Volumen 63, Broj 3 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 271

ORIGINALNI ČLANAK UDC: 615.276.06

Analiza upotrebe i ispoljavanja neželjenih dejstava nesteroidnih

antiinflamatornih lekova: pilot studija
Analysis of the use and adverse effects of non-steroidal
anti-inflammatory drugs: a pilot study

Aneta Perić, Marija Toskić-Radojičić

Vojnomedicinska akademija, Institut za farmaciju, Beograd

Apstrakt Abstract

Uvod/Cilj. Upotreba i neželjeni efekti nesteroidnih an- Background/Aim. The use and adverse effects of non-
tiinflamatornih lekova (NSAIL) kod ambulantskih bole- steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in outpatients
snika sa reumatskim bolestima još nisu dovoljno prou- with rheumatic diseases has not yet been studied enough. The
čeni. Cilj ove studije bio je ocena podataka o efikasnosti aim of this study was to evaluate the data about the efficacy
i bezbednosti NSAIL dobijenih iz upitnika koji su pode- and safety of NSAIDs obtained from the questionnaires sub-
ljeni ambulantskim bolesnicima koji primaju ove lekove. mitted to the outpatients receiving these drugs. Methods. The
Metode. U ovu studiju su uključeni ambulantski boles- patients who had been prescribed any of NSAIDs whithin the
nici kojima je propisan neki od NSAIL u periodu period from June to September, 2004 were included in the
study. The answers obtained from the questionnaires were sta-
jun−septembar 2004. Odgovori dobijeni upitnikom su
tistically analyzed by means of χ2-test. Results. At the time of
analizirani pomoću χ2 testa. Rezultati. Od ukupnog the study, 150 patients had been prescribed ibuprofen or some
broja podeljenih upitnika (n = 150), samo 45 (30%) bilo other NSAID. Out of the total number of dispensed question-
je pravilno ispunjeno. Njihova analiza pokazala je da je naires (n = 150), only 45 (30%) were shown to be correctly
64,4% patilo od reumatskih bolesti duže od pet godina i filled-in. Their analysis showed that 64.4% of the patients had
redovno koristilo NSAIL. Prosečna starost ovih bolesni- suffered from rheumatic diseases for more than five years, and
ka bila je 70 godina, a broj žena bio je dvostruko veći od had regularly used NSAIDs. The average age of these patients
broja muškaraca. Najčešće korišćeni NSAIL bili su di- was about 70 years, and the number of females was double as
klofenak i ibuprofen (46,14% i 23,24%, respektivno). high as that of the males. The most frequently used NSAIDs
Prema odgovorima bolesnika, najčešće neželjene reak- were diclofenac and ibuprofen (46.14%, and 23.24%, respec-
cije na uzimane lekove bili su želudačne tegobe poput tively). According to the answers given by the patients, the
mučnine (11,1%) i bola u stomaku (8,9%). To je bio uz- most often adverse reactions were gastric complaints such as
rok za većinu bolesnika (64,4%) da koristi neki od anti- nausea (11.1%), and stomach pain (8.9%). Due to this, the
ulkusnih lekova, najčešće ranitidin (31,1%). Zaključak. majority of the patients (64.4%) used some of the antiulcer
Rezultati ove pilot studije otkrili su da je među ambu- drugs, most often ranitidine (31.1%). Conclusion. The results
lantskim bolesnicima koji pate od reumatskih bolesti, of this pilot study revealed that among the outpatients suffer-
broj žena bio dvostruko veći od broja muškaraca, da su ing from rheumatic diseases, the number of females was dou-
bili stari prosečno oko 70 godina i da su bolovali duže ble as high as the number of males, that these patients were of
the mean age of 70 years, and that their diseases lasted longer
od pet godina. Želudačne tegobe, kao što je mučnina i
than five years. Gastric complains such as nausea and gastric
blagi bol u stomaku, bili su najčešći neželjeni efekti
pain of mild intensity were the most often adverse effects of
NSAIL koje su saopštili bolesnici. Oni mogu biti posle- NSAIDs reported by our patients. It could be the consequence
dica upotrebe diklofenaka i ibuprofena, NSAIL-a sa bla- of the predominant use of diclofenac and ibuprofen, NSAIDs
gim do srednjim ulcerogenim potencijalom, kao i istov- with mild to moderate ulcerogenic potential, as well as the
remene upotrebe antagonista H2-receptora. concomitant use of H2-receptor antagonists.
Ključne reči: Key words:
antiinflamatorici, nesteroidni; upitnici; lečenje anti-inflammatory agents, non-steroidal;
lekovima questionnaires; drug therapy

Correspondence to: Aneta Perić, Vojnomedicinska akademija, Institut za farmaciju, Crnotravska 17, 11040 Beograd, Srbija i Crna Gora.
Tel. +381 11 36 08 112; +381 11 36 09 225, E-mail [email protected]
Strana 272 VOJNOSANITETSKI PREGLED Volumen 63, Broj 3

Uvod nici popunjavati, a sa ciljem da neposredno od bolesnika do-

bijemo podatke o efikasnosti i bezbednosti primene NSAIL.
Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) zbog svog Planom istraživanja je bilo predviđeno da u anketi učestvuju
analgetskog, antipiretskog i antiinflamatornog dejstva koriste svi bolesnici kojima je lekar propisao neki od lekova iz na-
se za uklanjanje, odnosno ublažavanje simptoma reumatskih, vedene grupe.
ali i niza drugih oboljenja. Osnovni mehanizam dejstva ovih
lekova je inhibicija ciklooksigenaze (COX), a time i sinteze Metode
prostaglandina (PG), koji su ključni medijatori u procesu in-
flamacije, bola i povišene temperature. Enzim COX ima tri Potrošnju lekova iz grupe NSAIL izrazili smo brojem
izoforme: COX-1, COX-2 i COX-3. Izoforma COX1 - kon- definisanih dnevnih doza (DDD), standardnim metodom,
stitutivna forma, stvara se u fiziološkim uslovima i nalazi se koji je usvojila Svetska zdravstvena organizacija (SZO). De-
u svim ćelijama u organizmu, izuzev u eritrocitima. Inhibi- finisana dnevna doza je tehnička jedinica mere upotrebe leka
cija ove izoforme dovodi do ispoljavanja neželjenih dejstava i predstavlja prosečnu dnevnu dozu održavanja za glavnu in-
NSAIL. Uzrok ovih pojava je smanjenje sinteze fizioloških dikaciju za primenu leka kod odraslih osoba i nezavisna je od
PG koji deluju zaštitno na sluzokožu želuca, na pluća, bub- cene, farmaceutskog oblika i veličine pakovanja 7. Vrednosti
rege, kao i povećanje lokalne sinteze prostaciklina (PGI2) DDD lekova daje SZO, ali se one mogu promeniti na osnovu
koji deluje vazodilatatorno i antiagregaciono 1. Izoforma podataka iz registracione dokumentacije ili na osnovu pos-
COX-2 − inducibilna forma sintetiše se pod dejstvom infla- tregistracionog praćenja leka u različitim zemljama, tako da
matornih činilaca i stimuliše sintezu proinflamatornih PG. SZO svake godine daje novi indeks koji obuhvata anatom-
Izoforma COX-2 ima i druge uloge, izuzev u inflamaciji. sko-terapijsko-hemijsku (ATC) klasifikaciju lekova i njihove
Konstitutivna COX-2 se nalazi u mozgu; ima ulogu u hemo- DDD. Za praćenje potrošnje lekova korišćen je indeks za
dinamici bubrega, kao i u razvoju malignih procesa, jer pos- 2004. godinu. 8.
toji njena ekspresija u tumoru dojke i kolona. NSAIL deluju U popunjavanju pisanog upitnika učestvovalo je 150 is-
samo na deo inflamatornog odgovora i imunske reakcije u pitanika koji u terapiji koriste NSAIL, bez obzira na pol, sta-
kojoj glavnu ulogu ima stvaranje COX-2 2. Postojanje treće rost, oboljenje, dužinu trajanja terapije, farmaceutski oblik
izoforme enzima omogućilo je objašnjenje mehanizma dejs- leka, kao i režim doziranja lekova. Ispitanici koji su dobro-
tva paracetamola. COX-3 se nalazi u moždanoj kori i srcu. voljno pristali na saradnju su nakon upoznavanja s ciljevima
Paracetamol inhibiše COX-3 i tako smanjuje bol i snižava anketiranja uz lek dobijali upitnik koji su samostalno popu-
povišenu temperaturu 4. njavali. Ispitivanje je vršeno u periodu od juna do septembra
Većina neželjenih dejstava NSAIL je posledica inhibi- 2004. godine.
cije konstitutivne izoforme COX-1 i ispoljava se na gastro- Poštujući principe o raspodeli vrste pitanja u upitniku i
intestinalni trakt (GIT), bubrege, kožu i centralni nervni sis- odnosu broja pitanja sa višestrukim izborom odgovora prema
tem. Najveću učestalost po podacima iz literature imaju ne- dihotomim i otvorenim pitanjima 9, sastavili smo upitnik koji
željeni efekti na GIT, kao što su dispepsija, erozije u GIT-u i sadrži tri dihotoma, tri otvorena i 21 pitanje sa višestrukim
ulkus sa krvarenjima u GIT 3. Faktori koji olakšavaju pojavu izborom odgovora − ukupno 27 pitanja. U fazi izrade upitni-
neželjenih dejstava NSAIL su: starije životno doba, duža ka konsultovali smo epidemiologe i statističare.
upotreba lekova, doza leka koja je veća od preporučene, is- Sva pitanja u upitniku mogu se grupisati u pet tematskih
tovremena primena dva ili više NSAIL, kao i postojanje ul- celina za dobijanje podataka o: socio-epidemiološkom statu-
kusa ili sličnog GIT oboljenja još pre početka uzimanja le- su ispitanika, trajanju reumatskog oboljenja i dužini terapije
kova iz ove grupe, a što nije konstatovano u podacima ana- NSAIL, upotrebljenim farmaceutskim oblicima lekova i na-
mneze 5. činu doziranja, primeni lekova u terapiji najčešćih pridruže-
Da bismo uporedili efikasnost i bezbednost lekova, kao nih bolesti, neželjenim dejstvima NSAIL.
i ukupne troškove njihove primene, uključujući i one koji se Svi rezultati u tekstu i tabelama prikazani su ili kao sre-
odnose na sanaciju eventualnih neželjenih dejstava, moramo dnja vrednost i standardna devijacija (SD) ili u vidu apsolut-
sprovesti planska ispitivanja na definisanoj populaciji boles- nih vrednosti sa odgovarajućim procentom. Statistička zna-
nika. čajnost između pojedinih obeležja unutar i između grupa od-
Grupa NSAIL je velika grupa lekova koju čini pet pod- ređivana je primenom χ2 testa ili Goodness of fit testa 10.
grupa 6. U svakodnevnom radu u izdaje se veliki broj pako- Zbog malih frekvencija χ2 test je uključio u analizu i tzv. ko-
vanja NSAIL koji se propisuju na recept, pa je ideja bila da rekcioni faktor. Obrada podataka izvršena je pomoću komer-
se uradi analiza potrošnje ove grupe lekova, kao i da se sis- cijalnog statističkog softvera za PC računare (Stat for
tematski obrade podaci o tome koliko dugo bolesnici koriste Windows, R. 4,5, Stat Soft, Inc., USA, 1993).
ove lekove u terapiji, kolika je učestalost doziranja i da li se
pri njihovoj primeni ispoljavaju neželjena dejstva. Rezultati
Cilj istraživanja. S obzirom na to da na uzorku vojnih
osiguranika koji se ambulantno leče u VMA nisu sprovođena U periodu u kome je rađena anketa, od juna do septem-
planska istraživanja o obimu upotrebe i neželjenim dejstvima bra 2004., potrošeno je ukupno 62 568 DDD lekova iz grupe
lekova iz grupe NSAIL, planirali smo da u prvoj fazi izve- NSAIL. Od ukupnog broja utrošenih DDD diklofenak čini
demo pilot studiju na osnovu pisanog upitnika koji će boles- 46,14% potrošnje sa utrošenih 28 871 DDD. Na drugom me-

Perić A, Toskić-Radojičić M. Vojnosanit Pregl 2006; 63(3): 271–277.

Volumen 63, Broj 3 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 273

stu je ibuprofen sa utrošenih 14 541 DDD, a zatim naproksen Reumatska oboljenja i dužina terapije NSAIL. Veoma
sa 9 153 DDD i flurbiprofen sa 7 660 DDD (tabela 1). Nave- visok procenat bolesnika 64,4%, boluje duže od pet godina i
dena četiri leka čine 96,25% ukupne potrošnje NSAIL u redovno koristi neki od NSAIL (tabela 3).
ovom periodu.
Tabela 3
Tabela 1 Trajanje reumatskog oboljenja i dužina terapije NSAIL
Potrošnja NSAIL u periodu jun−spetembar 2004. god. Trajanje reumatskog oboljenja i pri-
n %
Generički naziv leka DDD Broj DDD % mena NSAIL
Diklofenak 100 mg 28 871 46,14 Manje od 6 meseci 4 8,9
Ibuprofen 1200 mg 14 541 23,24 Manje od 1 godine 2 4,4
Naproksen 500 mg 9 153 14,63 1−5 godina 10 22,2
Flurbiprofen 200 mg 7 660 12,24 Više od 5 godina 29 64,4*
Tenoksikam 20 mg 1 437 2,30 Ukupno 45 100,0
Piroksikam 20 mg 624 1,00 *χ2 test = 40,42, p < 0,001
Meloksikam 15 mg 255 0,40
Indometacin 100 mg 27 0,05 Farmaceutski oblik leka i način doziranja. Najveći broj
Ukupno 62 568 100,00 ispitanika koristi samo jedan NSAIL i to u obliku tableta
(48,9%), u 2−3 dnevne doze (40%) (tabela 4).
Lekovi u terapiji najčešćih pridruženih bolesti. U kate-
Uporedo sa praćenjem potrošnje NSAIL sprovodili smo goriji socio-epidemioloških pitanja ponudili smo ispitanici-
i anketu. U toku trajanja ankete ukupno smo podelili 150 ma da zaokruže da li boluju od nekog hroničnog oboljenja, a
upitnika. Dobijene odgovore statistički smo obradili prema u ovoj grupi pitanja tražili smo da se, među ponuđenim, zao-
kriterijumima navedenim u metodama,
Tabela 4
a rezultate ispitivanja smo grupisali u
Najčešći oblici NSAIL i učestalost doziranja
pet celina. Samo 45 upitnika mogu se
smatrati validnima, jer smo u njima Farmaceutski oblici NSAIL u terapiji Doziranje NSAIL
dobili odgovore na sva postavljena pi- n % n %
tanja. Tablete 22 48,9* Jednom dnevno 13 28,9
Analiza socio-epidemioloških Čepići 4 8,9 2−3 puta dnevno 18 40,0†
podataka korektno popunjenih upitni- Krema (gel) 10 22,2 Jednom nedeljno 0 /
ka ukazuje da je prosečna starost is- Injekcija 9 20,0 Povremeno 14 31,1
pitanika oko 70 godina; da je u anketi Sirup 0 /
učestvovalo duplo više žena nego mu- Ukupno 45 100,0 Ukupno 45 100,0
škaraca; da je gotovo polovina ispita- * χ2 test = 116,60, p < 0,001 *χ2 test = 16,24, p < 0,001
nika imala srednju stručnu spremu i
da je oko polovina ispitanika imala povišen krvni pritisak kruži ime leka koji koriste u terapiji. Podaci za lekove u le-
(tabela 2). čenju kardiovaskularnih oboljenja (antihipertenzivi, antiarit-
mici, β-blokatori, antikoagulansi) dati su u tabeli 5, a za GIT
Tabela 2 oboljenja u tabeli 6. Naveli smo lekove koje smo imali u
Socio-epidemiološki podaci ispitanika apoteci u trenutku kada smo sprovodili ispitivanje.
Godine starosti (ґ ± SD) 70,86±11,66
Pol (n, %) n % Tabela 5
Muški 15 33,33 Primena lekova za lečenje pridruženih
Ženski 30 66,67
kardiovaskularnih oboljenja
Obrazovanje Lek n %
Bez škole 0 − ACE - inhibitori 14 31,1
Osnovna škola 10 22,22 Ca blokatori 7 15,6
Srednja škola 20 44,44* Antiaritmici 8 17,8
Viša škola 9 20,00 β-blokatori 13 28,9
Fakultet 6 13,33 Inhibitori agregacije trombocita 17 37,8
*χ2 test = 23,55, p < 0,001 Oralni antikoagulansi 2 4,4
Oboljenje
Povišen krvni pritisak 21 46,7*
Šećerna bolest 4 8,9 Neželjena dejstva NSAIL. Na osnovu velikog broja po-
Astma 5 11,2 dataka iz literature u kojima se navode brojna neželjena dej-
Čir na želucu 1 2,2 stva NSAIL 11−14 želeli smo da ispitamo učestalost tih neže-
Čir na tankom crevu 0 -
Bolest bubrega 7 15,5 ljenih dejstava u našoj grupi ispitanika. Neželjena dejstava
Bez oboljenja 7 15,5 smo podelili u dve grupe: ona koja su vezana za GIT (tabela
Ukupno 45 100,0 6) i ona koja nisu vezana za GIT (tabela 7). Polovina ispita-
* χ2 test = 82,31, p < 0,001 nika u obe grupe nije imala neželjena dejstva.

Perić A, Toskić-Radojičić M. Vojnosanit Pregl 2006; 63(3): 271–277

Strana 274 VOJNOSANITETSKI PREGLED Volumen 63, Broj 3

Tabela 6
Neželjena dejstva u GIT i lekovi za bolesti GIT
Neželjena dejstva n % Naziv leka n %
Mučnina 5 11,1
H2-blokatori 17 37,8*
Bolovi u stomaku 4 8,9
Krvarenje 1 2,2
Inhibitori protonske pumpe 8 17,8
Crne stolice 1 2,2
Čir na želucu 2 4,4
Antacidi 4 8,9
Čir na tankom crevu 0 −
Prolin 0 −
Ni jedan od navedenih 16 35,6
Ni jedno od navedenih 32 71,1*
Ukupno 45 100,0 Ukupno 45 100,0
*χ2 test = 12,35, p < 0,05 *χ2 test = 37,02, p < 0,001

Tabela 7 bolesnici kojima je propisan neki od NSAIL, bez obzira na to

Neželjena dejstva NSAIL izvan GIT da li boluju od nekog reumatskog oboljenja ili ne. U anketira-
Neželjena dejstva n % nom uzorku je broj žena koje u terapiji koriste NSAIL duplo
Svrab i osip po koži 5 11,1 veći od broja muškaraca, a taj podatak je u skladu sa podacima
Vrtoglavica 7 15,6 iz literature 3, 15, 16. Bitan podatak, dobijen odgovorima na pita-
Problemi pri mokrenju 6 13,3 nja iz prve grupe, jeste učestalost određenih oboljenja. Odgo-
Poremećaj krvne slike 5 11,1 vor „povišen krvni pritisak“ je zaokružio 21 ispitanik (46,7%).
Ni jedno od navedenih 22 48,9* Na drugom mestu je broj ispitanika koji je zaokružio odgovor
„bolest bubrega“ (15,5%), 11,2% ima astmu, a 8,9% ispitanika
Ukupno 45 100
je bolovalo od šećerne bolesti. Odgovor „bez oboljenja“ zao-
* χ2 test = 39,84, p < 0,001
kružilo je 15,5% ispitanika (tabela 2). U farmakoepidemiološ-
kim studijama, koje su se bavile primenom NSAIL, navedene
Diskusija bolesti su takođe bile najčešće pridružene bolesti kod bolesni-
ka koji su učestvovali u ispitivanjima 15−17.
NSAIL su među najčešće korišćenim lekovima zbog Dužina trajanja reumatskog oboljenja i dužina terapije
svog analgetskog, antipiretskog i antiinflamatornog dejstva. NSAIL poklopila se u potpunosti u svim kategorijama odgo-
Koriste se kao simptomatski lekovi kod svih reumatskih bole- vora (tabela 3). Analizom podataka videli smo da najveći
sti, ali i u terapiji bola slabijeg intenziteta, kao što su primarna broj obolelih boluje i leči se duže od 5 godina (64,6%), dok
dismenoreja, glavobolja, zubobolja, hronični postoperativni je u kategoriji onih koji se leče 1−5 godina bilo još dodatnih
bol, postpartalni bol ili bol koji je posledica nekog upalnog 22,2%. Ovakvi rezultati ukazuju da je lečenje reumatskih
procesa. Lekovi ispoljavaju sistemski i lokalni efekat, a prime- oboljenja primenom NSAIL dugotrajno, jer se čak 86,6%
njuju se u vidu kapsula, dražeja, film tableta, sirupa, injekcija, bolesnika leči duže od jedne godine (tabela 3).
čepića, kao i u vidu kapi za oči i krema, tj. gela 1. Izbor leka Podaci o farmaceutskom obliku leka i načinu doziranja
zavisi od prirode bolesti, postojanja drugih oboljenja i stanja, trebalo je da nam pokažu da li se ispitanici pridržavaju pre-
ali treba voditi računa i o interakcijama, putevima izlučivanja poručenih doza i intervala doziranja leka. Najveći broj ispi-
leka iz organizma, kao i neželjenim efektima. Rizik za pojavu tanika koristi samo jedan NSAIL, ali samo 40% ispitanika
ozbiljnih ulceroznih oštećenja sluzokože GIT je najveći u toku poštuje preporučeni interval doziranja (tabela 4). Lekovi sa
prvog meseca lečenja i naročito je visok u toku prve nedelje kratkim poluvremenom eliminacije doziraju se višekratno, a
uzimanja NSAIL, mada se ozbiljne komplikacije mogu javiti i lekovi sa dužim poluvremenom eliminacije doziraju se jed-
posle višegodišnje upotrebe NSAIL. Poremećaji u GIT se raz- nom ili dva puta dnevno. U grupu lekova sa kratkim poluv-
vijaju kod oko 10% bolesnika koji uzimaju NSAIL, a najčešće remenom eliminacije spadaju diklofenak, ibuprofen, ketopro-
ih izazivaju neselektivni NSAIL koji snažno inhibišu COX-1 fen, flurbiprofen, indometacin, a dugo poluvremene elimina-
(npr. piroksikam i indometacin) 5. cije imaju oksikami 5. Pošto se lekovi sa kratkim poluvreme-
Analizirani uzorak je mali, s obzirom na to da je od po- nom eliminacije doziraju 2−3 puta dnevno, veća je verovat-
deljenih 150 upitnika korektno popunjeno samo 45 upitnika noća da bolesnik ne uzme lek redovno, s obzirom na to da se
(30%). Statistička obrada podataka grupisanih iz odgovora po podacima iz tabele 1 najviše koriste upravo lekovi krat-
dobijenih u upitniku, pomogla nam je da analiziramo kako kog poluvremena eliminacije.
ispitanici shvataju pitanja, odnosno − da li su pitanja jasno Na prvom mestu po potrošnji su tablete (48,9%), zatim
formulisana i da li kroz ovu formu rada možemo dobiti od- kreme i gelovi (22,2%), a 20% anketiranih u terapiji koristi
govore o vanbolničkoj potrošnji i ispoljavanju neželjenih injekcije. Najmanji procenat ispitanika (8,9%) koristi čepiće
dejstava NSAIL. (tabela 4). Ovi podaci pokazuju da bolesnici najčešće koriste
Analiza socio-epidemioloških podataka (tabela 2) poka- najkonforniji farmaceutski oblik leka (tableta, krema, gel).
zuje da je prosečna starost populacije ispitanika oko 70 godina. Lekovi u terapiji pridruženih bolesti dosta su široka
Planom istraživanja je bilo predviđeno da se anketiraju svi kategorija za postavljanje pitanja, pa smo se ograničili na one

Perić A, Toskić-Radojičić M. Vojnosanit Pregl 2006; 63(3): 271–277.

Volumen 63, Broj 3 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 275

bolesti za koje je poznato da lekovi, primenjeni za njihovo njem delu GIT. Njihovu učestalost i težina variraju u zavis-
lečenje stupaju u interakcije sa NSAIL 3, 11, 16, 17. Potencijalne nosti od formulacije leka, ali je pretpostavka da će 10−25%
interakcije u koje mogu da stupe NSAIL dovode do smanje- bolesnika koji redovno koriste NSAIL u terapiji hroničnih
nja ili potenciranja efekata lekova. Najznačajnije su one koje reumatskih oboljenja imati ulkus kao neželjeno dejstvo. Po-
povećavaju učestalost pojave neželjenih efekata. To su inte- daci iz literature pokazuju da je stepen smrtnosti kod boles-
rakcije sa ACE inhibitorima i β-blokatorima, kada se sma- nika koji su primljeni u bolnicu zbog krvarenja iz gornjeg
njuje antihipertenzivni efekat lekova i interakcije sa inhibito- dela GIT 5−10%. Zbog pojave GIT neželjenih dejstava pre-
rima agregacije trombocita, kada se produžava protrombin- poruka je da se NSAIL izbegavaju kod bolesnika koji imaju
sko vreme 18. dva ili tri faktora rizika (prethodna istorija oboljenja GIT,
Posebna pažnja je posvećena interakcijama između primena oralnih antikoagulanasa, kortikosteroida, starije ži-
NSAIL i aspirina. Čak 35,6% ispitanika koristi aspirin (ta- votno doba, dugotrajna primena NSAIL ili istovremena pri-
bela 5), što ukazuje na moguće interakcije koje povećavaju mena više NSAIL) 23. Rezultati naše ankete pokazuju da
opasnost od pojave krvarenja 3, 5, 13. Problem je na koji način 71,1% ispitanika u toku terapije NSAIL nije imalo ni jednu
kod bolesnika koji imaju pridruženo kardiovaskularno obo- od nabrojanih GIT tegoba (tabela 6). Ni jedan anketirani nije
ljenje primeniti neki od antiagregacionih lekova. Lek klopi- imao čir na dvanaestopalačnom crevu (tabela 2), a krvarenje
dogrel je trebalo da smanji učestalost neželjenih efekata, ali je imalo samo 2,2% ispitanika (tabela 6). Osnovni GIT neže-
je njegova efikasnost neznatno bolja od aspirina, a višestruko ljeni efekti kod naših ispitanika su mučnina (11,1%) i bolovi
je skuplji. Danas se u većini slučajeva primenjuje niska doza u stomaku (8,9%) blagog intenziteta (tabela 6). Međutim,
aspirina (75 mg) u kombinaciji sa inhibitorima protonske treba naglasiti da je istovremeno sa NSAIL oko 70% ispita-
pumpe 19. S druge strane, primena selektivnih COX-2 inhi- nika koristilo neki od lekova iz grupe H2 blokatora i/ili inhi-
bitora bila je preporučena upravo kod rizičnih grupa bolesni- bitora protonske pumpe, što može da objasni nisku učestalost
ka kod kojih postoji opasnost od gastrointestinalnog krvare- i niski intenzitet tegoba GIT u uzorku naših ispitanika.
nja. Međutim, selektivni COX-2 inhibitori imaju veću učes- Kao što je poznato, na osnovu intrizičke GIT toksično-
talost kardiovaskularnih neželjenih efekata u odnosu na ne- sti, NSAIL se dele u lekove sa niskim (ibuprofen, diklofe-
selektivne COX inhibitore. Objašnjenje je u dejstvu COX-2 nak), srednjim (naproksen, indometacin) i lekove sa visokim
inhibitora na sintezu TXA2 i PGI2, gde COX-2 inhibitori sup- ulcerogenim potencijalom (piroksikam, ketoprofen) 13. Poda-
rimiraju stvaranje PGI2, a ne deluju na TXA2. Ova neravno- ci publikovani u svetu o potrošnji NSAIL uopšte pokazuju da
teža dovodi do povećanja kardiovaskularnih neželjenih efe- je značajno veća potrošnja lekova sa niskim u odnosu na le-
kata zbog čega se primena selektivnih COX-2 inhibitora sve kove sa izraženim ulcerogenim potencijalom. Poređenja radi,
više ograničava i ne preporučuje se bolesnicima sa kardiova- podaci o vanbolničkoj potrošnji NSAIL u tri grada u Evropi
skularnim oboljenjima 20, 21. pokazuju da je u Funenu, u Danskoj, potrošnja lekova sa nis-
U jednom pitanju ponudili smo bolesnicima da zaokru- kim ulcerogenim potencijalom 63%, a sa visokim ulceroge-
že da li koriste neki od lekova za lečenje oboljenja GIT, s nim potencijalom 11%, da je u Stokholmu, u Švedskoj, ovaj
obzirom na to da su najčešći neželjeni efekti NSAIL vezani odnos bio 43% za lekove sa niskim ulcerogenim potencija-
za probleme u GIT. Odgovori većine ispitanika (64,4%) su lom i 20% za lekove sa visokim ulcerogenim potencijalom,
da lekove koje smo naveli koriste istovremeno sa NSAIL. dok je u Bolonji, u Italiji potrošnja lekova sa visokim ulcero-
Najčešće korišćen lek je ranitidin, koji koristi 31,1% ispita- genim potencijalom bila veća i iznosila je 38%, dok su leko-
nika (tabela 6). Pre pojave inhibitora protonske pumpe mno- vi sa niskim ulcerogenim potencijalom činili 26% potrošnje
24
go više su korišćeni lekovi iz grupe H2 blokatora. Danas se u . U našoj anketi dobili smo podatak da su ispitanici takođe
lečenju NSAIL gastropatija oni sve manje koriste. Zlatni sta- pretežno koristili lekove sa niskim ulcerogenim potencijalom
ndard u terapiji ulkusa i gastroezofagusnog refluksa su inhi- (69,38%), gde je najviše korišćen diklofenak (46,14%), pa
bitori protonske pumpe. Omeprazol u dozi 20 mg jednom ibuprofen (23,23%), a da su lekovi visokog ulcerogenog po-
dnevno je efikasniji od ranitidina u dozi od 150 mg dva puta tencijala (piroksikam) učestvovali svega sa 1% u ukupnoj
dnevno. Po nekim autorima Esomeprazol, S-izomer omepra- potrošnji NSAIL.
zola, u dozi od 20 mg i 40 mg dnevno lek je izbora u terapiji Što se tiče tegoba koje nisu vezane za GIT, a mogu se
gastropatija izazvanih primenom NSAIL 22. Rezultati naše povezati sa neželjenim dejstvima NSAIL, najveći broj ispita-
analize, pak, pokazuju da bolesnici duplo više koriste lekove nika imao je vrtoglavicu (15,6%) i probleme pri mokrenju
iz grupe H2 blokatora (37,8%), nego lekove iz grupe inhibito- (13,3%) (tabela 7). Ovaj drugi problem ne mora biti u vezi
ra protonske pumpe (17,8%) (tabela 6). samo sa neželjenim dejstvima NSAIL, s obzirom na to da je
Neželjena dejstva NSAIL su bila ključno pitanje u upitni- 15,5% ispitanika dalo odgovor da boluje od neke bolesti po-
ku. Da bismo lakše sistematisali i analizirali odgovore, grupi- vezane sa disfunkcijom bubrega (tabela 2). Kod bolesnika sa
sali smo ih na neželjena dejstva koja su vezana za GIT (tabela oštećenom funkcijom bubrega posebno je značajno da se
6) i neželjena dejstva koja nisu vezana za GIT (tabela 7). prati klirens kreatinina i elektrolita u toku terapije NSAIL, da
S obzirom na opisani mehanizam delovanja NSAIL 1, bi se izbegla pojava neželjenih efekata, jer kod ovih bolesni-
poznato je da najveću učestalost imaju neželjeni efekti na ka NSAIL smanjuju perfuziju kroz bubrege i pogoršavaju sr-
GIT, kao što su dispepsija, erozije u GIT-u i ulkus sa gas- čanu insuficijenciju 25. Za nas je značajan podatak da je
trointestinalnim krvarenjima 3, 5, 11−14, 23. Opisana dejstva se u 11,1% ispitanika imalo poremećaj krvne slike, zbog čestog
velikom procentu ispoljavaju kao neželjena dejstva na gor- previda da NSAIL mogu da dovedu do krvarenja 3, 14. Aler-

Perić A, Toskić-Radojičić M. Vojnosanit Pregl 2006; 63(3): 271–277

Strana 276 VOJNOSANITETSKI PREGLED Volumen 63, Broj 3

gijske manifestacije na ove lekove imalo je takođe 11,1% is- utima, zaduženim za podelu upitnika i objašnjenja ciljeva
pitanika, ali je posebno značajno da 48,9% ispitanika nije ispitivanja. Probleme sa kojima smo se mi sreli pri izradi
imalo ni jednu od tegoba koje smo okarakterisali kao neže- upitnika i sprovođenju ispitivanja, opisali su i drugi autori
ljena dejstva lekova koja nisu vezana za GIT (tabela 7). sličnih studija 16. S obzirom na to da je broj korektno po-
Analizom pojedinih odgovora dobili smo rezultate koji punjenih upitnika svega 30%, odlučili smo da u sledećoj
nisu statistički značajni, što se pre svega odnosi na odgovore fazi rada pređemo na metodu popunjavanja upitnika uz
vezane za grupu selektivnih COX2 inhibitora (nimesulid, me- stručnu pomoć prethodno obučenog anketara. Anketar
loksikam, koksibi). Osnovni razlog je što lekovi, kao npr. ni- treba da da jasna uputsva o načinu popunjavanja upitnika,
mesulid i meloksikam, nisu bili na Listi neophodnih lekova da detaljnije objasni razloge sprovođenja ankete, ali ne
Republike Srbije u periodu sprovođenja ove studije, tako da sme da utiče na ispitanike i njihove odgovore na postav-
naši ispitanici ove lekove nisu koristili u broju koji bi bio stati- ljena pitanja.
stički značajan u odnosu na upotrebu ostalih NSAIL. Što se ti- Nakon dorade upitnika, kojom su prerađena i pojedno-
če lekova iz grupe koksiba, njihova primena nije ni zabeleže- stavljena pitanja, urađena je i obuka anketara − magistara
na, jer se ovi lekovi retko propisuju, a po ceni su višestruko farmacije i specijalista farmakoinformatike. Ova faza ispiti-
skuplji od ostalih NSAIL. Primera radi, cena DDD celekoksi- vanja je u toku.
ba je 35 puta viša od cene DDD diklofenaka, koji je bio najče-
šće primenjivan lek kod naših ispitanika. Zaključak
Glavne „nelogičnosti“ koje smo dobili u našoj anketi od-
nose se na GIT neželjene efekte. Smatra se da je kod osoba Analiza ankete pokazala je da od reumatskih bolesti
koje su starije od 65 godina i koje duže koriste NSAIL, a u duplo češće obolevaju žene nego muškarci, da je to, u celini,
anamnezi imaju podatak o više pridruženih oboljenja, veći ste- bolest starije populacije, koja se u proseku leči duže od pet
pen rizika za nastanak neželjenih efekata pri primeni ovih le- godina. Selektivni COX2 inhibitori bili su zastupljeni u tera-
kova. Statističkom analizom odgovora na pitanja iz oblasti so- piji sa svega 0,4% (meloksikam) u periodu sprovođenja ove
cio-ekonomskih podataka, neželjenih dejstava NSAIL, pridru- ankete. Najčešće korišćeni lekovi iz grupe NSAIL bili su di-
ženih oboljenja i dodatne terapije nismo dobili statistički zna- klofenak (46,14%) i ibuprofen (23,24%).
čajan podatak o povezanosti intenziteta neželjenih dejstava sa Što se tiče neželjenih dejstava ove grupe lekova zabele-
starošću bolesnika i dodatnim oboljenjima. Međutim, oko 70% žene su samo gastrične tegobe tipa mučnine i povraćanja
naših ispitanika koristilo je lekove za GIT tegobe istovremeno blagog intenziteta. Ovo se objašnjava visokim procentom
kada i NSAIL, što može da objasni mali broj zabeleženih ne- istovremene primene NSAIL i lekova za otklanjanje gastrič-
željenih efekata i odstupanje naše ankete od podataka iz lite- nih tegoba.
rature o učestalosti GIT neželjenih efekata NSAIL. Naši rezultati pokazuju da, ukoliko ispitanici popunja-
Problem s kojim smo se sreli u sprovođenju ove pilot vaju upitnik bez stručne pomoći, broj validnih upitnika ne
studije bila je nedovoljna saradnja ispitanika sa farmace- prelazi 30%.

L I T E R A T U R A

1. Roberts II Jackson L, Morrow DJ. Analgesic-antipyretic and 7. Đukić Lj, Miljković M, Terzić B, Ugrešić N, Agbaba D. Guidelines
antiinflamatory agents and drugs employed in the treatment of for Anatomical Therapeutical Chemical (ATC) classification
gout. In: Hardman JG, Limbird ZE, Gilman AG, editors. The and defined daily doses (DDD) of drugs registered in Federal
Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York: Republic of Yugoslavia. 2nd ed. Beograd: Institut za farmaciju
Mc Graw-Hill; 2001. p. 687−731. Srbije; 2001. (Serbian)
2. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Anti-inflammatory 8. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology.
and immunosuppressant drugs. In: Rang PH, editor. ATC index with DDDs. Oslo: WHO; 2004. Available from:
Pharmacology. 5th ed. London: Churchill Livingstone; 2003. p. http://www.whocc.no/atcddd
244−52. 9. Adanja B, Vlajinac H, Gledović Z, Dačić M, Janković S, Janjić M, et
3. Popović M, Stefanović D, Mitrović D. nonsteroidal anti- al. Basic Methodology of Scientific Research in Medicine. Be-
inflammatory drugs and COX-2 inhibitors. In: Bojanić M, edi- ograd: Science; 1996. (Serbian)
tor. Rheumatic and similar diseases, diagnosis and therapy. Be- 10. Janošević S, Dotlić R, Erić-Marinković J. Medical Statistics. Belgra-
ograd: Vojnoizdavački zavod; 2000. p. 50−61. (Serbian) de: School of Medicine; 2000. (Serbian)
4. Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, Evanson NK, Tomsik J, 11. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton
Elton TS, et al. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by A, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroi-
acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, dal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid
structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Ce-
99(21): 13926–31. lecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000;
5. Petrović R. Pharmacotherapy of rheumatic diseases. In: Pilipović 284(10): 1247–55.
N, editor. Rheumatology. Beograd: Zavod za udžbenike i nas- 12. Hawkey CJ, Laine L, Simon T, Quan H, Shingo S, Evans J, et al.
tavna sredstva; 2000. p. 217−28. (Serbian) Incidence of gastroduodenal ulcers in patients with rheuma-
6. Ivanović LJ, Dučić M, Stanković R, Štrbac J. Drug register 2004. toid arthritis after 12 weeks of rofecoxib, naproxen, or pla-
Beograd: Centar za informisanje o lekovima, Institut za farma- cebo: a multicentre, randomised, double blind study. Gut
ciju; 2004. (Serbian) 2003; 52(6): 820–6.

Perić A, Toskić-Radojičić M. Vojnosanit Pregl 2006; 63(3): 271–277.

Volumen 63, Broj 3 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 277

13. Hawkins C, Hanks GW. The gastroduodenal toxicity of non- 20. WHO. Regulatory matters. WHO Pharmaceut Newslet 2005;
steroidal anti-inflammatory drugs: a review of the literature. J 1: 1−3.
Pain Symptom Manage 2000; 20(2): 140–51. 21. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, Wittes J, Fowler R, Finn P,
14. Jelenković A. Adverse drug reactions. Belgrade: Helenn J; 2002. et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical
(Serbian) trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005;
15. Fraenkel L, Wittink DR, Concato J, Fried T. Informed choice and 352(11): 1071–80.
the widespread use of antiinflammatory drugs. Arthritis 22. Becker JC, Domschke W, Pohle T. Current approaches to prevent
Rheum 2004; 51(2): 210–4. NSAID-induced gastropathy – COX selectivity and beyond.
16. Helin-Salmivaara A, Klaukka T, Huupponen R. Heavy users of Br J Clin Pharmacol 2004; 58(6): 587–600.
non-steroidal anti-inflammatory drugs: a nationwide prescrip- 23. Laufer S. Osteoarthritis therapy – are there still unmet needs?
tion database study in Finland. Eur J Clin Pharmacol 2003; Rheumatology (Oxford) 2004; 43 Suppl 1: i9–15.
59(5–6): 477–82. 24. Bergman U, Andersen M, Vaccheri A, Bjerrum L, Wettermark B,
17. Solomon DH, Schneeweiss S, Glynn RJ, Levin R, Avorn J. Determi- Montanaro N. Deviations from evidence-based prescribing of
nants of selective cyclooxygenase-2 inhibitor prescribing: are non-steroidal anti-inflammatory drugs in three European re-
patient or physician characteristics more important? Am J Med gions. Eur J Clin Pharmacol 2000; 56(3): 269–72.
2003; 115(9): 715–20. 25. Nurmohamed MT, van Halm VP, Dijkmans BA. Cardiovascu-
18. USP DI. Drug Informtion for the Health Care Professional. lar risk profile of antirheumatic agents in patients with os-
Vol I. 25 th ed Greenwood Village: Thomson Micromedex;. teoarthritis and rheumatoid arthritis. Drugs 2002; 62(11):
2005. 1599–609.
19. Cryer B. Reducing the risks of gastrointestinal bleeding with
antiplatelet therapies. N Engl J Med 2005; 352(3): 287–9. Rad je primljen 5. IV 2005.

Perić A, Toskić-Radojičić M. Vojnosanit Pregl 2006; 63(3): 271–277