Orientekspressen er sammen med Trans-Sibirekspressen de mest berømte togrutene gjennom tidene. I siste halvdel av 1800-tallet var jernbanen godt utviklet i Europa, særlig i den vestlige delen. Det var blitt vanlig med gjennomgående internasjonale tog, særlig i nord-sør-retning, og etterhvert kom det behov også for tilsvarende øst-vest-gående tog. Sett fra de sentrale byene London og Paris ble dette tog mot Orienten. Sentralt i Frankrike sto selskapet Compagnie internationale des Wagon-Lits som utviklet moderne vognmateriell med sove- og restaurantvogner. De kjørte sine tog etter avtale med de enkelte land, og benyttet de lokale jernbaneselskapenes lokomotiver. I 1873 åpnet de ruter mellom Paris og Wien, og mellom Ostende og Berlin. Senere i 1870-årene ble rutenettet utvidet bl.a fra Paris til Geneve og Roma, fra Berlin til Breda og fra Wien til Orsova i Romania.
I 1883 var tiden kommet for forlengelse videre østover og 4. oktober gikk det første toget som ble kalt "Train Express d'Orient" fra Paris via Stuttgart, München, Wien, Budapest frem til Varna ved Svartehavet. Derfra var det båtforbindelse til Konstantinopel, da den sørligere jernbanelinjen via Beograd og Sofia ikke var ferdigbygget. Den sto ferdig i 1889, og fra da gikk togene direkte frem til Konstantinopel. Reisetiden ble med dette redusert fra 81 timer til 67 timer, og med gjennomgående vogner uten bytte for passasjerene. Det var daglig avgang fra Paris til Budapest og tre ganger i uken videre til Konstantinopel. London ble knyttet til Orientekspressen via ferge til Calais.
Disse togene var til å begynne med vanlige passasjertog med god standard for de reisende, men etterhvert ble service og ombordtilbud sterkt utvidet. Orientekspressen ble Europas internasjonale luksustog med reisetid redusert til 56 timer. Etterat Simplontunnelen ble åpnet i 1919 kom en ny rute via Milano og Venezia til Beograd med navn Simplon Orient-Express, og i 1930 en tredje rute, Arlberg-Orient-express, som gikk fra Paris via Zürich og Innsbruck til Wien og videre til Budapest.
I 1930-årene var Orientekspressen på sitt høyest hva popularitet og service angikk, og en reise med dette luksustoget ble for mange et prestisjeprosjekt. Også forfattere ble engasjert, og den mest kjente er Agatha Christie med Hercule Poirot som løste "Mord på Orientekspressen". Dette var ombord på Simplon Orient-ekspresssen som ble stanset av sneskavler. Ellers har bl.a Graham Greene med romanen "Toget til Istanbul" og James Bond i filmen " From Russia with Love" hatt handlinger herfra.
Etter andre verdenskrig sank standarden, driften ble ulønnsom og Orientekspressen ble innstilt 1977. I 1982 ble en forkortet Orientekspress-rute åpnet mellom London–Venezia, delvis med det opprinnelige luksuriøse vognmateriellet, og det kjøres idag enkelte "museumsruter" med det gamle, opprinnelige materiellet.