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A new case of confirmation of diagnosis on molecular genetic tudies

Article  in  Revista de neurologia · January 2002

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9 authors, including:

Jose M Serratosa Pilar Gómez-Garre

Fundación Jiménez Díaz Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS)
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Belen Pérez-Mies
Hospital Universitario de Guadalajara
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 ENFERMEDAD
NOTA
DE LAFORA
CLÍNICA

Enfermedad de Lafora. Confirmación diagnóstica por genética

molecular de un nuevo caso
A. Martínez-Bermejo a, V. López-Martín a, J.M. Serratosa c, M. Gutiérrez-Molina b,
P. Gómez-Garre c, J. Arcas a, A. Tendero a, C. Roche a, B. Pérez-Mies b

LAFORA DISEASE.
A NEW CASE OF CONFIRMATION OF DIAGNOSIS ON MOLECULAR GENETIC STUDIES
Summary. Introduction. Lafora’s disease is a type of progressive myoclonic epilepsy with bad prognosis. Until now diagnosis
was based on finding characteristic intracytoplasmatic polyglucosan bodies in biopsies of sweat-secreting cells in the skin.
Recently the gene responsible has been discovered. This permits firm diagnosis and screening of carriers. We present the case
of a child diagnosed on molecular genetic studies. Clinical case. A 12 year old boy with a clinical history of three febrile seizures
at the age of one year but no other abnormalities, presented a seizure of visual disorder with secondary generalization. There
was no family history of seizures. Following a period of normality he had further seizures (clonic, visual and generalized
myoclonic). The EEG showed generalized spike and wave activity, which was more marked after stimulation by light and became
progressively worse. Neuroimaging studies were normal. In spite of treatment there was a progressive increase in visual and
generalized myoclonic seizures together with deterioration of cognitive function and ataxia. Histological studies of the sweat glands
showed homogeneous nodular deposits of intracytoplasmatic PAS+. Molecular studies of the EPM2A gene linked to chromosome
6q24 showed the presence of two mutations on the 1 and 4 exons. Conclusions. We describe a 12 year old patient with all the clinical
features of Lafora type progressive myoclonic epilepsy in whom characteristic cytoplasmic bodies were found in the sweat gland
biopsy. Molecular genetic studies of the EPM2A gene confirmed diagnosis of the disorder. [REV NEUROL 2002; 34: 117-20]
Key words. Lafora’s disease. Laforina. LAFPTase. Molecular genetics. Progressive myoclonic epilepsy. Skin biopsy.

INTRODUCCIÓN cargas generalizas de complejos punta y polipunta-onda, es-

La epilepsia mioclónica progresiva tipo Lafora o enfermedad de pecialmente evidentes durante la estimulación fótica intermi-
Lafora (EMP2; McKusick n.º 254780) es un grave proceso de tente [1,3].
carácter autosómico recesivo, caracterizado por epilepsia, mio- Hasta el momento actual, el diagnóstico exacto de la enferme-
clonías, demencia progresiva y presencia de cuerpos de inclusión dad se basaba en la presencia de los cuerpos de inclusión intra-
amiláceos PAS+ intracelulares en diferentes tejidos de la econo- citoplasmáticos en los tejidos estudiados, especialmente en la
mía, incluido neuronas, hígado, músculo estriado y glándulas biopsia de piel axilar [4-11]. En la actualidad, con la localización
sudoríparas [1,2] con elevado consumo de glucosa. e identificación del gen de la enfermedad de Lafora en el cromo-
El inicio de la enfermedad se sitúa al final de la primera dé- soma 6q24 [12-14], se abre la posibilidad del estudio mutacional,
cada de la vida y en la adolescencia, y se caracteriza por la presen- lo que permite la confirmación de la certeza de este grave proceso,
cia de crisis tonicoclónicas generalizadas, frecuentemente rela- así como el estudio de portadores.
cionadas con crisis parciales del lóbulo occipital (escotomas, En este artículo, aportamos un caso diagnosticado de enferme-
alucinaciones visuales). Este tipo de crisis es lo que hace sospe- dad de Lafora, tanto clínica como anatomopatológicamente, en el
char clínicamente la enfermedad, a pesar de su rareza en la prác- cual el análisis por genética molecular confirmó el diagnóstico.
tica clínica. Poco después aparecen mioclonías, tanto en reposo
como de acción, de carácter progresivo tanto en intensidad como CASO CLÍNICO
en frecuencia. También se observa un rápido deterioro cognitivo
Un varón de 12 años fue remitido a nuestro servicio por presentar, de forma
con ataxia progresiva y cambios en la personalidad y la conducta. súbita, episodios de percepción de luces de colores junto con sensación de
La epilepsia muestra muy pronto su carácter farmacorresistente. giro de objetos de un minuto de duración, seguido de un episodio de pérdida
El exitus del paciente tiene lugar en pocos años (2-10 años des- de conciencia y crisis tonicoclónica generalizada con revulsión ocular de un
pués del inicio de la enfermedad). Hasta el momento no existe minuto de duración. Tras un breve período poscrítico, la recuperación fue
tratamiento. buena. El paciente es el primer hijo de padres jóvenes no consanguíneos. No
Los hallazgos electroencefalográficos son muy sugerentes existían antecedentes familiares positivos de convulsiones. El embarazo y
parto fueron normales. Nació a término, con peso normal para la edad
y hacen sospechar la enfermedad desde fases relativamente
gestacional (3.800 g). El desarrollo psicomotor observado hasta la primera
precoces. Sobre una actividad basal irregular se observan des- crisis era normal. Su nivel académico era el adecuado a su edad, con buen
rendimiento. Había presentado tres episodios de crisis clónicas generaliza-
das de breve duración coincidiendo con fiebre, a los nueve meses la primera,
Recibido: 04.06.01. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones:16.06.01.
y dos más poco antes de los 18 meses de edad. El electroencefalograma
a
Servicio de Neurología Pediátrica. b Sección de Neuropatología. Hospital (EEG) y la exploración fueron normales; el paciente fue diagnosticado de
Universitario La Paz. cUnidad de Epilepsia. Servicio de Neurología. Funda- crisis febriles simples.
ción Jiménez Díaz. Madrid, España.
La exploración neurológica, incluido fondo de ojo, fue normal. En este
Correspondencia: Dr. A. Martínez Bermejo. Servicio de Neurología Pediá- momento, los análisis rutinarios fueron normales. El EEG a las 24 horas
trica. Hospital Universitario La Paz. P.º de la Castellana, 261. E-28046 mostraba brotes paroxísticos generalizados e hipervoltados de grafoelemen-
Madrid. E-mail: [email protected] tos punta-onda sobre una actividad basal deficientemente estructurada. Un
 2001, REVISTA DE NEUROLOGÍA mes más tarde, la actividad basal era normal y durante la hiperpnea se obser-

REV NEUROL 2002; 34 (2): 117-120 117

A. MARTÍNEZ-BERMEJO, ET AL

Figura 1. EEG obtenido en vigilia a los dos años de evolución. Sobre una Figura 2. Estudio histológico de glándulas sudoríparas en zona axilar. a)
actividad de base irregular se observan, coincidiendo con la estimulación Visión parcial del conducto excretor y de acinos glandulares apocrinos con
fótica a alta frecuencia, descargas generalizadas de punta y polipunta-onda varias inclusiones citoplásmicas (Best 125x); b) Inclusiones ovoideas in-
de elevada amplitud. El espacio entre las líneas verticales representa 1 s. tensamente positivas, dispuestas basalmente y bien diferenciadas de los
núcleos celulares (Best 125x).

varon brotes generalizados de punta-onda sin manifestaciones clínicas. La Son entidades poco frecuentes tanto individualmente como
tomografía axial computarizada craneal era normal. Se inició tratamiento con en conjunto. Su incidencia no se ha establecido claramente. To-
ácido valproico, con buena tolerancia y sin volver a presentar nuevas crisis.
Tres meses más tarde, tras jugar con un videojuego, presenta una segunda
das ellas se definen por la aparición de mioclonías, tanto parce-
crisis clónica generalizada, a pesar de tener buenos niveles de ácido valproico. lares como segmentarias, masivas, arrítmicas, asíncronas y asi-
Unas semanas más tarde, las crisis se repiten en tres ocasiones más y fueron métricas. La segunda particularidad es la presencia de crisis epi-
también clónicas generalizadas. La resonancia magnética cerebral fue nor- lépticas, tanto tonicoclónicas como clónicas y parciales. El tercer
mal. Se administra lamotrigina, a pesar de lo cual repite un nuevo episodio, elemento es el carácter progresivo del proceso, tanto en la fre-
esta vez de tipo destellos luminosos en hemicampo visual derecho, seguido cuencia e intensidad de las manifestaciones críticas como por la
de crisis clónica generalizada de cinco minutos de duración; se sustituye la presencia de demencia, ataxia cerebelosa, neuropatía o miopatía
lamotrigina por carbamacepina debido a la presencia de una erupción morbi-
liforme pruriginosa difusa. A los 10 meses de su primera crisis, inicia crisis
[1,18,19]. Todos los tipos de crisis son habitualmente muy resis-
mioclónicas generalizadas con caída de objetos de la mano, que se han ido tentes al tratamiento antiepiléptico.
haciendo cada vez más frecuentes; el paciente mejora con clobazam adminis- El diagnóstico de las epilepsias mioclónicas progresivas se
trado junto con ácido valproico. En el EEG se observa una actividad basal basa en las manifestaciones clínicas y en ciertos marcadores bio-
desestructurada con descargas casi continuas de punta-onda y polipunta-onda lógicos y anatomopatológicos [1,20]. El reciente conocimiento
generalizada, tanto en reposo como durante la estimulación luminosa inter- de las mutaciones responsables de algunas de ellas (enfermeda-
mitente (Fig. 1). En ese momento, el paciente todavía tenía un nivel de acti- des de Unverricht-Lundborg, Lafora, ceroidolipofuscinosis neu-
vidad escolar aceptable sin deterioro cognitivo.
Ante la sospecha clínica de una enfermedad de Lafora, se realiza estudio
ronal, enfermedad de Gaucher, sialidosis tipo I y enfermedad de
histológico de glándulas sudoríparas en zona axilar, que muestra en los acinos MERRF) [16,21,22] permite el diagnóstico exacto del proceso,
numerosas células con corpúsculos homogéneos de morfología ovoidea intra- incluido el diagnóstico prenatal y el estudio de portadores.
citoplasmáticos, de características anfófilas con intensa positividad con las Aunque infrecuente, la enfermedad de Lafora es probable-
técnicas de PAS y de Best (Figs. 2a y b). Se observan rara vez en las células que mente la epilepsia mioclónica progresiva más prevalente en Es-
revisten los conductos. Con microscopía electrónica puede corroborarse en los paña y la segunda en Europa, detrás de la enfermedad de Unve-
acinos glandulares una disposición preferentemente basal de los cuerpos de rricht-Lundborg y por delante del tipo infantil tardío de la ceroi-
Lafora, así como su estructura granulofilamentosa escasamente electrodensa.
Se realiza estudio molecular del gen EPM2A responsable de la enfermedad
dolipofuscinosis o enfermedad de Jansky-Bielschowsky [1]. Tiene
de Lafora ligada al cromosoma 6q24. El estudio directo de los cuatro exones una distribución mundial aunque es especialmente frecuente en
del gen, analizados mediante técnica de SSCP y la secuenciación, muestra la el sur de Europa. En nuestra experiencia, es, sin embargo, más
presencia de las mutaciones Ex1-33bpdel y R241Stop, de manera que el frecuente la enfermedad de Jansky-Bielschowsky [23,24]. Este
paciente es heterocigoto combinado [15]. dato está probablemente sesgado debido a la edad más precoz de
En la evolución posterior, dos años después de la primera crisis, las mio- aparición de esta entidad y, por lo tanto, su consulta en servicios
clónicas de cuello y miembros superiores han persistido; cada vez son más
de neurología pediátrica.
frecuentes e intensas y se alternan con episodios de crisis de sintomatología
visual y alguna breve crisis clónica generalizada, con deterioro de las funcio- En la enfermedad de Lafora el primer signo es la presencia de
nes cognitivas, motoras, sociales y verbales. Las alteraciones en EEG han crisis en un paciente normal. Aunque con frecuencia, al igual que
persistido sin cambios. en nuestro caso, pueden existir antecedentes de episodios críticos
en la infancia o preadolescencia, habitualmente los primeros sín-
tomas de la enfermedad son la presencia de crisis de tipo parcial
DISCUSIÓN visual o clónicas generalizadas. Las mioclonías, generalizadas o
Las epilepsias mioclónicas progresivas constituyen un grupo de segmentarias, ocurren entre uno y seis meses más tarde (media de
procesos genéticos debidos a un error congénito del metabolismo 24 meses), aunque pueden observarse desde el inicio. Es frecuen-
de diferente tipo, que cursan con una sintomatología clínica simi- te la presencia de períodos, como en nuestro caso, de mejoría
lar, aunque con ciertas particularidades [16,17]. clínica transitoria. Más tarde, coincidiendo con el comienzo de

118 REV NEUROL 2002; 34 (2): 117-120

 ENFERMEDAD DE LAFORA

las crisis mioclónicas, se observa frecuentemente un claro proce- cibles en biopsia de piel [4-9,30,31]; ello supuso un avance sus-
so involutivo con pérdida de las funciones cerebrales superiores, tancial en el reconocimiento de la enfermedad, dada su sensibi-
en ocasiones relacionado con trastornos del comportamiento y lidad y simplicidad, sin necesidad de recurrir a procedimientos
falta de capacidad motora por las continuas mioclonías de inten- más invasivos [34,35]. Asimismo, su uso se ha extendido en el
ción [1,17-19]; éstas son la expresión de la degeneración cerebe- estudio de familiares asintomáticos [5]. Los cuerpos de inclusión
losa y del núcleo dentado. Existen casos de inicio en la edad también son fáciles de observar en tejido hepático [4,36], incluso
adulta [25,26] y otros que no cumplen todos los criterios clínicos en familiares de pacientes con la enfermedad, asintomáticos en el
de la enfermedad, como la falta de un curso involutivo y deterioro momento del estudio, y que, posteriormente, desarrollaron la
mental [27]. La genética molecular ayudará en estos casos a una entidad [37]. Sin embargo, es preciso tener en cuenta que en
catalogación exacta del proceso. ocasiones la negatividad de la biopsia, tanto cutánea como hepá-
El EEG es habitualmente patológico desde las primeras fases tica, no excluye el diagnóstico [11]. Se han descrito cuerpos
de la enfermedad [1,3]. Sobre una actividad basal irregular se ob- polisacáridos, semejantes a los corpúsculos de Lafora, en rela-
servan paroxismos generalizados de complejos punta y polipunta- ción con epilepsia temporal, pero estos cuerpos no se observan en
onda cada vez más evidentes conforme progresa la enfermedad y el citoplasma de las neuronas [38].
especialmente notorios durante la estimulación fótica intermitente La localización del gen de la enfermedad de Lafora en el
[5,28]. Es también característica la presencia de anomalías focales cromosoma 6q24, mediante la utilización de marcadores poli-
occipitales. Asimismo resulta frecuente encontrar fotosensibilidad morfos y análisis de ligamento [12], ha permitido descubrir el gen
(20-42%) de aparición temprana [1,7,29,30]. La neuroimagen rara responsable [13,14]. Dicho gen, denominado EPM2A, codifica
vez aporta información valorable. En fases iniciales y medias de la para una proteína de unos 300 aminoácidos llamada laforina o
enfermedad no suelen encontrase alteraciones [7]. En fases finales LAFPTPasa, que muestra similitudes con un grupo de proteínas
es habitual hallar atrofia cortical y cerebelosa [1,6]. conocidas como proteína-tirosina fosfatasas [13,14]. Hasta el
Indudablemente, en niños y adolescentes de entre 6 y 20 años momento, se han descrito 25 mutaciones en el gen EPM2A sin
(media 14 años) sin antecedentes patológicos ni alteraciones en que se hayan encontrado diferencias en el fenotipo entre las dis-
la neuroimagen, la presencia de crisis visuales acompañadas de tintas mutaciones [15].
crisis generalizadas intratables, con manifestaciones en el EEG En la actualidad se desconoce la función exacta de la laforina
de carácter generalizado, deberían siempre sugerir la posibilidad (LAFPTPasa). Se sabe que forma parte de las proteínas catalíticas
de enfermedad de Lafora, antes incluso de la aparición de mioclo- citoplasmáticas junto con los polirribosomas y, probablemente,
nías y deterioro cognitivo. su función sea hidrolizar la fosfotirosina, fosfoserina y fosfo-
Desde el punto de vista histológico, destaca la presencia de los treonina [39]. La proteína anómala resultante de las diferentes
cuerpos de inclusión intracitoplasmáticos descritos por el Dr. La- mutaciones sería incapaz de intervenir en los procesos de degra-
fora en 1911 [31]. Dichos cuerpos están compuestos por polímeros dación de cierto tipo de proteínas ribosomales, probablemente en
de glucosa (poliglucosanos) [32]. Se encuentran en órganos con los poliglucosanos ligados a proteínas intraneuronales, de mane-
elevado metabolismo de glucosa. En el sistema nervioso se obser- ra que facilitaría su acúmulo citoplasmático.
van citoplásticamente en las neuronas del cerebelo (células de Pur- Hasta el momento, la enfermedad carece de tratamiento y
kinje y granulosas), tálamo, núcleo dentado, globo pálido, sustan- todos los intentos por estabilizar el proceso han fracasado [40-
cia nigra y neuronas corticales, respetando los axones. También se 42]. Hasta que no se conozca la función exacta de la laforina
hallan en las células de los conductos de las glándulas sudoríparas (LAFPTPasa) no podrá realizarse un intento prometedor en el
ecrinas y de los acinos de las glándulas apocrinas. Su presencia se tratamiento de esta grave enfermedad.
considera casi patognomónica, por lo que está especialmente indi- En conclusión, describimos un paciente que reúne los crite-
cada la biopsia cutánea, sobre todo de la región axilar. También rios clínicos y patológicos que caracterizan la enfermedad de
pueden apreciarse manifestaciones histopatológicas de la enferme- Lafora. Aunque la biopsia fue básica para el diagnóstico, pensa-
dad en el músculo esquelético, corazón, retina e hígado. mos que, en la actualidad, gracias a la disponibilidad de los estu-
Han transcurrido 20 años desde que, en 1981 [33], se comu- dios de genética molecular, el diagnóstico definitivo deberá ba-
nicara que los cuerpos de Lafora pueden ser fácilmente recono- sarse en los datos finales que aporte esta técnica.
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ENFERMEDAD DE LAFORA. CONFIRMACIÓN DIAGNÓSTICA DOENÇA DE LAFORA. CONFIRMAÇÃO DIAGNÓSTICA

POR GENÉTICA MOLECULAR DE UN NUEVO CASO POR GENÉTICA MOLECULAR DE UM NOVO CASO
Resumen. Introducción. La enfermedad de Lafora es un tipo de epi- Resumo. Introdução. A doença de Lafora é um tipo de epilepsia
lepsia mioclónica progresiva de evolución grave. Hasta la actuali- mioclónica progressiva com evolução grave. Até à data, o diagnós-
dad el diagnóstico se basaba en el hallazgo de los característicos tico tem-se baseado no achado dos característicos corpos poligli-
cuerpos poliglucosanos intracitoplasmáticos en las células sudorí- cosanos intracitoplasmáticos nas células sudoríparas através da
paras a través de la biopsia cutánea. El reciente descubrimiento del biopsia cutânea. O recente descobrimento do gene responsável per-
gen responsable nos permite un diagnóstico de certeza y el cribado mite-nos um diagnóstico de certeza e a monitorização de portado-
de portadores. Presentamos un caso pediátrico diagnosticado por res. Apresentamos um caso pediátrico diagnosticado por genética
genética molecular. Caso clínico. Varón de 12 años de edad, con el molecular. Caso clínico. Rapaz de 12 anos de idade, com único
único antecedente de tres crisis febriles al año de edad, que presenta antecedente de crise febril ao ano de idade, apresenta uma crise de
una crisis de sintomatología visual con generalización secundaria. sintomatologia visual com generalização secundária. Não existiam
No existían antecedentes familiares de crisis convulsivas. Tras un antecedentes familiares de crises convulsivas. Após um período li-
período libre las crisis reaparecen, tanto clónicas, visuales como vre, as crises reaparecem, tanto clónicas, visuais e mioclónicas
mioclónicas generalizadas. El EEG muestra una actividad generali- generalizadas. O EEG mostra uma actividade generalizada de pon-
zada de punta y polipunta-onda más evidente durante la estimulación ta e poliponta de onda mais evidente durante a estimulação luminosa
luminosa, con empeoramiento progresivo. Los estudios de neuroima- com agravamento progressivo. Os estudos de neuroimagem foram
gen fueron normales. A pesar del tratamiento se observa un progre- normais. Apesar do tratamento, observa-se um aumento progressi-
sivo aumento de las crisis visuales y mioclónicas generalizadas junto vo das crises visuais e mioclónicas generalizadas juntamente com a
con deterioro de las funciones cognitivas y ataxia. El estudio histo- deterioração das funções cognitivas e ataxia. O estudo histológico
lógico de glándulas sudoríparas muestra depósitos homogéneos no- das glândulas sudoríparas mostra depósitos homogéneos nodulares
dulares intracitoplasmáticos PAS+. El estudio molecular del gen intracitoplasmáticos PAS+. O estudo molecular do gene EPM2A
EPM2A ligado al cromosoma 6q24 muestra la presencia de dos mu- ligado ao cromossoma 6p24 mostra a presença de duas mutações
taciones en los exones 1 y 4. Conclusiones. Describimos un paciente nos exões 1 e 4. Conclusões. Descreve-se um doentes de 12 anos que
de 12 años que presenta todos los aspectos clínicos de la epilepsia apresenta todos os aspectos clínicos da epilepsia mioclónica pro-
mioclónica progresiva tipo Lafora con el hallazgo de los caracterís- gressiva tipo Lafora com achado dos característicos corpos cito-
ticos de cuerpos citoplasmáticos en la biopsia de glándulas sudorí- plasmáticos na biopsia das glândulas sudoríparas. O estudo por
paras. El estudio por genética molecular del gen EPM2A confirma el genética molecular do gene EPM2A confirma o diagnóstica da
diagnóstico de la enfermedad. [REV NEUROL 2002; 34: 117-20] doença. [REV NEUROL 2002; 34: 117-20]
Palabras clave. Biopsia cutánea. Enfermedad de Lafora. Epilepsia Palavras chave. Biópsia cutânea. Doença de Lafora. Epilepsia mio-
mioclónica progresiva. Genética molecular. Laforina. LAFPTPasa. clónica progressiva. Genética molecular. Laforina. LAFPTPase.

120 REV NEUROL 2002; 34 (2): 117-120

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