Visit https://ebookfinal.

com to download the full version and

explore more ebook

Netter s Illustrated Pharmacology 2 Pap/Psc Edition

Robert B. Raffa

_____ Click the link below to download _____

https://ebookfinal.com/download/netter-s-illustrated-
pharmacology-2-pap-psc-edition-robert-b-raffa/

Explore and download more ebook at ebookfinal.com

Here are some recommended products that might interest you.
You can download now and explore!

Netter s Essential Physiology With STUDENT CONSULT Online

Access 1e 1 Pap/Psc Edition Susan Mulroney

https://ebookfinal.com/download/netter-s-essential-physiology-with-
student-consult-online-access-1e-1-pap-psc-edition-susan-mulroney/

ebookfinal.com

Harper s Illustrated Biochemistry 26th Edition Robert K.

Murray

https://ebookfinal.com/download/harper-s-illustrated-
biochemistry-26th-edition-robert-k-murray/

ebookfinal.com

Frommer s Bangkok day by day 2016 2 Fol Pap Edition Mick

Shippen

https://ebookfinal.com/download/frommer-s-bangkok-day-by-
day-2016-2-fol-pap-edition-mick-shippen/

ebookfinal.com

Civil Engineer s Illustrated Sourcebook 1st Edition Robert

O. Parmley

https://ebookfinal.com/download/civil-engineer-s-illustrated-
sourcebook-1st-edition-robert-o-parmley/

ebookfinal.com
Cecil B DeMille s Hollywood First Edition Robert S.
Birchard

https://ebookfinal.com/download/cecil-b-demille-s-hollywood-first-
edition-robert-s-birchard/

ebookfinal.com

Medicine s Michelangelo the life art of Frank H Netter MD

1st Edition Francine Mary Netter

https://ebookfinal.com/download/medicine-s-michelangelo-the-life-art-
of-frank-h-netter-md-1st-edition-francine-mary-netter/

ebookfinal.com

Cambridge English for Engineering Student s Book with

Audio CDs 2 1 Pap/Com Edition Mark Ibbotson

https://ebookfinal.com/download/cambridge-english-for-engineering-
student-s-book-with-audio-cds-2-1-pap-com-edition-mark-ibbotson/

ebookfinal.com

Cook s Illustrated 106 106th Edition Cook'S Illustrated

https://ebookfinal.com/download/cook-s-illustrated-106-106th-edition-
cooks-illustrated/

ebookfinal.com

Principles of General and Autonomic Pharmacology 2nd

Edition Robert Rodgers

https://ebookfinal.com/download/principles-of-general-and-autonomic-
pharmacology-2nd-edition-robert-rodgers/

ebookfinal.com
Netter s Illustrated Pharmacology 2 Pap/Psc Edition
Robert B. Raffa Digital Instant Download
Author(s): Robert B. Raffa, Scott M. Rawls, Elena Portyansky Beyzarov
ISBN(s): 9780323220910, 0323220916
Edition: 2 Pap/Psc
File Details: PDF, 182.52 MB
Year: 2013
Language: english
Netter’s Illustrated
Pharmacology
UPDATED EDITION

Robert B. Raffa, PhD

Scott M. Rawls, PhD
Temple University School of Pharmacy
Philadelphia, Pennsylvania

Elena Portyansky Beyzarov, PharmD

Director of Scientific Affairs
Pharmacy Times
Plainsboro, NJ

Illustrations by Frank H. Netter, MD

Contributing Illustrators
James A. Perkins, MS, MFA
John A. Craig, MD
Carlos A. G. Machado, MD
Dragonfly Media Group
Elsevier Inc.
1600 John F. Kennedy Boulevard
Suite 1800
Philadelphia, PA 19103-2899

NETTER’S ILLUSTRATED PHARMACOLOGY ISBN: 978-0-323-22091-0

Updated Edition

Copyright © 2014, 2005 by Elsevier Inc.

No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means, electronic
or mechanical, including photocopying, recording, or an information storage and retrieval system,
without permission in writing from the publisher. Details on how to seek permission, further
information about the Publisher’s permissions policies, and our arrangements with organizations such
as the Copyright Clearance Center and the Copyright Licensing Agency can be found at our website:
www.elsevier.com/permissions.

This book and the individual permissions contained in it are protected under copyright by the Publisher
(other than as may be noted herein).

Permission for Netter Art figures may be sought directly from Elsevier’s Health Science Licensing
Department in Philadelphia, PA: phone 800-523-1649, ext. 3276, or 215-239-3276; or email
[email protected].

Notices

Knowledge and best practice in this field are constantly changing. As new research and experience
broaden our understanding, changes in research methods, professional practices, or medical treatment
may become necessary.
Practitioners and researchers must always rely on their own experience and knowledge in evaluat-
ing and using any information, methods, compounds, or experiments described herein. In using such
information or methods they should be mindful of their own safety and the safety of others, including
parties for whom they have a professional responsibility.
With respect to any drug or pharmaceutical products identified, readers are advised to check the
most current information provided (i) on procedures featured or (ii) by the manufacturer of each
product to be administered, to verify the recommended dose or formula, the method and duration of
administration, and contraindications. It is the responsibility of practitioners, relying on their own
experience and knowledge of their patients, to make diagnoses, to determine dosages and the best
treatment for each individual patient, and to take all appropriate safety precautions.
To the fullest extent of the law, neither the Publisher nor the authors, contributors, or editors,
assume any liability for any injury and/or damage to persons or property as a matter of products lia-
bility, negligence or otherwise, or from any use or operation of any methods, products, instructions,
or ideas contained in the material herein.

ISBN: 978-0-323-22091-0

Content Strategist: Elyse O’Grady

Content Development Manager: Marybeth Thiel
Publishing Services Manager: Patricia Tannian
Project Manager: Carrie Stetz

Printed in China

Last digit is the print number: 9 8 7 6 5 4 3 2 1

 DEDICATION

To my family; to Temple University School of Pharmacy;

and to Dr. Ronald J. Tallarida, mentor and friend.

Robert B. Raffa

To my mother, whose support, love, dedication, and

sacrifices over the years have made this book possible,
and to my readers, whose thanks and suggestions for
improvement are appreciated.

Scott M. Rawls

To my parents, who gave me their spirit,

encouragement, and guidance when I needed it most
and who convinced me that pharmacy is a far better
career choice than aerospace engineering. To my
husband and daughter, for their infinite patience and
support while I barricaded myself with books and a
computer.

Elena Portyansky Beyzarov

v
This page intentionally left blank
PREFACE
Nothing enhances the efficient learning of scien- better starting point for this task than the
tific material more than good artwork. Personal renowned work of physician-artist Frank H. Net-
teaching experience has shown us the power of ter, MD, whose illustrations have educated gen-
visual learning in the classroom and the positive erations of students. Having access to the Netter
effect it has on students. A well-done, accurate, collection of illustrations was a rare opportunity
and eye-catching illustration captures one’s to approach the subject of pharmacology visu-
attention and stimulates one’s imagination. Visu- ally. To provide illustrations of more recently
alization of a concept enhances and solidifies discovered concepts, we called upon James A.
one’s understanding and internalization of it, Perkins, MS, MFA, and other talented artists to
and a good illustration becomes the template create dynamic new illustrations of the detailed
upon which future learning can be superim- molecular events that underlie drug action. The
posed. We were thus excited when we were translation by these artists of recent complex
approached with the idea of publishing a visual research findings into clear, precise, and engag-
pharmacology book. That is the intent of this ing artwork was a pleasure to observe and is a
book—to provide high-quality illustrative aids highlight of this book.
that will enhance the learning of the basic prin- Three authors with different but complemen-
ciples of pharmacology and present them in a tary backgrounds and expertise jointly wrote this
manner that is both scientifically rigorous and book. Our collaboration was intended to pro-
enjoyable. It is designed for the visual learner vide the most authoritative and broadest possible
in all of us. coverage of both the basic science and the clini-
But can there be illustrations of pharmacol- cal applications of pharmacology.
ogy? Isn’t the study of pharmacology the memo- We have written this book with medical, phar-
rization of innumerable drugs, their trade names, macy, dental, nursing, and other professional
their doses, and other nonvisual material? students in mind, hoping that it will serve as a
Hardly. Just as all other basic sciences have valuable adjunct to their more comprehensive
their practical side, pharmacology has its appli- textbooks. Each of us has found the illustrations
cation in the use of drugs for treatment of dis- to be useful in our own learning or teaching of
eases and disorders. But in the past couple of the material. However, this book was also
years, there has been a virtual explosion in designed to be a stand-alone, discussing phar-
understanding of the biologic features and macologic principles in a manner that allows a
events that underlie the therapeutic action of a great deal of material to be covered in a concise
drug. It is now possible, with the creative input fashion. It is thus also appropriate for use in an
and insight of an artist’s eye, to visualize the introductory course for undergraduate students
anatomical, physiologic, biochemical, and or even for the interested general reader. We
molecular underpinnings of pharmacology. This sincerely hope that all find the book useful and
exciting new aspect of pharmacology is the the presentation enjoyable.
focus of this book.
We believe that this is the first book to place Robert B. Raffa, PhD
such emphasis on artwork for the explanation of Scott M. Rawls, PhD
pharmacologic principles. There is, of course, no Elena Portyansky Beyzarov, PharmD

vii
This page intentionally left blank
ABOUT THE AUTHORS
Frank H. Netter, MD, was born in 1906, in New choice among medical and health professions
York City. He studied art at the Art Student’s students the world over.
League and the National Academy of Design The Netter illustrations are appreciated not only
before entering medical school at New York Uni- for their aesthetic qualities, but, more importantly,
versity, where he received his MD degree in for their intellectual content. As Dr. Netter wrote
1931. During his student years, Dr. Netter’s note- in 1949, “.  .  .  clarification of a subject is the aim
book sketches attracted the attention of the medi- and goal of illustration. No matter how beautifully
cal faculty and other physicians, allowing him to painted, how delicately and subtly rendered a
augment his income by illustrating articles and subject may be, it is of little value as a medical
textbooks. He continued illustrating as a sideline illustration if it does not serve to make clear some
after establishing a surgical practice in 1933, but medical point.” Dr. Netter’s planning, concep-
he ultimately opted to give up his practice in tion, point of view, and approach are what inform
favor of a full-time commitment to art. After ser- his paintings and what makes them so intellectu-
vice in the United States Army during World War ally valuable.
II, Dr. Netter began his long collaboration with Frank H. Netter, MD, physician and artist, died
the CIBA Pharmaceutical Company (now Novartis in 1991.
Pharmaceuticals). This 45-year partnership Learn more about the physician-artist whose
resulted in the production of the extraordinary work has inspired the Netter Reference collection:
collection of medical art so familiar to physicians http://www.netterimages.com/artist/netter.htm
and other medical professionals worldwide.
In 2005, Elsevier, Inc. purchased the Netter Carlos Machado, MD, was chosen by Novartis to
Collection and all publications from Icon be Dr. Netter’s successor. He continues to be the
Learning Systems. There are now over 50 main artist who contributes to the Netter collec-
publications featuring the art of Dr. Netter tion of medical illustrations.
available through Elsevier, Inc. (in the US: Self-taught in medical illustration, cardiologist
www.us.elsevierhealth.com/Netter and outside Carlos Machado has contributed meticulous
the US: www.elsevierhealth.com) updates to some of Dr. Netter’s original plates
Dr. Netter’s works are among the finest exam- and has created many paintings of his own in the
ples of the use of illustration in the teaching of style of Netter as an extension of the Netter col-
medical concepts. The 13-book Netter Collection lection. Dr. Machado’s photorealistic expertise
of Medical Illustrations, which includes the and his keen insight into the physician/patient
greater part of the more than 20,000 paintings relationship informs his vivid and unforgettable
created by Dr. Netter, became and remains one visual style. His dedication to researching each
of the most famous medical works ever pub- topic and subject he paints places him among the
lished. The Netter Atlas of Human Anatomy, first premier medical illustrators at work today.
published in 1989, presents the anatomical paint- Learn more about his background and see
ings from the Netter Collection. Now translated more of his art at: http://www.netterimages.com/
into 16 languages, it is the anatomy atlas of artist/machado.htm

ix
This page intentionally left blank
ABOUT THE AUTHORS
Robert B. Raffa, PhD, is Professor of Pharmacol- Washington College in Maryland, where he was
ogy at Temple University School of Pharmacy the recipient of an undergraduate distinguished
and Research Professor at Temple University teaching award. Dr. Rawls joined the faculty at
School of Medicine in Philadelphia. He has Temple University School of Pharmacy in the
earned bachelor’s degrees in Chemical Engineer- fall of 2004, where he currently teaches in the
ing and Physiological Psychology, master’s Pharmacology, Biochemistry, and Anatomy and
degrees in Biomedical Engineering and Toxicol- Physiology courses. Dr. Rawls investigates the
ogy, and a PhD in Pharmacology. Dr. Raffa has effects of cannabinoid, vanilloid, and opioid sys-
published more than 150 research articles in ref- tems on brain neurotransmitter levels in rats and
ereed journals and more than 70 abstracts and the role these interactions play in thermoregula-
symposia presentations. He is an associate editor tion and drug abuse.
of the Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics and is founder and editor of the Elena Portyansky Beyzarov, PharmD, is a clini-
journal Reviews in Analgesia. Dr. Raffa is a past cal pharmacist at Newark Beth Israel Medical
president of the Mid-Atlantic Pharmacology Center. Dr. Beyzarov received her BS degree in
Society, the recipient of the Hofmann Research pharmacy in 1996 from Arnold and Marie
Award, the Lindback teaching award, and other Schwartz College of Pharmacy and Health Sci-
honors. He maintains an active research effort ences at Long Island University and received her
and teaching load. He is author of Quick-Look PharmD in 1999 from the College of Pharmacy
Review of Pharmacology; coauthor of Principles at the University of Arkansas for Medical Sci-
in General Pharmacology; editor of Antisense ences. Dr. Beyzarov’s career began in medical
Strategies for the Study of Receptor Mechanisms publishing, where she authored hundreds of
and Drug-Receptor Thermodynamics: Introduc- clinical articles for Drug Topics magazine on a
tion and Applications; and is a contributor to broad range of pharmacotherapeutic subjects. In
Pain: Current Understanding, Emerging Thera- 2002, she held an academic appointment as
pies, and Novel Approaches to Drug Discovery, adjunct associate professor of pharmacology in
Molecular Recognition in Protein-Ligand Interac- the Department of Professional Nursing at Feli-
tions, and Remington: the Science and Practice cian College. After deciding to become more
of Pharmacy. involved in clinical practice, Dr. Beyzarov
joined Newark Beth Israel Medical Center in
Scott M. Rawls, PhD, is Assistant Professor of 2003 as a clinical pharmacist. Her major activi-
Pharmacodynamics in the Department of Phar- ties include performing daily clinical interven-
maceutical Sciences at Temple University tions based on review of patient charts and
School of Pharmacy. Dr. Rawls received his PhD physician orders and providing drug information
(1999) from East Carolina University School of to staff pharmacists, physicians, and nurses. She
Medicine in neuroscience. He completed 2 also attends daily medical rounds, conducts drug
years of postdoctoral training in the Department utilization studies, and presents lectures to other
of Pharmacology at Temple University. In 2003, health care professionals on pharmacologic
Dr. Rawls was Assistant Professor of Biology at management of various disease states.

xi
ACKNOWLEDGMENTS
This book was a team effort from beginning to He and the other talented artists created illustra-
end. The idea for the book originated at Icon tions that capture not only the visual aspect of
Learning Systems and was developed in a the topic, but also its educational essence. It is
meeting with Paul Kelly, Executive Editor. anticipated that class after class of students will
The access to Netter art made the proposal remember this artwork when they think of phar-
irresistible. macologic principles.
It is fair to say that the project might not have Jennifer Surich, Managing Editor, did a yeo-
been completed without the help of Judith B. man’s job in keeping things going and made
Gandy, who, with skilled questioning and sure that this project was actually accomplished.
patience, transformed our rough early drafts into Thanks also go to Greg Otis, Nicole Zimmer-
what we were truly trying to say. man, and all of the others at Icon who converted
We knew that this book was going to attain its an idea into reality.
goal when we began to work with James A. Per- Thanks also to the staff at Elsevier for provid-
kins, MS, MFA. We had seen his artwork in pre- ing us an opportunity to update the text and add
vious publications, so his artistic talents were Student Consult access.
known, but the pleasant interactions and his
contributions to the subject matter were an Robert B. Raffa, PhD
unexpected bonus. The arrival of each new Scott M. Rawls, PhD
illustration was something looked forward to. Elena Portyansky Beyzarov, PharmD

xii
CONTENTS
CHAPTER 1. BASIC PRINCIPLES OF PHARMACOLOGY
Overview. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Major Ways in Which Drugs Work
External and Internal Threats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
Endogenous Chemical Balance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Modulate Physiologic Processes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Chemical Communication
Chemical Transmission at the Synapse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Synapse Morphology. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
Pharmacodynamics
Receptors and Signaling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Receptor Subtypes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Agonists. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Antagonists . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Stereochemistry and 3-Dimensional Fit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Receptor-Effector Coupling. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Signal Transduction and Cross Talk. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Second-Messenger Pathways. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Ligand-Gated Ion Channels. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
G Protein–Coupled Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Trk Receptors. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
Nuclear Receptors. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Up-regulation and Down-regulation of Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
Dose-Response Curves. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Potency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
Efficacy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
Inverse Agonists. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
Antagonists: Surmountable (Reversible) and Nonsurmountable (Irreversible). . . . . . . . . . . . . . . 24
Pharmacokinetics
Routes of Administration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
First-Pass Effect . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
Membrane Transport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
Distribution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
Barriers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Metabolism (Biotransformation) of Drugs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
Cytochrome P-450 (CYP450) Enzymes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
Metabolic Enzyme Induction and Inhibition. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Elimination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

CHAPTER 2. DRUGS USED TO AFFECT THE AUTONOMIC AND SOMATIC

NERVOUS SYSTEMS
Overview. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
Organization of the Nervous System
Organization of the Nervous System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
Action of Drugs on Nerve Excitability . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

xiii
Contents
Somatic Nervous System
Interface of the Central and Peripheral Nervous Systems and Organization of .
the Somatic Division . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
Neuromuscular Transmission. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
Nicotinic Acetylcholine Receptor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
Physiology of the Neuromuscular Junction. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
Pharmacology of the Neuromuscular Junction. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
Mechanism of Action of Acetylcholinesterase Inhibitors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Neuromuscular Blocking Agents: Nondepolarizing and Depolarizing. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
Autonomic Nervous System
Autonomic Nervous System: Schema. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
Sympathetic Fight or Flight Response. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
Cholinergic and Adrenergic Synapses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
Example of Cholinergic and Adrenergic Drug Treatment: Glaucoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
Cholinergic Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
Cholinergic Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
Example of Cholinergic Drug Treatment: Myasthenia Gravis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
Adrenergic Receptors. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
Adrenergic Drugs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
Drugs That Act on the Autonomic Nervous System. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
Drug Side Effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

CHAPTER 3. DRUGS USED IN DISORDERS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM AND

TREATMENT OF PAIN
Overview. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
Introduction to the CNS and Drug Action
Development of the Nervous System. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
Anatomy of the Nervous System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
Functional Correlations and Visualization of Brain Structures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
Resting Membrane and Action Potentials. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
Excitatory and Inhibitory Postsynaptic Potentials. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
Central Nervous System Neurotransmitters, Receptors, and Drug Targets . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
Sedative-Hypnotic Drugs
GABAA Receptor Complex and Sedative-Hypnotic Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
Anxiolytic Agents
Clinical Anxiety. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
Anxiolytic Agents . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
Antiepileptic Agents
Causes of Seizures and Their Treatment. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
Epilepsy: Generalized Seizures and Status Epilepticus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
Epilepsy: Partial and Absence Seizures. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
Antidepressants
Clinical Depression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
Antidepressants: Mechanisms of Action. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
Drugs Affecting Bipolar Disorder and OCD
Bipolar Disorder and Compulsive Behavior. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

xiv
 Contents
Antipsychotic Agents
Psychosis and Dopamine Pathways. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
Drugs Affecting Movement Disorders and Other Neurodegenerative Disorders
Motor Tracts, Basal Ganglia, and Dopamine Pathways . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
Parkinsonism: Symptoms and Defect. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
Parkinsonism: Levodopa, Carbidopa, and Other Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
Huntington Disease and Tourette Syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
Alzheimer Disease: Symptoms, Course, and Pathology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
Alzheimer Disease: Cholinergic Involvement and Drugs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
Stroke: Symptoms and Drug Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
CNS Skeletal Muscle Relaxants
Motor Neurons and Drugs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
Analgesics and Anesthetics
Pain Pathways . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
Local Anesthetics: Spinal Afferents and Local Anesthetic Mechanisms of Action. . . . . . . . . . . . 86
General Anesthetics: Properties. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
Opioids: Endogenous Opioid Pathway. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
Opioids: Receptor-Transduction Mechanisms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
Nonopioids: NSAIDs, Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors, and Acetaminophen. . . . . . . . . . 90
Sumatriptans and Reuptake Inhibitors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

CHAPTER 4. DRUGS USED IN DISORDERS OF THE CARDIOVASCULAR SYSTEM

Overview. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
Cardiovascular System: Anatomy, Function, and Regulation of the Heart
Cardiovascular Function: Anatomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
Cardiovascular Function: Definition of Terms and Regulation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
Role of Catecholamines in Heart Function . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
Sympathetic and Parasympathetic Regulation of Heart Function. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
Synthesis and Storage of Catecholamines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
Regulation of Norepinephrine Release . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
Inactivation of Norepinephrine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
Hypercholesterolemia and Atherosclerosis
Hypercholesterolemia: Causes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
Hypercholesterolemia: Pharmacologic Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
Angina
Angina Overview. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
Nitrates for Angina Treatment: Classes, Administration Routes, Pharmacology, .
and Adverse Effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
Nitroglycerin in Angina Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
Nitroglycerin: Mechanism of Action . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
Calcium Channel Antagonists . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
Drug Summary for Angina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
Heart Failure
Heart Failure Overview. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
Heart Failure: Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
Heart Failure Treatment: β-Adrenergic Stimulators and Blockers. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
Heart Failure Treatment: Cardiac Glycosides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112

xv
Contents
Arrhythmias
Cardiac Arrhythmias: General . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
Cardiac Arrhythmias: Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
Cardiac Arrhythmias: Drug Classification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
Hypertension
Hypertension Overview . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
Hypertension: Causes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
Hypertension Treatment: Diuretics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
Hypertension Treatment: Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
Hypertension Treatment: β and α Blockers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
Hypertension Treatment: Minoxidil. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
Hypertension Treatment: Clonidine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
Hypertension in Elderly Patients . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
Pheochromocytoma-Induced Hypertension. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
Hypertension in Cushing Syndrome. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
Peripheral Vascular Disease
Peripheral Vascular Disease. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128

CHAPTER 5. DRUGS USED IN DISORDERS OF THE ENDOCRINE SYSTEM

Overview. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
Hypothalamic and Pituitary Disorders
Regulation of Hypothalamic and Pituitary Hormones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
Hypopituitarism. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
Growth Hormone Deficiency and Treatment. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
Growth Hormone Excess (Acromegaly) and Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
Thyroid Disorders
Thyroid Hormones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
Thyroid Hormones: Synthesis, Release, and Regulation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
Hypothyroidism. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
Hypothyroidism: Treatment of Choice. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
Liothyronine and T4/T3 Combinations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
Hyperthyroidism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
Hyperthyroidism: Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
Thioamides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
Thioamides: Adverse Effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143
Radioactive Iodine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
Iodide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
Adrenergic Antagonists. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146
Corticosteroids and Adrenocortical Dysfunction
Regulation of Adrenal Hormones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
Mineralocorticoids and Glucocorticoids . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
Corticosteroids. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149
Cushing Syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150
Ketoconazole . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
Metyrapone. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152
Aminoglutethimide. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
Addison Disease, or Primary Adrenal Insufficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154

xvi
 Contents
Diabetes Mellitus
The Pancreas and Insulin Production. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
Insulin Secretion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156
Lack of Insulin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
Type 1 Diabetes Mellitus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158
Type 2 Diabetes Mellitus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
Insulin Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
Reactions to Insulin: Hypoglycemia and Adipose Tissue Changes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
Sulfonylureas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162
Biguanides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
Meglitinides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
α-Glucosidase Inhibitors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
Thiazolidinediones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
Thiazolidinediones: Clinical Rationale and Adverse Effects. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167

CHAPTER 6. DRUGS USED IN DISORDERS OF THE GASTROINTESTINAL SYSTEM

Overview. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
Function and Regulation of the GI System
Enteric Nervous System. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170
Integration of the Autonomic and Enteric Nervous Systems. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
Gastrointestinal Motility. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172
Control of Peristalsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
Hormones of the Gastrointestinal Tract . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
Parietal Cell Function Regulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
Pancreatic Secretion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
Defecation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178
Protein Digestion. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
Fat Digestion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180
Disorders of Colonic Motility
Colonic Motility and Treatment of Diarrhea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
Antidiarrheal Drugs and Their Adverse Effects. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182
Causes of Constipation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
Treatment of Constipation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184
Functional Disorder of the Large Intestine
Treatment of Irritable Bowel Syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185
Protozoal GI Infection
Giardiasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187
Peptic Ulcer
Helicobacter pylori Infection Overview. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188
Treatment of Helicobacter pylori Infection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189
Peptic Ulcer Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190
Gastroesophageal Reflux Disease
Gastroesophageal Reflux Disease Overview . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191
Gastroesophageal Reflux Disease Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192
Pancreatitis
Treatment of Pancreatitis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193

xvii
Contents
Cholelithiasis
Pathologic Features of Gallstones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
Gallstone Pathogenesis and Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 196
Liver Physiology and Pathology
Liver Function . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197
Bilirubin Production and Excretion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198
Cirrhosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199
Ascites. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200
Nausea and Vomiting
Physiology of Emesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202
Antiemetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204

CHAPTER 7. DRUGS USED IN DISORDERS OF THE RESPIRATORY SYSTEM

Overview. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205
Respiration: Physiology and Pathology
Respiration Overview . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206
Respiratory Diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207
Allergy
Allergy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208
Leukocyte Function . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209
Allergic Rhinitis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210
Asthma
Introduction to Asthma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211
Extrinsic and Intrinsic Asthma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212
Asthma Pharmacotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214
Anti-IgE Antibodies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
Mast Cell Degranulation Blockers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216
Bronchodilators. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217
Methylxanthines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218
Methylxanthines: Adverse Effects. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
β-Adrenergic Agonists . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220
Nonselective β-Adrenergic Agonists . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221
Selective β2-Adrenergic Agonists . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222
Antimuscarinic Antagonists . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
Antiinflammatory Agents: Corticosteroids
Corticosteroids . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224
Corticosteroids: Clinical Uses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225
Corticosteroids: Adverse Effects. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226
Antiinflammatory Agents: Leukotriene Antagonists
Leukotrienes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227
Leukotriene Antagonists . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 228
Cough
Cough . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229
Cough Suppressants (Antitussive Agents) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230
Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Chronic Obstructive Pulmonary Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231
Emphysema. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232
xviii
 Contents
Emphysema: Causes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233
Inherited Emphysema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234
Chronic Bronchitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235
COPD: General Treatment Measures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236
COPD: Specific Drug Treatments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237
Restrictive Pulmonary Disease
Restrictive Pulmonary Disease. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238
Pneumonia
Pneumonia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239
Viral Pneumonia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241
Bacterial Pneumonia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243

CHAPTER 8. DRUGS USED IN DISORDERS OF THE REPRODUCTIVE SYSTEM

Overview. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245
Organization and Function of the Reproductive System
Organization of the Reproductive System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246
Regulation of Estrogen and Testosterone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 247
Events of the Normal Menstrual Cycle. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248
Contraception
Combination Oral Contraceptives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249
Major Adverse Effects of Combination Oral Contraceptives. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250
Estrogen and Coagulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251
Progestin-Only Contraceptives. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
The Morning-After Pill. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253
The Abortion Pill. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254
Endometriosis and Treatment
Endometriosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255
Danazol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256
Gonadotropin-Releasing Hormone Agonists, Combination Oral Contraceptives, .
and Progestin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257
Postmenopausal Hormone Changes and Therapy
Estrogen Decline . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 258
Vasomotor Symptoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259
Genitourinary Atrophy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260
Osteoporosis and Estrogen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261
Role of Progestins in Hormone Replacement Therapy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262
Route of Hormone Administration. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263
General Adverse Effects. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264
Cardiovascular and Neurologic Risks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265
Cancer Risks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266
Selective Estrogen Receptor Modulators and Antiestrogens
Selective Estrogen Receptor Modulators . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267
Antiestrogens. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268
Hypogonadism
Hypogonadism. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269
Hypogonadism Treatment and Adverse Effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270

xix
Contents
CHAPTER 9. DRUGS USED TO AFFECT RENAL FUNCTION
Overview. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271
Organization and Functions of the Renal System
Macroscopic Anatomy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272
The Nephron. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273
Blood Vessels Surrounding Nephrons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274
The Glomerulus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275
Practical Application: Measuring the Glomerular Filtration Rate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276
Tubular Segments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277
Ion and Water Reabsorption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278
Bicarbonate Reabsorption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279
Potassium Excretion. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280
Volume Regulation
Antidiuretic Hormone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281
Renin-Angiotensin-Aldosterone System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282
Diuretics
General Considerations: Volume Homeostasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283
Mercurial Diuretics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285
Carbonic Anhydrase Inhibitors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286
Thiazide Diuretics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287
Potassium-Sparing Agents . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288
Loop (High-Ceiling) Diuretics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289
Osmotic Agents. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290
Summary of Therapeutics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291
Urinary Incontinence
Urinary Incontinence. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293
Urinary Tract Calculi
Urinary Tract Calculi (Kidney Stones) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 294
Renal Insufficiency and Dialysis
Effect of Renal Insufficiency on Drug Action . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295
Effect of Hemodialysis on Drug Action . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296

CHAPTER 10. DRUGS USED IN INFECTIOUS DISEASE

Overview. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297
Bacterial Infections: Antibiotics
Classification of Antibiotics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298
Definitions: Bacteriostatic Versus Bactericidal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299
Spectrum of Activity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300
Mechanisms of Resistance. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301
Examples of Resistance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302
Natural Penicillins: Penicillin G and Penicillin V . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303
Aminopenicillins: Amoxicillin and Ampicillin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304
Antipseudomonal Penicillins: Carbenicillin, Piperacillin, and Ticarcillin. . . . . . . . . . . . . . . . . 305
β-Lactamase Inhibitors. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 306
β Lactamase–Resistant Penicillins: Cloxacillin, Dicloxacillin, Oxacillin, and Nafcillin . . . . . . 307
Adverse Effects of Penicillins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308
Cephalosporins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309

xx
 Contents
Carbapenems: Imipenem-Cilastatin, Ertapenem, and Meropenem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 310
Monobactams: Aztreonam. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311
Vancomycin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312
Vancomycin Treatment Difficulties: Resistance and Adverse Effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313
Tetracyclines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314
Aminoglycosides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315
Macrolides: Erythromycin, Azithromycin, and Clarithromycin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316
Clindamycin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317
Quinolones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318
New-Generation Quinolones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319
Quinupristin/Dalfopristin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321
Linezolid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322
Sulfonamides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323
Fungal Infections: Antifungal Drugs
Nature of Fungal Infections and Therapy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324
Amphotericin B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325
Azole Antifungal Agents and Other Antifungal Agents . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326
Viral Infections and Antiviral Agents
Nature of Viral Infections . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327
Herpesviruses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328
Acyclovir and Famciclovir. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329
Ganciclovir . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330
Influenza and Its Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331
HIV Infection: Antiretroviral Agents
HIV Infection. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs) and Non-NRTIs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
Protease Inhibitors. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
Other Antiretroviral Agents for AIDS: Tenofovir and Enfuvirtide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335

CHAPTER 11. DRUGS USED IN NEOPLASTIC DISORDERS

Overview. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
Introduction to Chemotherapy
Cell Cycle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 338
Combination Chemotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339
Adverse Effects of Chemotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 340
Antimetabolites
Folate Analogs: Methotrexate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341
Purine Analogs: Mercaptopurine and Thioguanine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342
Pyrimidine Analogs: 5-Fluorouracil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343
Pyrimidine Analogs: Capecitabine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344
Pyrimidine Analogs: Cytarabine and Fludarabine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345
Pyrimidine Analogs: Gemcitabine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346
Substituted Ureas: Hydroxyurea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347
Alkylating Agents
Nitrogen Mustards: Mechlorethamine and Melphalan. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348
Cyclophosphamide and Ifosfamide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349
Nitrosoureas: Carmustine and Lomustine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350
Platinum Compounds: Cisplatin, Carboplatin, and Oxaliplatin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351
xxi
Contents
Microtubule Inhibitors
Vinca Alkaloids: Vincristine, Vinblastine, and Vinorelbine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352
Taxanes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353
Antibiotics
Anthracyclines: Doxorubicin and Daunorubicin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354
Hormonal Therapies
Estrogen Antagonists: Tamoxifen and Toremifene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355
Aromatase Inhibitors: Anastrozole, Letrozole, and Exemestane . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356
Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs: Leuprolide and Goserelin. . . . . . . . . . . . . . . . . . 357
Antiandrogens: Flutamide, Bicalutamide, and Nilutamide. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358
Monoclonal Antibodies
Unconjugated Antibodies: Trastuzumab, Alemtuzumab, and Rituximab . . . . . . . . . . . . . . . . . 359
Conjugated Antibodies: Ibritumomab Tiuxetan and Tositumomab and .
Iodine I 131 Tositumomab. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 360
Newer Miscellaneous Agents
Imatinib Mesylate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .361
Gefitinib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362
Bortezomib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363

CHAPTER 12. DRUGS USED FOR SKIN DISORDERS

Overview. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365
Organization of the Skin
Anatomy of the Skin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 366
Hair Loss
Alopecia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367
Blister Diseases
Bullous (Blister) Skin Diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 368
Eczema
Common Dermatoses Including Eczema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 369
Psoriasis
Psoriasis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 370
Mite and Louse Infestations
Scabies and Pediculosis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371
Hives
Urticaria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 372

CHAPTER 13. VITAMINS: DEFICIENCIES AND DRUG INTERACTIONS

Overview. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373
Fat-Soluble Vitamins
Deficiency of Vitamin A (Retinol) and Other Fat-Soluble Vitamins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 374
Water-Soluble Vitamins
Deficiency of Thiamine (B1) and Other B Vitamins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 375
Niacin or Nicotinic Acid Deficiency (Pellagra) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376
Vitamin C Deficiency (Scurvy) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 377

xxii
 Contents
Vitamin-Drug Interactions
Fat-Soluble Vitamin-Drug Interactions. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 378
Water-Soluble Vitamin-Drug Interactions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 379

CHAPTER 14. DRUG ALLERGY, ABUSE, AND POISONING OR OVERDOSE

Overview. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381
Drug Allergy
Allergic Reactions to Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 382
Type I (Acute, Anaphylactic) Reactions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383
Type II (Cytotoxic, Autoimmune) Reactions. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 384
Type III (Immune Complex, Serum Sickness, Arthus) Reactions. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 385
Type IV (Cell-Mediated, Delayed-Hypersensitivity, Contact Dermatitis) Reactions . . . . . . . . . 386
Drug Abuse
Brain Reward Circuit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387
Ethanol: Deleterious Effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 388
Ethanol Abuse: Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389
Withdrawal: Opioids, Benzodiazepines, and Barbiturates. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 390
Poisoning or Overdose
Sympathomimetic Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392
Cholinergic Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 393
Anticholinergic Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 394
Serotonergics. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395
Opioids . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 396
Over-the-Counter Products . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 397
Management of Poisoning and Overdose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 398
Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399

xxiii
This page intentionally left blank
ABBREVIATIONS
5-FU 5-fluorouracil
5-HT 5-hydroxytrypyamine
5-ISMN isosorbide-5-mononitrate
6-MP mercaptopurine
6-TG thioguanine
ACE angiotensin-converting enzyme
ACh acetylcholine
ACTH corticotropin
ADH antidiuretic hormone
ADME absorption, distribution, metabolism, and elimination
AIDS acquired immunodeficiency syndrome
AMI acute myocardial infarction
AMP adenosine monophosphate
ANS autonomic nervous system
Asp aspartate
ATP adenosine triphosphate
ATPase adenosine triphosphatase
AV atrioventricular
cAMP cyclic adenosine monophosphate
CCB calcium channel blocker
CCK cholecystokinin
CDC Centers for Disease Control
cGMP cyclic guanosine monophosphate
CHF congestive heart failure
CML chronic myeloid leukemia
CMV cytomegalovirus
CNS central nervous system
CoA coenzyme A
COC combination oral contraceptive
COPD chronic obstructive pulmonary disease
COX cyclooxygenase
CRH corticotropin-releasing hormone
CSF cerebrospinal fluid
CTZ chemoreceptor trigger zone
DM diabetes mellitus
DNA deoxyribonucleic acid
DRC dose-response curve
DRSP drug-resistant Streptococcus pneumoniae
DUMBELS diarrhea, urination, miosis, bronchoconstriction, excitation (skeletal muscles and
central nervous system), lacrimation, and salivation and sweating
ED50 median effective dose
EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
EGFR epidermal growth factor receptor
EPI epinephrine
EPSP excitatory postsynaptic potential

xxv
Abbreviations
ER estrogen receptor
ESWL extracorporeal shock wave lithotripsy
FDA Food and Drug Administration
FPG fasting plasma glucose
FSH follicle-stimulating hormone
GABA γ-aminobutyric acid
GABAA γ-aminobutyric acid receptor type A
GABAB γ-aminobutyric acid receptor type B
GDP guanosine diphosphate
GERD gastroesophageal reflux disease
GFR glomerular filtration rate
GH growth hormone
GHRH growth hormone–releasing hormone
GI gastrointestinal
Glu glutamate
Gly glycine
GnRH gonadotropin-releasing hormone
GPCR G protein–coupled receptor
GTN glyceryl nitrate
GTP guanosine triphosphate
GTPase guanosine triphosphatase
H2CO3 carbonic acid
Hb hemoglobin
HCO3− bicarbonate
HDL high-density lipoprotein
HER human epidermal growth factor receptor
HIV human immunodeficiency virus
HMG-CoA hydroxymethylglutaryl-coenzyme A
HPA hypothalamic-pituitary-adrenal
HRT hormone replacement therapy
HSV herpes simplex virus
IBS irritable bowel syndrome
Ig immunoglobulin
IGF insulinlike growth factor
IPSP inhibitory postsynaptic potential
IV intravenous
LD50 median lethal dose
LDL low-density lipoprotein
L-DOPA levodopa
LFT liver function test
LH luteinizing hormone
LT leukotriene
mAChR muscarinic cholinergic receptor
MAOI monoamine oxidase inhibitor
MoAb monoclonal antibody
MPA medroxyprogesterone acetate
mRNA messenger ribonucleic acid

xxvi
 Abbreviations
MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
MTX methotrexate
nAChR nicotinic cholinergic receptor
NANC nonadrenergic-noncholinergic
NE norepinephrine
NERD nonerosive esophageal reflux disease
NHL non-Hodgkin lymphoma
NK natural killer
NMDA N-methyl-d-aspartate
NNRTI nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor
NO nitric oxide
NRTI nucleoside reverse transcriptase inhibitor
NSAID nonsteroidal antiinflammatory drug
OC oral contraceptive
OCD obsessive-compulsive disorder
PD pharmacodynamic
PDE phosphodiesterase
Ph Philadelphia chromosome
PI protease inhibitor
PK pharmacokinetic
PNS peripheral nervous system
PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
PPI proton pump inhibitor
PRL prolactin
PTU propylthiouracil
PUVA psoralen plus ultraviolet A light
RAI radioactive iodine
RNA ribonucleic acid
SA sinoatrial
SAR structure-activity relation
SERM selective estrogen receptor modulator
SNS somatic nervous system
SSRI selective serotonin reuptake inhibitor
T3 triiodothyronine
T4 thyroxine
TCA tricyclic antidepressant
TRF thyrotropin-releasing factor
TRH thyrotropin-releasing hormone
TSH thyroid-stimulating hormone
TZD thiazolidinedione
UTI urinary tract infection
UV ultraviolet
VC vomiting center
VZV varicella-zoster virus

xxvii
This page intentionally left blank
 C H A P T E R 1

BASIC PRINCIPLES OF PHARMACOLOGY

OVERVIEW Equally important to drug action are the absorption, dis-

Pharmacology is the study of drug action at both the tribution, metabolism, and elimination (ADME) of drugs.
molecular and the whole-organism levels. At the molecular The study of these processes (which involves the movement
level, drug action refers to the mechanism by which a drug of the drug molecules through various physiologic compart-
or other molecule produces a biologic effect. At the whole- ments) and how they affect drug use and usefulness is
organism level, drug action refers to the therapeutic effects termed pharmacokinetics. Complete understanding of the
of a drug and its unwanted (ie, adverse, or side) effects. action of a drug involves knowledge of both pharmacody-
Drugs can produce biologic effects in several ways, eg, kill- namic (PD) and pharmacokinetic (PK) properties. In addi-
ing harmful invading organisms such as bacteria and tion, the physical characteristics of an individual patient
viruses; killing the body’s own cells that have gone awry (eg, age, sex, weight, liver function, kidney function) dictate
(eg, cancer cells); neutralizing acid (mechanism of action of how the PD and PK characteristics of the drug are
antacids); modifying ongoing underactive or overactive manifested.
physiologic processes. In the last case, direct replacement Pharmacognosy is the study of drugs from natural sources.
of chemicals (eg, insulin) or indirect or more subtle modula- Pharmacy is the clinical practice devoted to the formulation
tion of biochemical processes (eg, inhibition of enzyme and proper and safe distribution and use of therapeutic
action) may be required. agents.
Drugs can be said to modify the communication system Therapeutic drug action involves interaction between an
within an organism. The modification should not interfere exogenous chemical and the endogenous biochemical tar-
with the fidelity of the signal and should not activate get. The study of chemical structures of drugs and the study
unwanted compensatory responses. Drugs should selec- of normal and abnormal physiology are thus interrelated.
tively target specific cellular components that function in Only by a clear understanding of the anatomy, physiology,
the normal signaling process. The study of molecular, bio- and pathology of the organism can the proper drugs be
chemical, and physiologic effects of drugs on cellular sys- designed and administered. The study of pharmacology
tems and drug mechanisms of action is termed therefore involves broad-based knowledge of the drug mol-
pharmacodynamics. ecule, the organism, and the interaction between them.

1
BASIC PRINCIPLES Major Ways in Which Drugs Work

Mechanism of resistance
Capsule Cell wall (lower antibiotic permeability)
Chromosome (spontaneous
Periplasmic space
DNA mutations)

Cytoplasmic membrane (lack of drug-binding sites)

Cytoplasm (antibiotic-
inactivating enzymes)

Inclusion

Plasmid

Mesosome
Flagellum

Pilus

Onychomycosis and paronychia

Human Papillomavirus (HPV)

Uterine cervical canal

Uterine cervix
Vagina
H. pylori infection
Vaginal lumen

Stratified cervical epithelium

Basal layer of the

cervical epithelium

Lamina propria
Virus

Figure 1-1 External and Internal Threats

Invading organisms such as bacteria, viruses, fungi, and hel- of function, and invasiveness. Drug therapy (chemotherapy) aims
minths can threaten the health of the host. Cancer cells are to kill invading organisms or aberrant cells directly or to reduce
abnormal and differ from normal cells in terms of chromosome their numbers to a level that can be managed by a host-mounted
alterations, uncontrolled proliferation, dedifferentiation and loss defense. Typical drug targets for invading organisms include

2
Major Ways in Which Drugs Work BASIC PRINCIPLES
Secondary Ovarian Carcinoma Characteristic signet ring cells with Prostate Cancer
clear cytoplasm and eccentric nuclei
Carcinoma

Gleason grading system

(based on degree of tumor differentiation)

5
Scapula

4
Ribs

Primary focus. Grade 1 Grade 2

Bilateral Krukenberg 2
Carcinoma of the Spine
tumors of the ovaries
stomach
1
Pelvis
and sacrum

Grade 3

(cross-section view)
3
Uterus Femur

Grade 4 Grade 5
Carcinoma in uterus
Grade 1 to 5 (1 most differentiated; 5 least differentiated)
assigned to each of 2 largest geographic areas of tumor
involvement; numbers totaled to provide a final score
between 2 and 10; lower score, better prognosis

Bony metastasis
Sites numbered in order of frequency; dots without
numbers indicate less common sites

Extension of carcinoma into bladder, peritoneum,

and rectal wall

Urinary
bladder

Carcinoma
Ovarian carcinoma. Secondary
to carcinoma of the uterus
Rectum

Metastatic adenocarcinoma
of the ovary. Secondary
to carcinoma of the
sigmoid colon

Figure 1-1 External and Internal Threats (continued)

biochemical processes needed for cell wall synthesis or integrity. a drug or combination of drugs displays selectivity against invad-
Drug targets for abnormal cells include cell-cycle regulation and ers or cancer cells. Such therapy—with separation between a
enzymes involved in protein synthesis, so as to inhibit cancer desired therapeutic effect and unwanted (adverse or side)
cell replication. In both cases, optimal treatment occurs when effects—minimizes harmful drug effects.
3
BASIC PRINCIPLES Major Ways in Which Drugs Work

H+ pH 1.5

Pepsin
Mucus-bicarbonate

pH 2
barrier

Mucus HCO3 + H+ H2O + CO2

(neutralization)

pH 7
Epithelial tight
junctions

HCO3

HCO3 H+

lin
su
In
Amino
acids

Muscle

Glycogen
Glucose Liver

Glucose-P
Glucose
Pyruvate
CO2 Free fatty acids

Keto acids

Insulin
Stimulates
Adipose
tissue
Inhibits

Figure 1-2 Endogenous Chemical Balance

When the amount of an endogenous substance is insufficient for mine). Excess amounts can also be harmful, eg, excess stomach
normal functions, it may be possible to supply it from sources acid can cause or exacerbate ulcer formation. Gastric acid levels
outside of the body (exogenous supply). Examples include insulin can be reduced directly by using an antacid (a base such as cal-
used for diabetes and dopamine used for parkinsonism. The cium carbonate or magnesium hydroxide). An alternative
exogenous material may originate from humans, animals, micro- approach—–inhibiting acid secretion—can be achieved by
organisms, or minerals or it may be synthesized—a product of antagonizing the action of histamine on H2 receptors of parietal
technology. It can be the substance itself or a precursor metabo- cells (eg, with cimetidine) or by interfering with the proton pump
lized to the substance (eg, levodopa is metabolized to dopa- that transports acid across parietal cells (eg, with omeprazole).
4
Major Ways in Which Drugs Work BASIC PRINCIPLES

Interdependent and Interacting Factors in Blood Pressure Regulation

Emotional states and mental stress Depressor nerves from Intracranial
stimulate sympathetic nerves to baroreceptors in carotid pressure
vessels, suprarenal medulla, and sinuses (IX) and aorta (X) may affect
heart via hypothalamus, reticular form afferent pathway blood supply
formation, and pressor centers in in neurogenic to brain, thus
medulla: affected by sedatives, sleep, regulation of influencing
rauwolfia, and cerebral blood supply. blood pressure. neural
mechanism.
IX
X

Vagus and sympathetic nerves

affect heart rate and output.

Ganglionic blocking
agents act here. Sympathetic nerves modify tension
in peripheral and visceral vessels.

Pheochromocytoma
may increase Catecholamines from suprarenal
catecholamine medulla affect tone of resistance
output. in vessels as well as heart rate
and output.

Sympathetic Cortical tumors may

Medulla
trunk increase output of
Suprarenal cortex aldosterone.
Cardiac output affected
Aldosterone
Suprarenal cortical Angiotensin by autonomic nerves,
stimulating hormones, promotes catecholamines, venous
produced by anterior Liver output of return, and metabolic
pituitary, stimulate aldosterone. state of cardiac muscle
aldosterone output.
Angiotensin II
Key
Sympathetic nerves Renin substrate
control renal arteries Parasympathetic
(angiotensinogen) Angiotensin I efferents
and arterioles; also Renin Sympathetic
renin secretion. efferents
Angiotensin II, Afferents
Physiologic or pathologic constriction a powerful Humoral
of extrarenal or intrarenal vessels vasoconstrictor effects
promotes output of renin by
juxtaglomerular cells. Reactivity to nerve
stimuli may be
Blood volume accentuated by
Na+ Aldosterone promotes Na+ a factor in angiotensin II.
K+ and H2O retention, K+ excretion, regulating
H2O and arteriolar construction (also aldosterone
Na+ affects intra- and extracellular output
electrolyte distribution).

Kidney K+
compression Na+
or disease K+ Na+ H2O
elevates Salt intake or
blood Gut
deprivation affects
pressure, blood pressure in Blood volume
probably via hypertensives. affects blood
effect on pressure unless
vessels. countered by
other factors.

Sodium or potassium concentrations may Elasticity versus rigidity of

affect tone of vessels and blood volume. arteriolar walls; affects blood
pressure.

Figure 1-3 Modulate Physiologic Processes

Drugs use different mechanisms to modify normal homeostatic such as receptors. The total effect depends on whether a drug
and biochemical communication in cellular and physiologic pro- promotes or reduces endogenous activity. Drugs with other
cesses. They mimic (eg, carbachol) or block neurotransmitters mechanisms of action are chelating agents (contain metal atoms
that transmit information across synapses. Chemical substances that form chemical bonds with toxins or drugs), antimetabolites
such as hormones also act over long distances in the body. (masquerade as endogenous substances but are inactive or less
Drugs that mimic hormones include oxandrolone; mifepristone active than these substrates), irritants (stimulate physiologic pro-
blocks hormone action. Drugs selectively modify physiologic cesses), and nutritional or replacement agents (eg, vitamins,
processes by targeting enzymes, DNA, neurotransmitters, or minerals).
other chemical mediators or components of signaling processes
5
BASIC PRINCIPLES Chemical Communication















Excitatory Inhibitory
Synaptic
vesicles
in synaptic
bouton

Presynaptic
membrane

Transmitter
Na substances     
    
   
  Synaptic cleft 
  
Cl
K Postsynaptic
membrane

When impulse reaches excitatory synaptic bouton, At inhibitory synapse, transmitter substance released
it causes release of a transmitter substance into by an impulse increases permeability of the post-
synaptic cleft. This increases permeability of synaptic membrane to Cl. K moves out of post-
postsynaptic membrane to Na and K. More synaptic cell, but no net flow of Cl occurs at resting
Na moves into postsynaptic cell than K moves membrane potential.
out, due to greater electrochemical
gradient.

Synaptic bouton

Resultant net ionic current flow is in a direction that Resultant ionic current flow is in direction that tends to
tends to depolarize postsynaptic cell. If depolariza- hyperpolarize postsynaptic cell. This makes depolarization by
tion reaches firing threshold, an impulse is excitatory synapses more difficult—more depolarization is
generated in postsynaptic cell. required to reach threshold.
msec
Current 0 4 8 12 16
70
Potential (mV)
Potential (mV)

65 Potential
Potential

75
Current
70
0 4 8 12 16
msec
Current flow and potential change Current flow and potential change

Figure 1-4 Chemical Transmission at the Synapse

Communication (transmission of information) across synapses receptors. Transmitters are removed from synapses by enzymatic
occurs via chemical messengers—neurotransmitters—stored in destruction, diffusion, and active reuptake into presynaptic neu-
vesicles in presynaptic neurons. Action potentials at presynaptic rons. Major peripheral neurotransmitters are acetylcholine and
axon terminals initiate steps that release neurotransmitter mole- catecholamines (eg, epinephrine, dopamine). In the brain and
cules into a synapse, which cross the synaptic cleft and bind spinal cord, major excitatory neurotransmitters are glutamate
reversibly to postsynaptic receptors. Receptor activation leads to and aspartate; major inhibitory neurotransmitters are GABA and
cellular response. Receptor activators (eg, drugs) are agonists; glycine. 5-HT, or serotonin, and neuropeptides are other
antagonists are drugs that combine with but do not activate neurotransmitters.
6
Chemical Communication BASIC PRINCIPLES

Dendrite

Node Axon

Dendrites Myelin sheath

Numerous boutons (synaptic knobs) of

presynaptic neurons terminating on a
motor neuron and its dendrites

Enlarged section
of bouton

Axon (axoplasm)

Axolemma

Mitochondria

Glial process

Synaptic vesicles

Synaptic cleft

Presynaptic membrane
(densely staining)

Postsynaptic membrane
(densely staining)

Postsynaptic cell

Figure 1-5 Synapse Morphology

A synapse is a region including the axon terminal of a presynap- ity or biochemistry. Synaptic transmission involves many steps,
tic neuron, the plasma membrane of the postsynaptic (receiving) all possible drug targets. Steps occur in presynaptic neurons (eg,
cell, and the physical space between the cells (synaptic cleft). neurotransmitter synthesis and storage in vesicles), at presynaptic
Postsynaptic cells can be neurons or other cells (eg, effector cells membranes (eg, vesicle docking with membranes, neurotransmit-
in muscle). At synapses, electrical transmissions—action poten- ter exocytosis), in synaptic clefts (eg, enzymatic reuptake), on
tials along presynaptic neurons—are translated into chemical sig- postsynaptic membranes (eg, binding to receptors, change in ion
nals, which lead to postsynaptic cell responses: increase channel function), and in postsynaptic neurons (eg, effects on
(excitation), decrease (inhibition), or modulation of neuron activ- second-messenger transduction).
7
BASIC PRINCIPLES Pharmacodynamics

Selected Ligands/Receptors

Acetylcholine
Adenosine
Adrenoceptors
Angiotensin
Bombesin
Bradykinin
Calcitonin
Ca2+ sensing
Cannabinoid
Chemokine
Chemotactic peptide
A signaling molecule in the
Signaling molecule (ligand) Cholecystokinin (CKK)
binding pocket of its receptor
Gastrin
Corticotropin-releasing factor
Dopamine
Endothelin
Ligand-binding pocket GABA
Extracellular domain Galanin
Glutamate
Glycine
Histamine
5-HT
Membrane-spanning Leukotriene
region Melanocortin
Melatonin
Neuropeptide Y
Neurotensin
Intracellular domain Neurotrophin
with enzymatic activity Opioid
Prostanoid
Protease activated
Ryanodine
Somatostatin
SIGNAL TRANSDUCTION
Steroid
Second Tachykinin
Cytoskeleton
messengers Thyrotropin-releasing hormone
Urotensin
Vanilloid (capsaicin)
Vasoactive intestinal
polypeptide
Vasopressin
Transcription factors
Cellular
effects

Changes in gene expression

Figure 1-6 Receptors and Signaling

Receptors are the first molecules in or on a cell that respond to a required shape). Receptors are composed primarily of long
neurotransmitter, a hormone, or another endogenous or exoge- sequences (typically hundreds) of amino acids. The body has
nous signaling molecule (ligand) and transmit messages (via dozens of receptor types to maintain communication pathways
transduction) from the molecule to the cell machinery. Receptors that must be differentiated from each other and serve different
ensure fidelity of the intended communication by responding purposes. An individual cell may express one or many types of
only to the intended signaling molecule or to molecules with receptors, with the number depending on age, health, or other
closely related chemical structures (such as drugs with the factors.
8
Pharmacodynamics BASIC PRINCIPLES

D1 Amino Acid Sequence D2 Amino Acid Sequence

Alternative splice sequence

Glycosylation
S S Disulfide bond

D1 D2
S S S S

COOH
COOH

D3 D4
S S S S

COOH
COOH

Figure 1-7 Receptor Subtypes

Receptors can be classified into subtypes, as first noted for recep- sequence and posttranslational processing, as shown for dopa-
tors for the structurally related catecholamines epinephrine, iso- mine receptor subtypes. A clinical example of receptor subtype
proterenol, and norepinephrine. The order of potency targeting involves asthma treatment. Activation of adrenoceptors
(structure-activity relation, or SAR) of these drugs in some tissues in the lung relaxes smooth muscles and dilates bronchioles to
is norepinephrine > epinephrine > isoproterenol; in other tissues, ease breathing. To avoid stimulation of heart adrenoceptors,
it is the reverse. Catecholamine receptors (adrenoceptors) exist in β2-selective drugs (eg, albuterol, metaproterenol, ritodrine,
pharmacologically distinct types (α and β) and subtypes (eg, α1, terbutaline) were developed to activate only lung adrenoceptors;
α2, and so on). Subtypes are differentiated by amino acid β1-selective drugs would affect the heart.
9
BASIC PRINCIPLES Pharmacodynamics

Agonists

Endogenous Drug
ligand Ligand-receptor molecule Drug-receptor
complex (agonist) complex

Receptor

Receptor Receptor
activation activation

EFFECT EFFECT

Endogenous ligand produces a particular cellular effect. Addition of agonist increases the number of ligand-receptor
interactions, increasing the cumulative effect.

EFFECT EFFECT EFFECT EFFECT EFFECT EFFECT EFFECT EFFECT EFFECT

Figure 1-8 Agonists

Certain molecules have physiochemical and stereochemical the greater the affinity is, the smaller the K value is. Drugs can
(3-dimensional) characteristics that impart affinity for a receptor, activate receptors and thus elicit a biologic effect (ie, have intrin-
affinity being the quantifiable tendency of a drug molecule to sic activity, or efficacy). Such molecules have shapes comple-
form a complex with (bind to) a receptor. Binding involves inter- mentary to receptor shapes and somehow alter the activity of a
action between a ligand molecule (L) and a receptor molecule receptor. Full agonists possess high efficacy and can elicit a max-
(R) to form a ligand-receptor complex (LR): L + R ↔ LR. Affinity imal tissue response, whereas partial agonists have intermediate
is quantified by the reciprocal of the equilibrium constant of this levels of efficacy (the tissue response is submaximal even when
interaction and is commonly reported (often designated Kd or Ki); all receptors are occupied).
10
Exploring the Variety of Random
Documents with Different Content
 Bèghes de Vellainnes, Alains de Saint Pol, Alyos de
Talay et li Breton qui là estoient; et ossi dou royaume
30 d’Arragon, li viscontes de Rokebertin et li viscontes
de Rodès et pluiseur aultre bon chevalier et escuier
[77] que je ne puis mies tous nommer. Et y fisent tamaintes
grandes apertises d’armes, et bien leur besongnoit,
car il trouvèrent gens ossi contre yaus assés estragnes,
telz que Sarrasins et Portingalois. Car li Juis qui là
5 estoient, tournèrent tantost les dos, ne point ne se
combatirent; mès ce fisent cil de Grenade et de
Bellemarine, qui portoient ars et archigaies, dont il
savoient bien jeuer, et dont il fisent pluiseurs grans
apertises de traire et de lancier.
10 Et là estoit li rois dans Piètres hardis homs durement,
qui se combatoit moult vaillamment, et tenoit
une hace dont il donnoit les cops si grans, que nulz
ne l’osoit approcier. Là s’adreça la banière dou roy
Henri son frère devers le sienne, bien espesse et bien
15 pourveue de bons combatans, en escriant leurs cris et
en boutant fierement de leurs lances. Lors se commencièrent
à ouvrir cil qui dalés le roy dan Piètre estoient,
et à esbahir malement. Dans Ferrans de Castres, qui
avoit à garder et consillier le corps dou roy dan Piètre
20 son signeur, vei bien, tant eut il de sentement, que leurs
gens se perdoient et desconfisoient, pour tant que trop
sus un piet pris on les avoit: si dist au roy dan Piètre:
«Sire, sauvés vous et vous recueilliés en ce castiel de
Montueil, dont vous estes à ce matin partis. Se vous
25 estes en ce castiel, vous serés en sauvegarde; et, se
vous estes pris de vos ennemis, vous serés mors sans
merci.» Li rois dan Piètres crut ce conseil, et se
parti au plus tost qu’il peut, et se retraist devers
Montueil. Si y vint si à point, que il trouva les portes
30 dou chastiel ouvertes et le signeur qui le rechut,
lui douzime tant seulement. Entrues se combatoient
 li aultre qui estoient espars sus les camps, et faisoient
[78] li aucun ce qu’il pooient; car li Sarrasin, qui
là estoient, avoient ossi chier à morir qu’il fuissent
longement cachiet: si se vendoient par ensi li aucun
moult durement.
5 Nouvelles vinrent au roy Henri et à monsigneur
Bertran que li rois dan Piètres estoit retrais et enclos
ens ou chastiel de Montueil, et que li Bèghes de
Vellainnes et se route l’avoient poursievi jusques à là;
et se n’i avoit ou dit chastiel que un seul pas, par où
10 on y entroit et issoit, et devant celle entrée se tenoit
li dis Bèghes, et avoit là mis son pennon. De ces
nouvelles furent durement resjoy li dessus dis messires
Bertrans et li rois Henris, et se traisent de celle
part, tout en combatant et occiant gens à fous et à
15 mons, ensi que bestes, et tant qu’il estoient tout lasset
d’occire, dou decoper et de l’abatre. Si dura ceste
cache plus de trois grans liewes, et y eut ce jour mort
plus de vingt quatre mil hommes, uns c’autres. Et
trop petit s’en sauvèrent, se ce n’estoient cil dou
20 pays qui savoient les refuites et les adresces; car li
Sarrasin, qui ne savoient ne cognissoient nient le
pays, ne savoient où fuir: si leur couvenoit attendre
l’aventure, si furent tout mort. Ceste bataille fu
desous Montueil et là environ, en Espagne, le treizime
25 jour dou mois d’aoust, l’an de grasce mil trois
cens soixante huit.

§ 599. Apriès le grande desconfiture qui eut estet

faite sus le roy dan Piètre et ses assamblés, assés priès
de Montueil, et que li rois Henris et messires Bertrans
30 eurent obtenu le place et qu’il furent retourné
de le cache, il se recueillièrent tout devant le dit
[79] chastiel de Montueil et se logièrent et amanagièrent
tout environ; et bien disent que il n’avoient riens
 fait ne esploitié, se il ne prendoient le chastiel et le
roy dan Piètre qui dedens estoit. Si mandèrent tout
5 leur estat et afaire à leurs gens, qui se tenoient devant
Toulète, afin qu’il en fuissent plus reconforté.
De ces nouvelles furent tout resjoy li contes dan
Tilles et li contes Sanses et cil qui le siège là tenoient.
Li chastiaus de Montueil estoit fors assés pour bien
10 tenir un grant temps, se pourveus euist esté; mès de
tous vivres, quant li rois dan Piètres y entra, il n’en
y avoit point pour lui vivre plus haut de quatre jours;
et ce esbahissoit grandement le roy dan Piètre et les
compagnons, car il estoient si priès gettié, de nuit et
15 de jour, que uns oiselés ne se partesist point dou
chastiel, que il ne fust veus et aperçeus.
Li rois dan Piètres, qui estoit là dedens en grant
angoisse de coer, et qui veoit ses ennemis logiés autour
de lui, et qui bien savoit que à nul trettiet de pais ne
20 d’accort il ne vorroient entendre ne descendre, eut tamainte
imagination, siques, tout considéré, les perilz
où il se trouvoit et le faute de vivres qui laiens estoit,
il fu consilliés que, à heure de mienuit, dou chastiel,
lui douzime, il se partiroient et se metteroient en le
25 garde de Dieu, et aroient guides qui les meneroient
à l’un des corons de l’host et à sauveté. Si se arrestèrent
ou dit chastiel sus cel estat, et se partirent secretement,
environ heure de mienuit, li rois dans
Pietres, dans Ferrans de Castres et tant qu’il furent
30 yaus douze, et faisoit celle nuit durement espès et
brun.
A ce donc faisoit le get à plus de trois cens combatans
[80] messires li Bèghes de Vellainnes, ensi que
li rois dans Piètres estoit issus dou chastiel et se
route, et s’en venoit par une haute voie qui descendoit
tout bas, et se tenoient si quoi que il sambloit
5 que il n’i euist nullui. Li Bèghes de Vellainnes, qui
 estoit toutdis en doubte et en soing de son fait et en
cremeur de tout perdre, oy, ce li sambla, le son de
passer sus le pavement; si dist à chiaus qui dalés lui
estoient: «Signeur, tout quoi et ne faites nul effroy.
10 J’ay oy gens: tantost sarons qui ce sont, qui ceminent
à ceste heure. Je ne sçai se ce seroient jamais
vitaillier, qui venissent rafreschir ce chastiel de vivres,
car il n’en est mies bien pourveus.»
Adonc s’avança li dis Bèghes, sa daghe en son puing,
15 ses compagnons dalés lui, et vint à un homme priès
dou roy dan Piètre et demanda: «Qui est çou là? Parlés
ou vous estes mors.» Cil à qui messires li Bèghes s’adreça,
estoit englès: se li refusa à parler et se lança
oultre en lui eschievant, et li dis Bèghes le laissa
20 passer et s’adreça sus le roy dan Piètre; et li sambla,
quoique il fesist moult brun, que ce fust il, et le ravisa
pour le roy Henri son frère, car trop bien se
ressambloient. Se li demanda, en portant se dage sus
se poitrine: «Et vous, qui estes? Nommés vous tantost,
25 ou vous estes mors.» Et en ce parlant il le prist
par le frain de son cheval, et ne volt mies qu’il li
escapast, ensi que li premiers avoit fait, quoique il
fust pris de ses gens.
Li rois dan Piètres, qui veoit une grosse route
30 de gens d’armes devant lui et qui bien sentoit que
escaper ne pooit, dist au Bèghe de Vellainnes qu’il
recogneut: «Bèghes, Bèghes, je sui li rois dan
[81] Piètres, rois de Castille, à qui on fait moult de tors
par mauvais conseil. Je me rench ton prisonnier et
me meth, et toutes mes gens qui ci sont, et tout
comptés n’en y a que douze, en ta garde et volenté.
5 Si te pri, en nom de gentillèce, que tu nous
mettes à sauveté, et je me rançonnerai à toy si grandement
com tu vorras; car, Dieu merci, j’ai bien
encores de quoi, mès que tu m’eschiewes des mains
 dou bastart Henri mon frère.» Là deubt respondre,
10 si com je fui depuis enfourmés, li dis Bèghes, que il
venist tout seurement, lui et sa route, et que ja ses
frères li bastars Henris, ne nuls aultres par lui, ne
saroit riens de ceste avenue. Sur cel estat s’en alèrent
il, et en fu menés li rois dan Piètres ou logeis le Bèghe
15 de Vellainnes et proprement en le cambre monsigneur
Yon de Lakonet. Il n’eut point là estet une heure,
quant li rois Henris et li viscontes de Rokebertin et
leurs gens, non pas grant fuison, vinrent ou logeis
dou dessus dit.
20 Sitost que li rois Henris entra en le cambre où ses
frères li rois dan Piètres estoit, il dist ensi par tel
langage: «Où est li filz de pute juis, qui s’appelle
rois de Castille?» Adonc s’avança li rois dans Piètres,
qui fut moult hardis et crueulz homs. «Mès tu es
25 filz de putain, car je sui fiulz dou bon roy Alphons.»
Et à ces mos il prist à bras le roy Henri
son frère et le tira à lui en luitant, et fu plus fors de
li et l’abati desous lui, sus une ambarde, que on dist
en françois une coute de matelas de soie. Et mist
30 main à sa coutille, et l’euist là occis sans remède, se
n’euist esté li viscontes de Rokebertin, qui prist le
piet dou roy dan Piètre, et le reversa par desous, et
[82] mist le roy Henri par deseure: liquelz traist tantost
une longe coutille de Castille, que il portoit à escerpe,
et li embara ou corps, tout en afillant desous en
amont, et tantost sallirent cil qui li aidièrent à partuer.
5 Et là furent mort ossi dalés li uns chevaliers
d’Engleterre, qui s’appelloit messires Raoulz Helme,
qui jadis avoit estet nommés li Vers Escuiers, et uns
escuiers qui s’appelloit Jakes Rollans, pour tant qu’il
s’estoient mis à deffense; mès à dan Ferrant de Castres
10 et as aultres on ne fist point de mal, ains demorèrent
prisonnier à monsigneur le Bèghe de Vellainnes
 et à monsigneur Yon de Lakonet.

§ 600. Ensi fina li rois dan Piètres de Castille, qui

jadis avoit regné en si grant prosperité; et encores le
15 laissièrent chil qui occis l’avoient, trois jours sus
terre: dont il me samble que ce fu pités pour humanité,
et se gaboient li Espagnol de lui. A l’endemain,
li sires de Montueil se vint rendre au roy Henri, qui
le reçut et prist à merci, et ossi tous chiaus qui se
20 voloient retourner devers lui. Ces nouvelles s’espardirent
par toute Castille, comment li rois dans Piètres
estoit mors. Si en furent couroucié si ami, et reconforté
si anemi.
Quant les nouvelles vinrent au roy de Portingal,
25 que ses cousins li rois dan Piètres estoit mors par
telle manière, si en fu durement courouciés, et dist
et jura que ce seroit amendé. Si envoia tantost
deffiances au roy Henri et li fist guerre, et tint le
marce de Seville une saison contre lui. Mès pour ce
30 ne laissa mies li rois Henris à poursievir se emprise,
et s’en retourna devant Toulète, qui tantost se rendi
[83] et tourna à lui, quant il sceurent la mort dou roy
dan Piètre, et ossi fist tous li pays; ne meismement
li rois de Portingal n’eut mies conseil de tenir longement
le guerre contre le roy Henri: si en fu fais
accors et pais par les moiiens, prelas et barons
5 d’Espagne.
Si demora li rois Henris tout à pais dedens Castille,
et messires Bertrans de Claiekin dalés lui et
messires Oliviers de Mauni et li aultre chevalier de
10 France et de Bretagne, asquelz li rois Henris fist
grant pourfit, et moult y estoit tenus, et sans l’ayde
d’yaus il ne fust ja venus à chief de ses besongnes.
Si fist le dit monsigneur Bertran de Claiekin,
 connestable de toute Castille, et li donna la terre de
15 Sorie, qui bien valoit par an vingt mil florins, et à
monsigneur Olivier de Mauni, son neveu, le terre
d’Ecrette, qui bien en valoit ossi par an dix mil, et
ensi tous les aultres chevaliers. Si vint tenir son estat
à Burghes, et sa femme et ses enfans, en regnant
20 comme roi. De la prosperité et bonne aventure de
lui furent grandement resjoy li rois de France et li
dus d’Ango, qui moult l’amoient, et ossi li rois
d’Arragon.
En ce temps trespassa de ce siècle, en Ast en Pieumont,
25 messires Lyons d’Engleterre qui en celle saison
estoit passés oultre, si com ci dessus est dit, et
avoit pris à femme la fille monsigneur Galeas, signeur
de Melans. Et pour tant qu’il morut assés mervilleusement,
messires Edouwars li Despensiers, ses
30 compains, qui là estoit, en fist guerre au dit monsigneur
Galleas et le heria un temps et rua jus par
pluiseurs fois de ses gens. En le fin, messires li contes
[84] de Savoie s’en ensonnia et les mist à acord. Or revenrons
nous as besongnes et as avenues de la ducé
d’Acquitainne.

§ 601. Vous avés chi dessus oy recorder comment

5 li princes de Galles estoit enfourmés et consilliés de
eslever un fouage en sa terre, dont toutes gens se tenoient
à trop cargiet, et par especial cil de Gascongne.
Car cil des basses marces de Poito, de Saintonge
et de la Rocelle s’i acordoient assés bien, pour tant
10 qu’il estoient plus prochain dou sejour dou prince,
et ossi il ont estet toutdis plus obeissant et descendant
as ordenances de leurs signeurs, et plus ferme
et mieulz estable que cil des lontainnes marces. Pour
ceste cose mettre à l’intention dou prince et de son
15 conseil, en furent pluiseur parlement assamblé à
 Niorth, en Angouloime, à Poitiers, à Bourdiaus et à
Bregerach; et toutdis maintenoient cil de Gascongne,
que point n’en paieroient, ne ja en leurs terres courir
ne le soufferoient, et mettoient avant qu’il avoient
20 ressort en le cambre dou roy de France. De ce ressort
estoit li princes durement courouciés, et respondit
bien à l’encontre et disoit ensi que non avoient,
et que li rois de France avoit quitté tous ressors et
toutes jurisditions, quant il rendi les terres à son signeur
25 de père, ensi que bien estoit apparant par les
trettiés et chartre de le pais, qui de ce faisoient clerement
et plainnement mention, et que nul article
n’i avoient li trettieur de le pais pour le roy de France
reservé.
30 A ce pourpos respondoient li Gascon, et disoient
que il n’estoit mies en le poissance et ordenance
[85] dou roy de France, ne ne fu onques, qu’il les peuist
quitter dou ressort; car li prelat, li baron, les
cités et les bonnes villes de Gascongne ne l’euissent
jamais souffert, ne soufferoient encores, se il estoit à
5 faire, pour tousjours demorer le royaume de France
et le royaume d’Engleterre en guerre. Ensi estoient
en grignes li princes et li signeur de Gascongne, et
soustenoit cescuns se oppinion et disoit qu’il avoit
bon droit. Et se tenoient tout quoi à Paris, dalés le
10 roy de France, li contes d’Ermignach, li sires de Labreth,
li contes de Pieregort, li contes de Commignes
et pluiseur aultre baron de Gascongne, qui tutoient
et enfourmoient le roy nuit et jour, par grant loisir,
que li princes, par orgueil et presumption, les voloit
15 tous suppediter, et eslever coses indeues en leurs
terres, lesqueles il ne soufferoient jamais à estre faites.
Et disoient et remoustroient au roy que il avoient
ressort à lui; si voloient que li princes fust appellés
en parlement en le cambre des pers, sus les griefs et
 20 molestes que il leur voloit faire. Li rois de France,
qui se veoit poursievis de ces signeurs de Gascongne,
qui le requeroient de confort et d’ayde comme leur
souverain, ou il se trairoient en aultre court, ce disoient
il, si perderoit celle signourie, descendoit à envis
25 à leur requeste, pour tant qu’il sentoit bien que
la cose ne pooit venir à aultre chief que à guerre:
laquele, sans grant title de raison, il ne voloit nullement
esmouvoir, car encores veoit il son royaume
trop grevé et trop pressé de Compagnes et d’ennemis,
30 pour lui et son frère le duch de Berri, hostagiier
en Engleterre: si voloit ses coses faire tout meurement.
[86] En ce temps estoit revenus en France messires
Guis de Lini, conte de Saint Pol, sans prendre congiet
as Englès et par grant soutilleté: la matère en
seroit trop longue à demener, je m’en passerai briefment.
5 Liquelz contes haoit tant les Englès qu’il n’en
pooit nul bien dire, et rendoit grant painne à ce que
li rois de France descendesist à le priière des Gascons;
car bien savoit que, se li princes estoit appellés, ce
seroit uns mouvemens de guerre. A l’oppinion dou
10 conte de Saint Pol estoient descendant pluiseur prelat,
conte, baron et chevalier dou royaume de France.
Et disoient bien ensi au roy que li rois d’Engleterre
ne li princes de Galles n’avoient en riens tenu le pais,
ne ce qu’il avoient juré et seelé, selonch le teneur des
15 trettiés, qui furent fait et ordené à Bretegni dalés
Chartres, et depuis confermé à Calais; car li Englès
avoient toujours couvertement et soutieument guerriiet
le royaume de France, et avoit esté grevé et oppressé
li royaumes de France plus, depuis le pais faite,
20 que en devant. «Et tout ce que nous vous disons et
moustrons, vous le trouverés en verité, se vous faites
lire les chartres de le pais et en quoi li rois d’Engleterre
et ses ainnés filz li princes de Galles se sousmisent
 par foy et sierement.»
25 Adonc li rois de France, pour li mieulz enfourmer
de verité et condescendre à ses gens et garder les droitures
de son royaume, fist mettre avant et aporter en
le cambre de conseil toutes les chartres de le pais; et
là les fist lire par pluiseurs jours et à grant loisir,
30 pour mieulz examiner les poins et les articles, qui
dedens estoient contenu. Si en furent veues et leues,
ce terme pendant, pluiseurs fois, pour mieulz avenir
[87] au fons de leur matère. Et entre les aultres, il en y
eut une des sousmissions, où li rois et ses consauls
s’arestèrent le plus, pour tant que elle parloit vivement
et clerement, de ce dont il voloient oïr parler,
5 laquele lettre disoit en tel manière:

§ 602. Edouwars, par le grasce de Dieu, roy d’Engleterre,

signeur d’Irlande et d’Aquitainne, à tous
ceulz qui ces presentes lettres veront ou oront, salut.
Sachent tout que, en l’acort et pais finable fais
10 entre nous et nostre très chier frère le roy de France,
sont contenu deux articles, contenans la fourme qui
s’ensieut. Item, que li roy dessus dit seront tenu de
faire confremer toutes les coses dessus dittes par
nostre Saint Père le pape, et seront vallées par sierement,
15 sentenses et censures de court de Romme et
tous aultres liens, en la plus forte manière que faire
se pora. Et seront impetrées dispensations et absolutions
et lettres de la ditte court de Romme, touchans
la perfection et l’acomplissement de ce present
trettiet; et seront baillies as parties, au plus tart dedens 20
trois sepmainnes, apriès ce que li rois de France sera
arrivés à Calais. Item, afin que les coses dessus dittes,
traitiés et paroles soient plus fermes, estables et
vaillables, seront faites et données les fermetés qui
25 s’ensievent: c’est à savoir, lettres seelées des seaulz
 des rois et des ainsnés filz de ceulz, les milleurs qu’il
poront faire et ordonner par les consaulz des roys. Et
jureront li dit roy et leurs ainsnés enfans et aultres enfans,
et ossi li aultre des linages des dis signeurs, et
30 aultres grans des royaulmes, jusques au nombre de
vingt de çascune partie, qu’il tenront et aideront à
[88] tenir, pour tant comme çascun d’eulz touche, les
dittes coses trettiies et acordées, et acompliront sans
jamais venir au contraire, sans fraude et sans mal
engin, et sans faire nul empeechement. Et, se il y
5 avoit aucun del royaume de France ou dou royaume
d’Engleterre, qui fuissent rebelles ou ne volsissent
acorder les coses dessus dittes, li doy roy dessus dit
ensamble feront tout leur pooir, de corps, de biens
et d’amis, de mettre les dis rebelles en obeissance,
10 selonch la fourme et teneur dou dit trettié. Et avoec
ce se sousmetteront li doy roy et leur royaume à le
cohertion de nostre Saint Père le pape, afin qu’il
puist constraindre par sentenses, censures d’Eglise et
aultres voies deues, celi qui sera rebelles, selonch ce
15 qui sera de raison. Et, parmi les fermetés et seurtés
dessus dittes, renonceront li doy roy, pour eulz et
leurs hoirs, par foy et sierement, à toutes graces et
procès de fait. Et se, par desobeissance, rebellion
ou poissance d’aucuns subgès dou royaume de France
20 ou aultre juste cause, le roy de France ou ses hoirs
ne pooient acomplir toutes les coses dessus dittes, li
rois d’Engleterre, ses hoirs ou aucuns pour eulz ne
feront ou doient faire guerre contre le roy de France,
ses hoirs ne son royaume; mès tous ensamble s’efforceront
25 de mettre les dis rebelles en obeissance et
d’acomplir les coses dessus dittes. Et ossi, se aucun
dou royaume et obeissant dou roy d’Engleterre ne
voloient rendre les chastiaus, villes ou forterèces
qu’il tiennent ou royaume de France et obeir au
30 trettié dessus dit, ou par juste cause ne poroit acomplir
 li dis rois de France ce qu’il doit faire par ce
present trettiet, li doi roy ensamble doient faire leur
[89] plain pooir de guerriier les rebelles et de mettre en
bonne obeissance, et de recouvrer villes, chastiaus et
forterèces. Et seront ossi faites et données, d’une partie
et d’autre, selonc le nature dou fait, toutes manières
5 de fermetés et seurtés, que on pora et sara deviser,
tant par le pape et le colège de le court de
Romme comme aultrement. Et nous, desirans avoir
et nourir perpetuelle pais et amour entre nous et
nostre dit frère et le royaume de France, avons renunciet
10 et par ces presentes renonçons à toutes guerres
et aultres procès de fait contre nostre dit frère,
ses hoirs, successeurs et le royaume de France et ses
subgès. Et prommetons et jurons et avons juré sus le
corps Jhesucris, pour nous, nos hoirs et successeurs,
15 que nous ne ferons ne venrons, ne faire ou venir
soufferons par fait ou par parolle contre ceste presente
renunciation, ne contre aucune de ces coses
contenues ès dessus dis articles. Et, se nous faisions
ou souffrions estre fait le contraire par quelconque
20 manière, ce que Diex ne voeille, nous volons estre
reputé et tenu pour faulz, mauvais et parjure, et encourre
en tel blasme et diffame, comme rois sacrés
doit encourir en tel cas. Et renunçons à impetrer
toutes dispensations et absolutions dou pape et d’autre
25 contre le dit sierement. Et, se impetrée estoit,
nous volons qu’elle soit nulle et de nulle valeur, et
que nous ne nous en puissons aidier en aucune manière.
Et, pour tenir plus fermement les coses dessus
dittes, nous sousmetons nous, nos hoirs et nos successeurs,
30 à le jurisdiction et cohercion de l’Eglise de
Romme. Et volons et consentons que nostre Saint
Père le pape conferme toutes ces coses, en donnant
[90] monitions et mandemens generaulz, pour l’acomplissement
d’icelles, contre nous, nos hoirs et successeurs
 et contre tous nos subgès, soient commugnes,
universités, collèges ou personnes singulères quelconques,
5 et en donnant sentenses generaulz d’escumeniement,
de suspension ou d’entredit, pour estre encourues
par nous ou par eulz, sitos comme nous ou
eulz ferons ou attempterons le contraire, en occuppant
ville, forterèce ou chastiel, ou aultre cose quelconque
10 faisant, ratefiant ou agreant, ou en donnant conseil,
confort, faveur ne ayde, celeement ou en appert,
contre les coses dessus dittes. Et avons fait samblablement
jurer toutes les dittes coses par nostre très
chier ainsnet fil Edouwart, prince de Galles, et nos
15 filz puisnés Leonniel, conte de Dulnestre et Jehan,
conte de Richemont, et Aymon de Langlée et nostre
très chier cousin messire Phelippe de Navare,
et les dus de Lancastre et de Bretagne, les contes
de Stafort et de Sasleberi, le signeur de Mauni,
20 Gui de Briane, Renault de Gobehem, le captal de
Beus, le signeur de Montferrant, Jame d’Audelée,
Rogier de Biaucamp, Jehan Chandos, Raoul de
Ferrières, Edouwart le Despensier, Thomas et Guillaume
de Felleton, Eustasce d’Aubrecicourt, Franke
25 de Halle, Jehan de Montbray, Bietremieu de
Brouwes, Henri de Persi, Nicole de Cambourne,
Richart de Stafort, Guillaume de Grantson, Raoul
Spingreniel, Gastonnet de Graili et Guillaume Bourtonne,
chevaliers. Et ferons ossi jurer samblablement,
30 au plus tost que faire porons bonnement, nos aultres
enfans et la plus grant partie des prelas, des
eglises, contes, barons et aultres nobles de nostre
[91] royaume. En tesmoing de laquel cose, nous avons fait
mettre nostre seel à ces presentes lettres, données en
nostre ville de Calais, l’an de grasce Nostre Signeur
mil trois cens et soixante, le vingt quatrime jour dou
5 mois de octembre.
 § 603. Entre les aultres lettres qui avoient estet
données et acordées dalés Chartres comme en le ville
de Calais, quant li rois Jehans s’i tenoit ou temps
dessus dit, fu ceste lettre adonc dou roy Charlon,
10 son ainsnet fil, très bien leute et grandement et à
loisir examinée et visetée, present les plus especiaus
de son conseil. Et là disoient bien li prelat et li baron
de France, qui à ce consillier estoient appellet,
que li rois d’Engleterre ne li princes de Galles ne
15 l’avoient en riens tenu ne acompli, mès pris fors
chastiaus et villes, sejourné et demoré ou dit royaume
à grant damage, ranchonné et pillié le peuple,
parquoi li paiement de le redemption dou roy estoient
encores ou en partie à paiier, et que sur ce et
20 par ce point li rois de France et si soubget avoient
bon title et juste cause de brisier le pais et guerriier
les Englès, et yaus tollir l’iretage qu’il tenoient deça
le mer.
Encores fu adonc dit ensi au roy, secretement et
par grant deliberacion de conseil: «Chiers sires, emprendés 25
hardiement, et vous y avés cause. Et sachiés,
sitos que vous l’arés empris, vous verés et trouverés
que les trois pars dou pays de la ducé d’Aquitainne
se tourneront devers vous, prelat, conte, baron, chevalier,
30 escuier et bourgois de bonnes villes, vechi
comment et pourquoi. Li princes procède à eslever
[92] ce fouage dont point ne venra à chief, mès en demorra
en le hayne et malivolense de toutes gens. Et
sont cil de Poito, de Saintonge, de Limozin, de
Roerge, de Quersin et de le Rocelle, de tel nature qu’il
5 ne poeent amer les Englès, quel samblant qu’il leur
moustrent. Et li Englès ossi, qui sont orguilleus et
presumptueus, ne les poeent osi amer ne fisent onques,
et encores maintenant mains que onques mais,
mais les tiennent en grant despit et vieuté. Et ont li
 10 officiier dou prince si sourmonté toutes gens, en Poito,
en Saintonge et en le Rocelle, qu’il prendent tout en
abandon, et y font si grans levées que nulz n’a riens
au sien. Avoech tout ce, li gentil homme dou pays
ne poeent venir à nul office: tout emportent li Englès
15 et li chevalier dou prince.»
Ensi estoit tart et tempre li propres rois de France
tutés et consilliés. Et meismement li dus d’Ango, qui
pour le temps se tenoit en le cité de Toulouse, y
rendoit grant painne, et desiroit moult que la guerre
20 fust renouvelée, ensi que cilz qui ne pooit amer les
Englès ne ne fist onques, pour aucuns actes de desplaisances
que dou temps passet li avoient fais.
D’autre part, li Gascon songneusement li disoient:
«Chiers sires, nous tenons, dou temps passet et de
25 grant anciennetet, à avoir nostre ressort en vostre
court. Si vous prions que vous nous faites droit et
loy, si com vostre court est la plus droiturière dou
monde, dou prince, sus les grans griés qu’il nous voet
faire et à nos gens; et, se vous nous defallés de droit
30 à faire, nous nos pourcacerons ailleurs, et nous renderons
et metterons en court de tel signeur qui nous
en fera avoir raison, et vous perderés vostre signorie.»
[93] Li rois de France, qui à envis euist perdu l’amour
et le service de ces signeurs, car à grant blasme et
prejudisce li fust retourné, leur respondoit moult
courtoisement que ja, par faute de loy ne de conseil,
5 il ne se trairoient en aultre court que en le
sienne, mès il couvenoit user de telz besongnes par
grant avis. Ensi les demena il priès d’un an, et les
faisoit tous quois tenir à Paris; mais il paioit tous
leurs frès et leur donnoit encores grans dons et grans
10 jeuiaus, et toutdis enqueroit secretement comment,
se la pais estoit brisie entre lui et les Englès, il se
maintenroient. Et cil respondoient que ja de la guerre
 au lés de delà ne l’en faurroit ensonnier, car il estoient
grant et fort assés pour guerriier le prince et
15 se poissance.
Li rois, de l’autre costet, tastoit ossi tout bellement
et secretement à ceulz de Abbeville et de Pontieu,
quelz il les trouveroit, et s’il demorroient Englès ou
François. Cil de Abbeville ne desiroient aultre cose
20 que de estre François, tant haoient il les Englès. Ensi
acqueroit li rois de France amis de tous lés: aultrement
il n’euist osé bonnement faire ce qu’il fist.
En ce temps fu nés, et par un avent, Charles de
France, ainsnés filz dou roy de France, l’an mil trois
25 cens soixante huit, dont li royaumes fu tous resjoïs.
En devant ce, avoit estet nés Charles de Labreth, filz
au signeur de Labreth. De le nativité de ces deux
enfans, qui estoient cousin, fu li royaumes moult
resleechiés, et par especial li rois de France.

30 § 604. Tant fu li rois de France tutés et enhortés

de chiaus de son conseil, et songneusement quoitiés
[94] des Gascons, que uns appiaus fu fais et fourmés pour
aler en Aquitainne appeller le prince de Galles en
parlement à Paris; et s’en fisent li contes d’Ermignach,
li sires de Labreth, li contes de Pieregorth, li contes
5 de Commignes, li viscontes de Carmain, li sires de
Labarde, messires Bertrans de Taride, li sires de
Pincornet et pluiseur aultre, cause et chief. Et contenoit
li dis apiaus comment, sus grans griés dont chil
signeur se plaindoient que li princes de Galles et
10 d’Aquitainne leur voloit faire et à leurs terres, il
appeloient et en traioient à ressort au roy de France,
lequel, si com de son droit et signourie, il avoient
pris et ordonné pour leur juge.
Quant li dis apiaus fu bien fais, escrips et fourmés,
 15 ensi qu’il apertenoit, et bien corrigiés et examinés au
mieulz que li sage de France sceurent ne peurent faire,
et au plus doucement, toutes raisons gardées, on les
carga à un clerch de droit bien enlangagiet, pour mieulz
esploitier de le besongne, et à un chevalier de Biausse,
20 qui s’appelloit messires Caponnés de Caponval. Cil
doi, en leur arroi et avoech leurs gens, se departirent
de Paris, et se misent au chemin par devers Poito, et
esploitièrent tant par leurs journées qu’il passèrent
Berri et Tourainne, Poito et Saintonge, et vinrent à
25 Blaves, et là passèrent la rivière de Garone, et arrivèrent
à Bourdiaus, où li princes et madame la princesse
se tenoient pour le temps. Et partout disoient
li dessus dit qu’il estoient messagier au roy de France:
si estoient et avoient esté partout li bien venu, pour
30 la cause dou dit roy, de qui il se renommoient.
Quant il furent rentré en le cité de Bourdiaus, il se
traisent à hostel, ja estoit tart, environ heure de vespres:
[95] si se tinrent là tout ce jour jusques à l’endemain
que, à heure competente, il vinrent vers l’abbeye de
Saint Andriu, où li dis princes se logoit et tenoit
son hostel. Li chevalier et li escuier dou prince les
5 recueillièrent moult doucement, pour le reverense
dou roy de France, de qui il se renommoient, et fu li
dis princes enfourmés de leur venue. Quant il furent
parvenu jusques au prince, il l’enclinèrent moult bas
et le saluèrent, et li fisent toute reverense, ensi
10 comme à lui apertenoit et que bien le savoient faire,
et puis li baillièrent lettres de creance. Li princes les
prist moult doucement et les lisi, et puis lor dist:
«Vous nous estes li bien venu. Or dittes avant: que
volés vous dire?»—«Très chiers sires, dist li clers
15 de droit, veci unes lettres qui nous furent baillies à
Paris, de nostre signeur le roy de France, lesqueles
nous prommesimes par nos fois que nous publirions
 en le presence de vous, car elles vous touchent.» Li
princes lors mua couleur, qui adonc fu tous esmervilliés
20 que ce voloit estre, et ossi furent aucun chevalier,
qui dalés lui estoient. Nekedent, il se rafrena
et dist: «Dittes, dittes: toutes bonnes nouvelles
oyons nous volentiers.» Adonc prist li dis clers la
lettre et l’ouvri et le lisi, de mot à mot, laquele lettre
25 contenoit ensi:

§ 605. Charles, par le grasce de Dieu, rois de France,

à nostre neveu le prince de Galles et d’Aquitainnes,
salut. Comme ensi soit que pluiseur prelat, baron,
chevalier, universités, commugnes et collèges des
30 marces et limitations de Gascongne, demorant et habitant
ès bondes de nostre royaume, avoech pluiseurs
[96] aultres de la ducé d’Aquitainne, se sont trait en nostre
court, pour avoir droit sus aucuns griés et molestés
indeus, que vous, par foible conseil et simple
information, leur avés proposé à faire, dont nous
5 sommes tout esmervilliet: donc, pour obviier et remediier
à ces coses, nous nos sommes ahers avoech
yaus et aherdons, tant que, de nostre majesté royal
et signourie, nous vous commandons que vous venés
en nostre cité de Paris en propre personne et vous
10 amoustrés et representés devant nous en nostre cambre
des pers, pour oïr droit sus les dites complaintes
et griefs, esmeus de par vous, à faire sus vostre
peuple qui claime à avoir resort en nostre court; et
à ce, comment que ce soit, n’i ait point de defaute,
15 et soit au plus hasteement que vous poés, apriès
ces lettres veues. En tesmoing de laquel cose, nous
avons à ces presentes mis nostre seel. Donnet à Paris,
le quinzime jour dou mois de jenvier.

§ 606. Quant li princes de Galles ot oy lire ceste

 20 lettre, si fu plus esmervilliés que devant, et crola la
tieste et regarda de costé sus les dessus dis François.
Et quant il eut un petit pensé, si respondi par tel manière:
«Nous irons volentiers à nostre ajour à Paris,
puisque commandé nous est dou roy de France, mès
25 ce sera le bachinet en le teste et soixante mil hommes
en nostre compagnie.» Dont s’engenoullièrent
li doi François, qui là estoient, si disent: «Chiers
sires, pour Dieu merci, ne prendés cest appel en trop
grant despit ne en trop grant courous. Nous sommes
30 messagier au roy nostre signeur, chi envoiiet de
par lui, à qui nous devons toute obeissance, si com li
[97] vostre le vous doivent; et nous couvint par commandement
aporter cest appel, et tout ce que vous
nous cargerés, nous le dirons volentiers au roy.»—«Nennil,
dist li princes, je ne vous en sçai nul mal
5 gré, fors ceulz qui chi vous envoient. Et vostre roy
n’est pas bien consilliés, qui s’ahert avoech nos subgès
et se voelt faire juges de c’à lui riens n’apertient
ne où il n’a point de droit; car bien li sera moustré
que, au rendre et mettre en le saisine monsigneur
10 mon père ou ses commis de toute la ducée d’Aquitainne,
il en quitta tous les ressors. Et tout chil qui
ont fourmé leur appiel contre mi, n’ont aultre ressort
que en le court d’Engleterre de monsigneur mon
père; et, ançois que il soit aultrement, il coustera
15 cent mil vies.»
A ces paroles se departi li dis princes d’yaus, et
entra en une cambre; si les laissa là tous quois ester.
Adonc vinrent avant chevalier englès, qui leur disent:
«Signeur, partés de ci et retournés à vostre
20 hostel. Vous avés bien fait ce pour quoi vous estes
venu: vous n’arés autre response que vous avés eu.»
Lors se departirent li chevaliers et li clers, et retournèrent
à leur hostel et là disnèrent. Et tantost apriès
 disner, il toursèrent et montèrent, et se departirent
25 de Bourdiaus, et se misent au chemin pour revenir
vers Thoulouse et compter au duch d’Ango comment
il avoient esploitié.
Li princes de Galles, si com chi dessus est dit,
estoit tous merancolieus de cel appiel que on li avoit
30 fait. Ossi estoient si chevalier, et vosissent bien
li aucun, et le consilloient au prince, que li doi messagier,
qui l’appiel avoient aporté, fuissent occis
[98] pour leur salaire, mais li princes les en deffendoit.
Si eut il sus yaus tamainte imagination trop dure,
et quant on li dist qu’il estoient parti et tenoient le
chemin de Thoulouse, si appella monsigneur Thumas
5 de Felleton et le seneschal de Roerge et monsigneur
Richart de Pontchardon et monsigneur Thumas de
Persi et son cancelier l’evesque de Bade, et leur demanda:
«Chil François, qui s’en revont, emportent
il nul sauf conduit de mi?» Li dessus dit respondirent
10 qu’il n’en avoient oy nulles nouvelles. «Non,
dist li princes qui crolla la tieste, ce n’est pas bon
qu’il se partent si legierement de nostre pays, et voisent
recorder leur gengles et leurs bourdes au duch
d’Ango, qui nous aime tout petit, et dient comment
15 il m’ont ajourné en mon hostiel meismes. Ossi tout
consideré, il sont plus messagier à mes subgès, le
conte d’Ermignach et le signeur de Labreth, li conte
de Pieregorth et celi de Commignes et de Quarmaing,
qu’il ne soient au roy de France, siques, à leur contraire
20 et pour le despit qu’il nous ont fait et ont empris
à faire, nous acordons bien qu’il soient retenu
et mis en prison.»
De ces parolles furent cil dou conseil dou prince
tout joiant, et disent ensi que on y avoit trop mis
25 au faire. Tantost en fu cargiés li seneschaus d’Aghinois,
qui s’appelloit messires Guillaumes le Monne,
 uns moult appers chevaliers d’Engleterre, liquelz
monta tantost à cheval avoech ses gens, et se departi
de Bourdiaus et poursievi tant, en lui hastant, les
30 François, que il les raconsievi sus le terre d’Aginois.
Si les arresta et mist main à yaus d’office, et trouva
aultre cautèle que dou fait dou prince; car, en yaus
[99] arrestant, point ne nomma le prince, mès dist que
leurs hostes dou soir s’estoit plains d’un cheval que
on li avoit cangié à son hostel.
Li chevaliers et li clers furent tout esmervilliet de
5 ces nouvelles, et s’en escusèrent moult fort; mès,
pour escusance que il fesissent, il ne peurent estre
desaresté, ains en furent mené en la cité d’Agen, et
là mis ou chastiel en prison. Et laissièrent bien partir
li dit Englès aucuns de leurs garçons, qui retournèrent
10 en France au plus tost qu’il peurent, et passèrent
parmi le cité de Thoulouse et recordèrent au duch
d’Ango l’afaire ensi qu’il aloit, qui n’en fu mies trop
courouciés, pour tant qu’il pensoit bien que c’estoit
commencemens de hayne et de guerre, et se pourvei
15 couvertement et avisa selonch ce.
Les nouvelles vinrent au roy de France, car li varlet
y retournèrent, qui recordèrent tout ce que il
avoient veu et oy dire à leurs mestres de l’estat et
couvenant dou prince. De laquele avenue li rois fu
20 moult courouciés et le tint en grant despit, et s’avisa
selonch ce, et sus les parolles que li princes avoit dit,
qu’il venroit à son ajour contre l’appiel qui fais estoit,
personelment, le bachinet en le tieste, et soixante
mil hommes en se compagnie.

25 § 607. De ceste response grande et fière n’en pensèrent

mies li rois de France et ses consauls mains,
et se ordonnèrent et pourveirent selonch che quoiement
 et couvertement.
A ce donc estoit retournés en France d’Engleterre,
30 par grasce que li rois li avoit fait, messires Jehans de
France, dus de Berri, et avoit congiet un an. Si se
[100] dissimula et porta si bellement que onques puis n’i
retourna; et prist tant d’escusances et d’autres moiiens
que la guerre fu toute ouverte, si com vous orés recorder
assés briefment.
5 Ossi messires Guillaumes, contes de Harcourt, estoit
retournés en son pays; et li avoit li dis rois d’Engleterre
fait grasce, à le priière de monseigneur Loeis
de Harcourt, son oncle, qui estoit de Poito et pour
le temps des chevaliers feaulz dou prince. Liquelz
10 contes de Harcourt eut une maladie qui trop bien li
chei à point, car elle li dura tant que la guerre fu
toute renouvelée: pourquoi onques puis ne rentra
en Engleterre.
Guys de Blois, qui pour le temps estoit uns jones
15 escuiers et frères au conte Loeis de Blois, s’estoit delivrés
franchement d’Engleterre; car, quant il perchut
que li rois de France, pour qui il estoit là hostagiiers,
ne le deliveroit pas, il fist trettier devers le
signeur de Couci qui avoit à femme le fille dou roy
20 d’Engleterre et qui tenoit à ce jour grant revenue en
Engleterre de par sa femme, assignés sus les coffres
dou roy. Si se porta trettiés entre le dit roy, le signeur
de Couci son fil et Gui de Blois, que li dis Guis, par
le consentement de ses deux frères Loeis et Jehan et
25 l’acort dou roy de France, resigna purement et absoluement
ens ès mains dou roy d’Engleterre la conté
de Soissons, laquele conté li dis rois d’Engleterre
rendi et donna à son fil le signeur de Couci, et
de ce li sires de Couci le quitta de quatre mil
30 frans de revenue par an: ensi se fisent ces
 pareçons.
Li contes Pieres d’Alençon ossi, par grasce que li
[101] rois d’Engleterre li avoit fait, estoit retournés en
France. Si demora tant et trouva pluiseurs escusances,
pour quoi onques puissedi ne rentra en l’ostagerie
dont il estoit partis; mais je croi que en le fin il paia
5 trente mil frans, pour sa foy aquitter.
En devant ce, en estoit trop bien cheu au duch
Loeis de Bourbon qui pour celle cause estoit hostagiiers
en Engleterre, car par grasce que li rois d’Engleterre
li avoit fait il estoit retournés en France.
10 Dont il avint, entrues qu’il estoit en France et à Paris
dalés le roy son serourge, que li evesques de Wincestre,
canceliers d’Engleterre, trespassa de ce siècle.
A ce donc regnoit en Engleterre uns prestres qui
s’appelloit Guillaumes Wikam. Chilz estoit si très
15 bien dou roy d’Engleterre que par lui estoit tout fait,
et sans lui n’estoit riens fait. Quant cilz offices et celle
eveskiet vaghièrent, tantost li rois d’Engleterre, par
l’information et priière dou dessus dit Wikan, escrisi
au duch de Bourbon qu’il se vosist tant pour l’amour
20 de lui travillier que d’aler devers le saint père pape
Urbain et impetrer pour son chapellain l’evesquiet
de Wincestre, et il li seroit courtois à se prison.
Quant li dus de Bourbon vei les messages dou roy
d’Engleterre et ses lettres, si en fu moult resjoïs et
25 remoustra tout l’afaire au roy de France, de quoi
li rois d’Engleterre et messires Guillaumes Wikan le
prioient. Li rois li consilla bien d’aler devers le pape.
Si se parti li dis dus o son arroy et esploita tant par
ses journées qu’il vint en Avignon où li papes Urbains
30 pour le temps se tenoit, car encores n’estoit il point
partis ne ralés à Romme. Auquel saint père li dus de
Bourbon fist sa priière, à laquele li papes descendi et
[102] donna au dit duch l’evesquiet de Wincestre à faire
ent sa volentet; et, se il trouvoit tel le roy d’Engleterre
que amiable à se composition, il voloit bien
que li dis Wikan l’euist.
5 Sus cel estat, retourna li dus de Bourbon en France
et depuis en Engleterre, et tretta de se delivrance
devers le roy et son conseil, ançois qu’il vosist moustrer
ses bulles. Li rois, qui moult amoit ce Wikan,
fist tout ce qu’il veult. Et fu li dus de Bourbon quittes
10 de se prison, mais encores paia il vint mil frans.
Et messires Guillaumes Wikan demora eveskes de
Wincestre et canceliers d’Engleterre. Ensi se delivroient
cil signeur de France qui estoient hostagier
en Engleterre. Or revenons au fait de Gascongne où
15 les guerres commencièrent premierement, pour le
cause de l’appiel et dou ressort.

§ 608. Vous devés savoir que li princes de Galles

prist en grant despit l’ajour que on li avoit fait à estre
à Paris. Et bien estoit se intention, selonch la response
20 qu’il avoit ditte et faite as messagiers dou roy,
que, sus l’esté qui venoit, il venroit tenir son siège
et remoustrer sa personne à le feste dou Lendi. Et
envoia tantost devers les capitainnes des Compagnes,
englès et gascons, qui estoient de son accord, et liquel
25 se tenoient sus le rivière de Loire, que il ne se
eslongassent mies trop, car temprement il en aroit à
faire. Desqueles nouvelles li plus des Compagnes furent
tout joiant. A ce n’euist point li princes falli, mès
de jour en jour il aggrevoit d’enfle et de maladie, laquele
30 il avoit conçut en Espagne: dont ses gens estoient
tout esbahi, car ja ne pooit il point chevaucier.
[103] Et de ce estoit li rois de France tous enfourmés, et
de l’estat et afaire de lui, et avoit par recepte toute
sa maladie. Si le jugoient li medecin et surgiien de
 France plain de ydropisse et de maladie incurable.
5 Assés tost apriès la prise de monsigneur Caponnet
de Caponval et dou clerch de droit, qui furent pris
et arresté de monsigneur Guillaume le Monne, et
menet prisonniers en le cité d’Agen, si com ci dessus
est dit, li contes de Pieregorg, li contes de Commignes
10 et li viscontes de Quarmain, avoech monsigneur
Bertran de Taride, le signeur de la Barde et le signeur
de Pincornet, qui se tenoient en leurs terres, prisent
en grant despit le prise des dessus dis messagiers,
car, ou nom d’yaus et pour yaus, il avoient eu ce
15 damage. Si se avisèrent que il se contrevengeroient
et ouveroient le guerre par aucun lés, et reprenderoient
des gens le prince, car cilz grans despis ne
faisoit mies à souffrir. Si entendirent que messires
Thumas de Welkefare devoit chevaucier à Rodais,
20 pour entendre à le forterèce, et se tenoit à Villenove
d’Aginois, et devoit partir de là à soixante lances tant
seulement.
Quant li dessus dit entendirent ces nouvelles, si
en furent tout joiant, et se misent en embusche
25 sus le dit monsigneur Thumas, trois cens lances en
leur compagnie, siques, au dehors de Montalben,
environ deux liewes en sus, ensi que li dis seneschaus
de Roerge chevauçoit à soixante lances et deux
cens arciers, ceste grosse embusce des Gascons leur
30 salli au devant. Li Englès furent tout esbahi, qui
ne s’en donnoient garde. Toutesfois, il se misent
à deffense bien et faiticement; mès li François, qui
[104] estoient tout pourveu et avisé de leur fait, les envaïrent
et assallirent fierement. Et là en eut, de premier
encontre, grant fuison ruet par terre. Et ne
peurent li dit Englès à ce donc porter le fais, ne souffrir
5 les Gascons de Pieregorth, de Commignes et
de Quarmaing; si se ouvrirent et desconfirent et
 tournèrent les dos. Et là en y eut grant fuison de
mors et de pris, et couvint le dit monsigneur Thumas
fuir; aultrement, il euist esté pris. Si se sauva à
10 grant painne et à grant meschief par le bonté de son
coursier, et s’en vint bouter en le garnison de Montalben:
là fu il à sauveté. Li dessus dit François retournèrent
en leur pays; si en menèrent leurs prisonniers
et leurs conquès.
15 Ces nouvelles vinrent moult tost au prince, qui se
tenoit pour le temps en Angouloime, comment ses
seneschaus de Roerge avoit esté ruet jus dou conte de
Pieregorth et de chiaus qui l’avoient fait appieller en
le cambre des pers à Paris. De ceste avenue fu li
20 princes durement coureciés, et dist bien que ce
seroit amendé chierement et hasteement sus chiaus
et leurs terres, qui cest outrage avoient fait. Si escrisi
tantost li dis princes devers monsigneur Jehan Chandos,
qui se tenoit en Constentin à Saint Salveur le
25 Visconte, en lui mandant que, ses lettres veues, il se
retraisist sans point de delay avant. Li dis messires
Jehans Chandos volt obeir et se hasta dou plus qu’il
peut, et s’en vint en Angouloime devers son signeur
li prince, qui le rechut à grant joie; et tantost li
30 dis princes l’envoia à tout grant fuison de gens
d’armes et d’archiers en le ville de Montalben, pour
là faire frontière as Gascons françois, qui mouteplioient
[105] tous les jours et couroient sus le tierre dou
prince.
Li dis messires Thumas de Welkefare, seneschaus
de Roerge, se recueilla au mieulz qu’il peut, et s’en
5 vint à Rodais, et pourvei et rafreschi grandement le
cité, et ossi le ville et le chastiel de la Millau, sus les
marces de Montpellier, et toutes les garnisons de se
seneschaudie et le fort chastiel de Montpesier, et partout
mist gens d’armes et arciers.
 10 Messires Jehans Chandos, qui se tenoit à Montalben,
tint là franchement le marce et le frontière
contre les François, avoech aultres barons et chevaliers
que li princes y envoia, telz que monsigneur
le captal de Beus, les deux frères de Pumiers, monsigneur
15 Jehan et monsigneur Helye, le soudic de
Lestrade, le signeur de Partenay, le signeur de
Pons, monsigneur Loeis de Harcourt, le signeur de
Puiane, le signeur de Tannai Bouton et monsigneur
Richart de Pontchardon. Si faisoient souvent des
20 issues chil chevalier et leurs routes sus les gens le
conte d’Ermignach et le signeur de Labreth, qui faisoient
ossi la frontière, et li contes de Pieregorth, li
contes de Commignes, li viscontes de Quarmaing, li
sires de Taride, li sires de Pincornet, li sires de Labarde
25 et pluiseur aultre, tout d’une alliance. Si gaegnoient
une fois li un, et puis li aultre, ensi que tels
aventures aviennent en fais d’armes.
Encores se tenoit li dus d’Ango tous quois, qui ne
se mouvoit pour cose qu’il oïst dire; car li rois de
30 France, ses frères, li avoit deffendu qu’il ne fesist
point de guerre au prince, jusques à tant qu’il oroit
et aroit de lui certainnes nouvelles.

[106] § 609. Li rois de France, toute celle saison, secretement

et soutievement avoit ratrait pluiseurs capitainnes
des Compagnes, Gascons et aultres, qui s’estoient
partis des Englès et estoient monté contremont
5 le Loire, sus les marces de Berri et d’Auvergne.
Et les consentoit là li rois de France à vivre et à demorer,
mès point ne se nommoient encores ces
Compagnes François, car li rois de France n’en voloit
mies estre nommés, par quoi il perdesist son fait de
10 la conté de Pontieu, qu’il tendoit fort à ravoir. Car,
se li rois d’Engleterre sentesist que li rois de France
 li volsist avoir fait guerre, il euist bien obviiet au damage
qu’il rechut de Pontieu, car il euist si grossement
pourveu le bonne ville d’Abbeville d’Englès et
15 de gens de par lui, qu’il en eussent esté mestre et
souverain, et ossi de toutes les garnisons appendans
à le ditte conté. A ce donc estoit seneschaus de Pontieu,
de par le roy d’Engleterre, uns bons chevaliers
englès, qui s’appelloit messires Nicoles de Louvaing,
20 et ouquel li rois d’Engleterre avoit grant fiance et à
bon droit, car, pour les membres à trencier, il n’euist
pensé ne consenti nulle lasqueté à faire.
En ce temps estoient envoiiet en Engleterre, de par
le roy de France, li contes de Salebruce et messires
25 Guillaumes de Dormans, pour parler au roy d’Engleterre
et à son conseil et yaus remoustrer comment,
de leur partie, la pais avoit esté et estoit encores
tous les jours mal tenue, si com il disoient, tant
pour le fait des Compagnes, qui guerrioient et avoient
30 depuis six ans guerriiet le royaume de France, que
par aultres incidens, dont li rois de France et ses
consauls estoient enfourmet et se contentoient mal
[107] sus le roy d’Engleterre et son fil le prince. Si avoient
li doy dessus dit demoret en Engleterre le terme de
deux mois, et, en ce terme pendant, proposé pluiseurs
articles et raisons au corps dou dit roy, dont
5 pluiseurs fois l’avoient melancoliiet et courouciet;
mais il n’i acontoient c’un petit, car de ce à dire et
faire estoient il cargiet dou roy de France et de son
conseil.
Or avint ensi que, quant li rois de France eut le
10 seurté secretement de chiaus de Abbeville, que il se
retourroient François et que les guerres estoient toutes
ouvertes en Gascongne, et toutes gens d’armes dou
royaume de France appareilliet et en grant volenté
de faire guerre au prince et d’entrer en le princeté,
 15 ils, qui ne voloit mies ou temps present ne avenir
estre reprociés que il euist envoiiés ses gens sus la
terre dou roy et dou prince et prendre villes, cités
et chastiaus et forterèces sus yaus sans deffiances,
eut conseil que il envoieroit deffiier le roy d’Engleterre,
20 ensi qu’il fist par ses lettres closes. Et porta
uns de ses varlés de cuisine, breton, les dittes deffiances
et passa le mer si à point que il trouva à Douvres
les dessus dis, le conte de Salubruce et messire Guillaume
de Dormans, qui retournoient d’Engleterre en
25 France et avoient acompli leur message, asquelz li
dis Bretons compta une partie de se entente, car
ensi en estoit il cargiés. Et quant li dessus dit
l’entendirent, il partirent d’Engleterre au plus tost qu’il
peurent et rapassèrent le mer; si furent tout joiant,
30 quant il se trouvèrent en le ville et forterèce de
Boulongne.
En ce temps, avoit esté envoiiés à Romme, deviers
[108] le pape Urbain Ve, de par le prince de Galles, pour
les besongnes de la ducé d’Aquittainne, messires
Guichars d’Angle, mareschaus d’Aquittainne. Si avoit
trouvé le pape assés amiable et descendant à ses
5 priières, siques au retour li dis messires Guichars oy
nouvelles que on faisoit guerre au prince et que li
François couroient sus le princeté; si en fu tous esbahis
comment il poroit estre retournés. Non obstant
ce, il s’en vint devers monsigneur le gentil conte de
10 Savoie, lequel en ce temps il trouva en Pieumont, en
le ville de Pinnerol, car il faisoit guerre contre le
markis de Saluce. Li dis contes de Savoie reçut
liement et grandement monsigneur Guichart d’Angle
et toute se route, et les tint deux jours moult
15 aise, et leur donna grans dons et biaus jeuiaus, chaintures
et autres presens; et par especial, messires
Guichars en eut le milleur part, car li gentils contes
 de Savoie l’onnoroit et recommendoit grandement
pour sa bonne chevalerie. Et quant li dis messires
20 Guichars et ses gens se furent departi dou conte de
Savoie, il passèrent sans nul dangier parmi le conté
de Savoie; et plus approçoient les mettes de France
et de Bourgongne, et tant ooient il dures nouvelles et
desplaisans à leur pourpos, siques, tout consideré,
25 messires Guichars vei bien que nullement, en l’estat
où il chevauçoit, il ne pooit retourner en Giane. Si
se dissimula et differa et mist et donna tout son estat
et son arroy en le gouvrenance et ordenance d’un
chevalier, qui en se compagnie estoit, qui s’appelloit
30 messires Jehans Ysorés. Chilz avoit sa fille espousée
et estoit bons François, des marces de Bretagne. Li
dis messires Jehans prist en carge et en conduit toutes
[109] les gens à monsigneur Guichart d’Angle, son père,
et s’en vint en le terre le signeur de Biaugeu, et là
passa le rivière de Sone; et s’acointa si bellement dou
dit signeur de Biaugeu, que li dis sires de Biaugeu
5 amena le chevalier et toute se route à Rion, en Auvergne,
devers le duch de Berri. Si se offri là à estre
bons François, ensi qu’il estoit. Parmi tant, il
passa paisieulement et vint chiés soy en Bretagne. Et
li dis messires Guichars, en ghise et estat d’un povre
10 capellain, tout deschiré et mal monté, rapassa parmi
France les marces de Bourgongne et d’Auvergne, et
fist tant que, en grant peril et en grant painne, il
rentra en le princeté, et vint en Angouloime, devers
le prince, où il fu moult liement recueilliés et li bien
15 venus. Et uns aultres chevaliers de se route de Poito,
qui estoit partis en legation avoech lui, qui s’appelloit
messires Guillaume de Seris, s’en vint bouter en le
abbeye de Clugni en Bourgongne, et là se tint plus
de cinq ans, que onques ne s’en osa partir ne bougier,
20 et en le fin se rendi il François.
Welcome to our website – the ideal destination for book lovers and
knowledge seekers. With a mission to inspire endlessly, we offer a
vast collection of books, ranging from classic literary works to
specialized publications, self-development books, and children's
literature. Each book is a new journey of discovery, expanding
knowledge and enriching the soul of the reade

Our website is not just a platform for buying books, but a bridge
connecting readers to the timeless values of culture and wisdom. With
an elegant, user-friendly interface and an intelligent search system,
we are committed to providing a quick and convenient shopping
experience. Additionally, our special promotions and home delivery
services ensure that you save time and fully enjoy the joy of reading.

Let us accompany you on the journey of exploring knowledge and

personal growth!

ebookfinal.com