målrettet kreftbehandling

Begrepet målrettet kreftbehandling brukes om medikamenter rettet direkte mot molekylære mekanismer som er viktige i kreftcellen. Det vil si at medikamentene er «kreftspesifikke»: Den grunnleggende antagelsen er at målrettet behandling effektivt skal kunne hemme eller drepe kreftcellene, fordi disse er spesielt avhengige av de bestemte molekylene for å kunne vokse og dele seg. Samtidig skal en slik behandling skåne andre celler i kroppen fordi friske celler i mindre grad vil bruke de samme molekylære mekanismene for å vekst. Slik kan målrettet behandling medføre mindre alvorlige bivirkninger enn hva strålebehandling og cytostatika gjør, hvor alle celler som deler seg raskt vil påvirkes.

Inne i kreftcellene er mange proteiner sammenkoplet i komplekse molekylære nettverk, eller signalveier. Sammen regulerer disse signalveiene cellulære mekanismer, som for eksempel celledeling (mitose), celledød (apoptose), nydannelse av blodkar i svulsten (angiogenese), cellens bevegelighet (motilitet), og hvordan cellen svarer på vekststimuli utenfra.

For at en målrettet behandling skal være effektiv mot en kreftsykdom, må det molekylet som skal angripes være tilstede i kreftcellene. Samtidig må molekylet i mindre grad – eller ikke i det hele tatt – være tilstede i normale, friske celler. Det finnes i dag mange ulike typer målrettede kreftmedikamenter som virker mot en eller flere slike signalveier. Det vanligste er at disse brukes sammen med andre former for kreftbehandling, for eksempel strålebehandling og/eller cytostatika.

Tyrosinkinaser er viktige signalmolekyler i cellen. Disse enzymene virker ved å flytte fosfatgrupper fra ATP-molekyler over til bestemte aminosyrer (tyrosin) i gitte målproteiner. Dette kalles fosforylering, og spiller en svært viktig rolle i cellens signalprosesser. Når et protein fosforyleres vil også 3D-strukturen kunne endres, og dermed også aktiviteten til et protein. Tyrosinkinaser og andre signalmolekyler utgjør signalveier (eller signalkjeder), hvor et signal flytter seg fra et protein til det neste, som igjen fører signalet videre. Tyrosinkinaser er sentrale i reguleringen av for eksempel celledeling, differensiering og apoptose.

Mange tyrosinkinaser kalles proto-onkogener, fordi økt aktivitet i proto-onkogener gir signaler om vekst og deling til cellen, og normalt sett er slike kinaser derfor underlagt streng regulering. I mange krefttyper har imidlertid denne reguleringen sluttet å fungere, slik at tyrosinkinasene er overaktive. Dette kan for eksempel skyldes mutasjoner i tyrosinkinasegenene, som kan medføre at en kinase som tidligere har kunnet reguleres mellom ikke-aktiv og aktiv 3D-struktur låses i en aktiv 3D-struktur og alltid sender vekstsignaler. Et klassisk eksempel på en slik mutasjon er translokasjonen mellom kromosom 9 og kromosom 22, som forårsaker kronisk myelogen leukemi (KML). Translokasjonen fører til at det dannes en unormal, overaktiv variant av tyrosinkinasen ABL.

Ved å hemme tyrosinkinasene med medikamenter kan man bremse vekstsignalene i kreftcellene. Dette kan gjøres både med monoklonale antistoffer og med små-molekylære hemmere, som er stoffer som binder seg direkte til tyrosinkinasen. Målrettet behandling inndeles derfor i to hovedgrupper: antistoff-basert behandling og små-molekylære hemmere.

Kunstig fremstilte monoklonale antistoffer kan gis som et medikament i behandlingen av visse kreftformer. Navnet til slike legemidler slutter på -mab (forkortelse for monoclonal antibody). Disse antistoffene har evne til å binde seg helt spesifikt til en enkelt type protein i kroppen.

I målrettet kreftbehandling brukes antistoffer mot proteiner som det finnes mye av på overflaten til kreftcellene, og lite på normale celler. Når antistoffet binder seg til dette proteinet, hemmes kreftcellenes vekst. Dette kan for eksempel skje gjennom at antistoff-bindingen setter et «merke» på kreftcellene, med et signal til immunsystemet om at cellen skal ødelegges. Antistoffbindingen kan også bremse vekstsignalene fra proteinet, slik at kreftcellene slutter å vokse og dele seg.

Et eksempel på et slikt monoklonalt antistoff er trastuzumab, som brukes i adjuvant og palliativ behandling av brystkreft. Dette er et monoklonalt antistoff som spesifikt binder proteinet Her2. Hvis kreftcellene uttrykker store mengder av dette proteinet, kan pasienten behandles med trastuzumab. Dette bremser veksten i svulsten, og i kliniske studier er det vist at trastuzumab gir økt overlevelse og reduserer risikoen for tilbakefall.

Små-molekylære hemmer (engelsk: small molecular inhibitors) er små sammenlignet med antistoff, og størrelsen på slike stoffer er mindre enn ca 500 dalton (Da), mot antistoffer som har størrelse på over 150.000 Da. De små-molekylære hemmerne er kjemiske stoffer som binder seg til målproteiner involvert i signaltrafikk i celler, og målproteinenes evne til å sende slike signaler.

Mange signalproteiner som slås ut av små-molekylære hemmere er tyrosin kinaser. En tyrosin kinase vil hente fosfat fra ATP ved å binde ATP til et ATP-bindende sete på kinasesn. I det ATP-bindende setet vil så kinasen omgjøre ATP til ADP og fosfat. Den frigjort fosfatgruppen hektes på et målprotein som endrer sin aktivitet. Mange små-molekylære hemmere bindes til det ATP-bindende setet, og gjør det derfor ikke mulig for normalt ATP å binde, og dermed berøve kinasen fra muligheten til å fosforylere målproteiner.

Den første tyrosinkinasehemmeren i klinisk bruk var ABL-hemmeren imatinib, som kom på markedet i 2001. Imatinib har revolusjonert behandlingen av kronisk myelogen leukemi og gitt pasientene en mye bedre prognose enn tidligere.

Det finnes en lang rekke tyrosinkinasehemmere som hemmer ulike kinaser. Disse brukes i behandlingen av flere vanlige kreftformer. For eksempel brukes EGFR-hemmeren gefitinib og ALK-hemmeren crizotinib i behandlingen av visse former for lungekreft, mens BRAF-hemmeren vemurafenib kan brukes i behandlingen av visse typer malignt melanom.

Fra tidlig 2000-tall har utviklingen av nye, målrettede kreftmedikamenter skutt fart, og med mange målrettede kreftmedikamenter godkjent for bruk i Norge. To viktige forhold har gjort dette mulig: det at man kjenner menneskets fullstendige DNA-sekvens, og utviklingen av kraftig, moderne sekvenseringsteknologi.

Det humane genomprosjektet publiserte den fullstendige sekvensen av menneskets genom i 2004. Noen år senere kom det kraftige sekvenseringsmaskiner på markedet. Disse maskinene kan lese av DNA-sekvenser på dramatisk kortere tid – og til en dramatisk lavere kostnad – enn hva som tidligere har vært mulig. Denne teknologien spiller nå en nøkkelrolle i moderne kreftforskning.

Ved å sekvensere mange kreftsvulster fra mange pasienter, kan forskere finne typiske mutasjoner (DNA-sekvensering) og se på hvilke gener som uttrykkes (RNA-sekvensering) i kreftcellene. Slik har man identifisert mange ulike molekylære mekanismer som er viktige for kreftutvikling og for at kreftcellene skal kunne vokse og dele seg. Funn av bestemte mutasjoner i kreftsvulsten hos et menneske kan brukes for å velge målrettet behandling for akkurat denne personen. Dette kalles persontilpasset behandling.

Rundt årtusenskiftet var optimismen rundt målrettet behandling stor. Disse medikamentene har forbedret behandlingen av mange kreftformer, og også drastisk forbedret prognosen for noen pasienter. Imatinib i kronisk myelogen leukemi er et klassisk eksempel. Likevel har ikke målrettet behandling vært den overveldende suksessen som mange håpte på.

Mange pasienter som responderer bra på målrettet behandling, for eksempel ved at svulster og metastaser krymper eller til og med blir borte, opplever før eller senere at medikamentene slutter å virke. Dette kalles behandlingsresistens, og skyldes som oftest at det oppstår nye mutasjoner i svulsten. For eksempel kan disse nye mutasjonene føre til at medikamentet ikke lenger kan binde seg til målproteinet, eller til at det aktiveres andre, nye vekstsignaler. Det har derfor blitt utviklet nye versjoner av mange tyrosinkinasehemmere, som i noen tilfeller kan være mer potente og effektive.

Kreft er en sykdom som varierer veldig fra person til person. Svulsten hos en pasient kan ha helt ulike mutasjoner når man sammenligner med en annen pasient. Selv inne i en og samme svulst finnes det ulike cellepopulasjoner som har ulike kombinasjoner av mutasjoner. På fagspråket kalles dette tumorheterogenitet, og det medfører at det molekylære maskineriet som driver kreftcelleveksten også er ulikt fra person til person. Persontilpasset behandling er et sentralt begrep i onkologien i dag, og betyr at vi ønsker å skreddersy behandlingen for den enkelte pasient slik at vi best mulig kan angripe svulsten.

En sentral utfordring i onkologien i dag er å finne ut av hvilke pasienter som kan ha nytte av ulike former for målrettet behandling. For eksempel gis ikke trastuzumab til alle brystkreftpasienter, men til de som har svulster med overuttrykk av Her2. Her2-uttrykket i svulsten testes på laboratoriet når diagnosen stilles. På samme måte kan medisinen crizotinib gis til lungekreftpasienter som har et unormalt ALK-protein (EML4-ALK-fusjon), som finnes hos cirka 5 prosent av pasientene med ikke-småcellet lungekreft. Vemurafenib kan gis til pasienter med malignt melanom hvor proteinet BRAF har en spesiell type mutasjon (V600E). Dette gjelder om lag halvparten av pasientene som har malignt melanom med spredning.

Det pågår hele tiden kliniske studier for å identifisere nøyaktig hvilke undergrupper av kreftpasienter som kan ha nytte av målrettet behandling. Man leter blant annet etter prediktive biomarkører. Dette er stoffer eller molekyler som kan måles eller påvises på diagnosetidspunktet, og som kan fortelle oss om pasienten sannsynligvis vil ha nytte av en bestemt behandling.

Nye, målrettede kreftmedikamenter er enn så lenge svært dyre. Dette fører til vanskelige helseøkonomiske prioriteringer, som igjen er kilde til stor debatt: Hvor går grensen mellom nytte, målt som livslengde og livskvalitet, for hva samfunnet skal betale for i behandlingen av en kreftpasient? I Norge vurderes nye kreftmedikamenter fortløpende av det statlige organet Beslutningsforum for nye metoder. Da avgjøres hvorvidt medikamentet skal tas i bruk, og hvilke pasienter som kan få det.

• kreft
• kreftbehandling