ses avantages. On lui rendait son
pays; on lui donnait de l’argent; on proposait le mariage de sa fille avec le
jeune duc de Bourgogne, fils de Monseigneur, héritier de la couronne de
France. On fut bientôt d’accord (juillet 1696): le duc et Catinat conclurent
le traité à Notre-Dame de Lorette, où ils allèrent sous prétexte d’un
pèlerinage de dévotion qui ne fit prendre le change à personne. Le pape
(c’était alors Innocent XII) entrait ardemment dans cette négociation. Son
but était de délivrer à-la-fois l’Italie, et des invasions des Français, et des
taxes continuelles que l’empereur exigeait pour payer ses armées. On
voulait que les Impériaux laissassent l’Italie neutre. Le duc de Savoie
s’engageait par le traité à obtenir cette neutralité. L’empereur répondit
d’abord par des refus: car la cour de Vienne ne se déterminait guère qu’à
l’extrémité. Alors le duc de Savoie joignit ses troupes à l’armée française.
Ce prince devint, en moins d’un mois, de généralissime de l’empereur,
généralissime de Louis XIV. On amena sa fille en France, pour épouser, à
onze ans (1697), le duc de Bourgogne qui en avait treize. Après la défection
du duc de Savoie, il arriva, comme à la paix de Nimègue, que chacun des
alliés prit le parti de traiter. L’empereur accepta d’abord la neutralité
d’Italie. Les Hollandais proposèrent le château de Rysvick, près de La
Haye, pour les conférences d’une paix générale. Quatre armées que le roi
avait sur pied servirent à hâter les conclusions. Quatre-vingt mille hommes
étaient en Flandre sous Villeroi. Le maréchal de Choiseul en avait quarante
mille sur les bords du Rhin. Catinat en avait encore autant en Piémont. Le
duc de Vendôme, parvenu enfin au généralat, après avoir passé par tous les
degrés depuis celui de garde du roi, comme un soldat de fortune,
commandait en Catalogne, où il gagna un combat, et où il prit Barcelone
(août 1697). Ces nouveaux efforts et ces nouveaux succès furent la
médiation la plus efficace. La cour de Rome offrit encore son arbitrage, et
fut refusée comme à Nimègue. Le roi de Suède, Charles XI, fut le
médiateur. (Septembre, octobre 1697) Enfin la paix se fit, non plus avec
cette hauteur et ces conditions avantageuses qui avaient signalé la grandeur
de Louis XIV, mais avec une facilité et un relâchement de ses droits qui
étonnèrent également les Français et les alliés. On a cru long-temps que
cette paix avait été préparée par la plus profonde politique.
On prétendait que le grand projet du roi de France était et devait être de
ne pas laisser tomber toute la succession de la vaste monarchie espagnole
dans l’autre branche de la maison d’Autriche. Il espérait, disait-on, que la
maison de Bourbon en arracherait au moins quelque démembrement; et que
peut-être un jour elle l’aurait tout entière. Les renonciations authentiques de
la femme et de la mère de Louis XIV ne paraissaient que de vaines
signatures, que des conjonctures nouvelles devaient anéantir. Dans ce
dessein, qui agrandissait ou la France ou la maison de Bourbon, il était
nécessaire de montrer quelque modération à l’Europe, pour ne pas
effaroucher tant de puissances toujours soupçonneuses. La paix donnait le
temps de se faire de nouveaux alliés, de rétablir les finances, de gagner ceux
dont on aurait besoin, et de laisser former dans l’état de nouvelles milices. Il
fallait céder quelque chose dans l’espérance d’obtenir beaucoup plus.
On pensa que c’étaient là les motifs secrets de cette paix de Rysvick, qui
en effet procura par l’événement le trône d’Espagne au petit-fils de Louis
XIV. Cette idée, si vraisemblable, n’est pas vraie; ni Louis XIV ni son
conseil n’eurent ces vues qui semblaient devoir se présenter à eux. C’est un
grand exemple de cet enchaînement des révolutions de ce monde, qui
entraînent les hommes par lesquels elles semblent conduites. L’intérêt
visible de posséder bientôt l’Espagne, ou une partie de cette monarchie,
n’influa en rien dans la paix de Rysvick. Le marquis de Torci en fait l’aveu
dans ses Mémoires[525] manuscrits. On fit la paix par lassitude de la guerre,
et cette guerre avait été presque sans objet: du moins elle n’avait été, du
côté des alliés, que le dessein vague d’abaisser la grandeur de Louis XIV; et
dans ce monarque, que la suite de cette même grandeur qui n’avait pas
voulu plier. Le roi Guillaume avait entraîné dans sa cause l’empereur,
l’empire, l’Espagne, les Provinces-Unies, la Savoie. Louis XIV s’était vu
trop engagé pour reculer. La plus belle partie de l’Europe avait été ravagée,
parceque le roi de France avait usé avec trop de hauteur de ses avantages
après la paix de Nimègue. C’était contre sa personne qu’on s’était ligué
plutôt que contre la France. Le roi croyait avoir mis en sûreté la gloire que
donnent les armes; il voulut avoir celle de la modération; et l’épuisement
qui se fesait sentir dans les finances ne lui rendit pas cette modération
difficile.
Les affaires politiques se traitaient dans le conseil: les résolutions s’y
prenaient. Le marquis de Torci, encore jeune, n’était chargé que de
l’exécution. Tout le conseil voulait la paix. Le duc de Beauvilliers, surtout,
y représentait avec force la misère des peuples: madame de Maintenon en
était touchée; le roi n’y était pas insensible. Cette misère fesait d’autant plus
d’impression, qu’on tombait de cet état florissant où le ministre Colbert
avait mis le royaume. Les grands établissements en tout genre avaient
prodigieusement coûté, et l’économie ne réparait pas le dérangement de ces
dépenses forcées. Ce mal intérieur étonnait, parcequ’on ne l’avait jamais
senti depuis que Louis XIV gouvernait par lui-même. Voilà les causes de la
paix de Rysvick[526]. Des sentiments vertueux y influèrent certainement.
Ceux qui pensent que les rois et leurs ministres sacrifient sans cesse et sans
mesure à l’ambition, ne se trompent pas moins que celui qui penserait qu’ils
sacrifient toujours au bonheur du monde.
Le roi rendit donc à la branche autrichienne d’Espagne tout ce qu’il lui
avait pris vers les Pyrénées, et ce qu’il venait de lui prendre en Flandre dans
cette dernière guerre; Luxembourg, Mons, Ath, Courtrai. Il reconnut pour
roi légitime d’Angleterre le roi Guillaume, traité jusqu’alors de prince
d’Orange, d’usurpateur, et de tyran. Il promit de ne donner aucun secours à
ses ennemis. Le roi Jacques, dont le nom fut omis dans le traité, resta dans
Saint-Germain, avec le nom inutile de roi, et des pensions de Louis XIV. Il
ne fit plus que des manifestes, sacrifié par son protecteur à la nécessité, et
déjà oublié de l’Europe.
 Les jugements rendus par les chambres de Brisach[527] et de Metz contre
tant de souverains, et les réunions faites à l’Alsace, monuments d’une
puissance et d’une fierté dangereuse, furent abolis; et les bailliages
juridiquement saisis furent rendus à leurs maîtres légitimes.
Outre ces désistements, on restitua à l’empire Fribourg, Brisach, Kehl,
Philipsbourg. On se soumit à raser les forteresses de Strasbourg sur le Rhin,
le Fort-Louis, Trarbach, le Mont-Royal; ouvrages où Vauban avait épuisé
son art, et le roi ses finances. On fut surpris dans l’Europe, et mécontent en
France, que Louis XIV eût fait la paix comme s’il eût été vaincu. Harlai,
Créci, et Callières, qui avaient signé cette paix, n’osaient se montrer, ni à la
cour, ni à la ville; on les accablait de reproches et de ridicules, comme s’ils
avaient fait un seul pas qui n’eût été ordonné par le ministère. La cour de
Louis XIV leur reprochait d’avoir trahi l’honneur de la France, et depuis on
les loua d’avoir préparé, par ce traité, la succession à la monarchie
espagnole; mais ils ne méritèrent ni les critiques ni les louanges.
Ce fut enfin par cette paix que la France rendit la Lorraine à la maison
qui la possédait depuis sept cents années. Le duc Charles V, appui de
l’empire et vainqueur des Turcs, était mort. Son fils Léopold prit, à la paix
de Rysvick, possession de sa souveraineté; dépouillé à la vérité de ses droits
réels, car il n’était pas permis au duc d’avoir des remparts à sa capitale;
mais on ne put lui ôter un droit plus beau, celui de faire du bien à ses sujets;
droit dont jamais aucun prince n’a si bien usé que lui.
Il est à souhaiter que la dernière postérité apprenne qu’un des moins
grands souverains de l’Europe a été celui qui a fait le plus de bien à son
peuple. Il trouva la Lorraine désolée et déserte: il la repeupla, il l’enrichit. Il
l’a conservée toujours en paix, pendant que le reste de l’Europe a été ravagé
par la guerre. Il a eu la prudence d’être toujours bien avec la France, et
d’être aimé dans l’empire; tenant heureusement ce juste milieu qu’un prince
sans pouvoir n’a presque jamais pu garder entre deux grandes puissances. Il
a procuré à ses peuples l’abondance qu’ils ne connaissaient plus. Sa
noblesse, réduite à la dernière misère, a été mise dans l’opulence par ses
seuls bienfaits. Voyait-il la maison d’un gentilhomme en ruine, il la fesait
rebâtir à ses dépens: il payait leurs dettes; il mariait leurs filles; il prodiguait
des présents, avec cet art de donner, qui est encore au-dessus des bienfaits:
il mettait dans ses dons la magnificence d’un prince et la politesse d’un ami.
Les arts, en honneur dans sa petite province, produisaient une circulation
nouvelle qui fait la richesse des états. Sa cour était formée sur le modèle de
celle de France. On ne croyait presque pas avoir changé de lieu quand on
passait de Versailles à Lunéville. A l’exemple de Louis XIV, il fesait fleurir
les belles-lettres. Il a établi dans Lunéville une espèce d’université sans
pédantisme, où la jeune noblesse d’Allemagne venait se former. On y
apprenait de véritables sciences dans des écoles où la physique était
démontrée aux yeux par des machines admirables. Il a cherché les talents
jusque dans les boutiques et dans les forêts, pour les mettre au jour et les
encourager. Enfin, pendant tout son règne, il ne s’est occupé que du soin de
procurer à sa nation de la tranquillité, des richesses, des connaissances, et
des plaisirs. «Je quitterais demain ma souveraineté, disait-il, si je ne pouvais
faire du bien.» Aussi a-t-il goûté le bonheur d’être aimé; et j’ai vu, long-
temps après sa mort, ses sujets verser des larmes en prononçant son nom. Il
a laissé, en mourant, son exemple à suivre aux plus grands rois, et il n’a pas
peu servi à préparer à son fils[528] le chemin du trône de l’empire.
Dans le temps que Louis XIV ménageait la paix de Rysvick, qui devait
lui valoir la succession d’Espagne, la couronne de Pologne vint à vaquer.
C’était la seule couronne royale au monde qui fût alors élective: citoyens et
étrangers y peuvent prétendre. Il faut, pour y parvenir, ou un mérite assez
éclatant et assez soutenu par les intrigues pour entraîner les suffrages,
comme il était arrivé à Jean Sobieski, dernier roi; ou bien des trésors assez
grands pour acheter ce royaume, qui est presque toujours à l’enchère.
L’abbé de Polignac, depuis cardinal, eut d’abord l’habileté de disposer
les suffrages en faveur de ce prince de Conti connu par les actions de valeur
qu’il avait faites à Steinkerque et à Nervinde. Il n’avait jamais commandé
en chef; il n’entrait point dans les conseils du roi; Monsieur le Duc avait
autant de réputation que lui à la guerre; monsieur de Vendôme en avait
davantage: cependant sa renommée effaçait alors les autres noms par le
grand art de plaire et de se faire valoir, que jamais on ne posséda mieux que
lui. Polignac, qui avait celui de persuader, détermina d’abord les esprits en
sa faveur. Il balança, avec de l’éloquence et des promesses, l’argent
qu’Auguste, électeur de Saxe, prodiguait. Louis-François, prince de Conti,
fut élu (27 juin 1697) roi par le plus grand parti, et proclamé par le primat
du royaume. Auguste fut élu deux heures après par un parti beaucoup moins
nombreux: mais il était prince souverain et puissant; il avait des troupes
prêtes sur les frontières de Pologne. Le prince de Conti était absent, sans
argent, sans troupes, sans pouvoir; il n’avait pour lui que son nom et le
cardinal de Polignac. Il fallait, ou que Louis XIV l’empêchât de recevoir
l’offre de la couronne, ou qu’il lui donnât de quoi l’emporter sur son rival.
Le ministère français passa pour en avoir fait trop en envoyant le prince de
Conti, et trop peu en ne lui donnant qu’une faible escadre et quelques
lettres-de-change, avec lesquelles il arriva à la rade de Dantzick. On parut
se conduire avec cette politique mitigée qui commence les affaires pour les
abandonner. Le prince de Conti ne fut pas seulement reçu à Dantzick. Ses
lettres-de-change y furent protestées. Les intrigues du pape, celles de
l’empereur, l’argent et les troupes de Saxe, assuraient déjà la couronne à
son rival. Il revint avec la gloire d’avoir été élu. La France eut la
mortification de faire voir qu’elle n’avait pas assez de force pour faire un
roi de Pologne.
Cette disgrace du prince de Conti ne troubla point la paix du Nord entre
les chrétiens. Le midi de l’Europe fut tranquille bientôt après par la paix de
Rysvick. Il ne restait plus de guerre que celle que les Turcs fesaient à
l’Allemagne, à la Pologne, à Venise, et à la Russie. Les chrétiens, quoique
mal gouvernés et divisés entre eux, avaient dans cette guerre la supériorité.
(1ᵉʳ septembre 1697) La bataille de Zenta, où le prince Eugène battit le
grand-seigneur en personne, fameuse par la mort d’un grand-vizir, de dix-
sept bachas, et de plus de vingt mille Turcs, abaissa l’orgueil ottoman, et
procura la paix de Carlovitz (1699), où les Turcs reçurent la loi. Les
Vénitiens eurent la Morée; les Moscovites, Azof; les Polonais, Kaminieck;
l’empereur, la Transylvanie. La chrétienté fut alors tranquille et heureuse;
on n’entendait parler de guerre ni en Asie ni en Afrique. Toute la terre était
en paix vers les deux dernières années du dix-septième siècle, époque d’une
trop courte durée.
Les malheurs publics recommencèrent bientôt. Le Nord fut troublé, dès
l’an 1700, par les deux hommes les plus singuliers qui fussent sur la terre.
L’un était le czar Pierre Alexiovitz, empereur de Russie, et l’autre le jeune
Charles XII, roi de Suède. Le czar Pierre, supérieur à son siècle et à sa
nation, a été, par son génie et par ses travaux, le réformateur ou plutôt le
fondateur de son empire. Charles XII, plus courageux, mais moins utile à
ses sujets, fait pour commander à des soldats et non à des peuples, a été le
premier des héros de son temps; mais il est mort avec la réputation d’un roi
imprudent. La désolation du Nord, dans une guerre de dix-huit années, a dû
son origine à la politique ambitieuse du czar, du roi de Danemark, et du roi
de Pologne, qui voulurent profiter de la jeunesse de Charles XII pour lui
ravir une partie de ses états. (1700) Le roi Charles, à l’âge de seize ans[529],
les vainquit tous trois. Il fut la terreur du Nord, et passa déjà pour un grand
homme dans un âge où les autres hommes n’ont pas reçu encore toute leur
éducation. Il fut neuf ans le roi le plus redoutable qui fût au monde, et neuf
autres années le plus malheureux.
Les troubles du midi de l’Europe ont eu une autre origine. Il s’agissait de
recueillir les dépouilles du roi d’Espagne, dont la mort s’approchait. Les
puissances qui dévoraient déjà en idée cette succession immense, fesaient
ce que nous voyons souvent dans la maladie d’un riche vieillard sans
enfants. Sa femme, ses parents, des prêtres, des officiers préposés pour
recevoir les dernières volontés des mourants, l’assiégent de tous côtés pour
arracher de lui un mot favorable: quelques héritiers consentent à partager
ses dépouilles; d’autres s’apprêtent à les disputer.
Louis XIV et l’empereur Léopold étaient au même degré: tous deux
descendaient de Philippe III par les femmes; mais Louis était fils de l’aînée.
Le dauphin avait un plus grand avantage encore sur les enfants de
l’empereur, c’est qu’il était petit-fils de Philippe IV, et les enfants de
Léopold n’en descendaient pas. Tous les droits de la nature étaient donc
dans la maison de France. On n’a qu’à jeter un coup d’œil sur la table
suivante.

Branche française. ROIS D’ESPAGNE. Branche allemande.

PHILIPPE III.
|
Anne-Marie, l’aînée, Philippe IV. Marie-Anne, la cadette,
femme de Louis XIII, | épouse de Ferdinand III,
en 1615. | empereur, en 1631.
| | |
| | |
Louis XIV épouse, en Charles II. Léopold, fils de Ferdinand
1660, Marie-Thérèse, III et de Marie-Anne,
fille aînée de Philippe épouse, en 1666,
IV. Marguerite-Thérèse,
| fille cadette de Philippe
| IV, dont il eut,
 | |
| |
Monseigneur. Marie-Antoinette-Josèphe,
| mariée à l’électeur
| de Bavière
| Maximilien-Emmanuel,
| qui eut d’elle,
| |
| |
Le duc de Bourgogne. Joseph-Ferdinand-Léopold
de Bavière, nommé
Le duc d’Anjou, roi héritier de toute la
d’Espagne. monarchie-espagnole, à
l’âge de quatre ans.
Le duc de Berri.

Mais la maison de l’empereur comptait pour ses droits, premièrement les

renonciations authentiques et ratifiées de Louis XIII et de Louis XIV à la
couronne d’Espagne, ensuite le nom d’Autriche; le sang de Maximilien,
dont Léopold et Charles II descendaient; l’union presque toujours constante
des deux branches autrichiennes; la haine encore plus constante de ces deux
branches contre les Bourbons; l’aversion que la nation espagnole avait alors
pour la nation française; enfin, les ressorts d’une politique en possession de
gouverner le conseil d’Espagne.
Rien ne paraissait plus naturel alors que de perpétuer le trône d’Espagne
dans la maison d’Autriche. L’Europe entière s’y attendait avant la paix de
Rysvick; mais la faiblesse de Charles II avait dérangé dès l’année 1696 cet
ordre de succession; et le nom autrichien avait déjà été sacrifié en secret. Le
roi d’Espagne avait un petit-neveu, fils de l’électeur de Bavière
Maximilien-Emmanuel[530]. La mère du roi, qui vivait encore, était
bisaïeule de ce jeune prince de Bavière, âgé alors de quatre ans; et quoique
cette reine-mère fût de la maison d’Autriche, étant fille de l’empereur
Ferdinand III, elle obtint de son fils que la race impériale fût déshéritée.
Elle était piquée contre la cour de Vienne. Elle jeta les yeux sur ce prince
bavarois sortant du berceau pour le destiner à la monarchie d’Espagne et du
Nouveau-Monde. Charles II, alors gouverné par elle[531], fit un testament
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