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ANÁLISE
publicado: 06 de maio de 2020
doi: 10.3389/fgene.2020.00405

Exposição a Ftalatos e Longo Prazo

Consequências epigenômicas: A
Análise
Sudipta Dutta1 , Diana K Haggerty 2†, Daniel A. Rappolee3,4 e Douglas M. Ruden3,5 *
1 2
Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE, Estados Unidos, Departamento
3
de Epidemiologia e Bioestatística, Michigan State University, East Lansing, MI, Estados Unidos, Departamento de Obstetrícia e
Ginecologia, Endocrinologia Reprodutiva e Infertilidade, CS Mott Center for Human Growth and Development, Wayne State
4
Escola de Medicina da Universidade, Detroit, MI, Estados Unidos, Reproductive Stress, Inc., Grosse Pointe Farms, MI, Estados Unidos,
5
Institutes for Environmental Health Science, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI, Estados Unidos

Os ftalatos são ésteres de ácido ftálico que são usados em cosméticos e outros produtos de cuidados
pessoais diários. Eles também são usados em plásticos de cloreto de polivinila (PVC) para aumentar
Editado por: a durabilidade e a plasticidade. Os ftalatos não estão presentes nos plásticos por ligações covalentes
Yanqiang Li,
e, portanto, podem ser facilmente lixiviados para o meio ambiente e entrar no corpo humano por
Instituto de Pesquisa Metodista de Houston,
Estados Unidos absorção dérmica, ingestão ou inalação. Vários estudos in vitro e in vivo sugerem que os ftalatos

Revisados pela:
podem atuar como desreguladores endócrinos e causar moderada toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento.
Tomokazu Tomo Fukuda, Além disso, os ftalatos podem atravessar a barreira placentária e afetar o feto em desenvolvimento.
Universidade de Iwate, Japão
Assim, os ftalatos têm presença onipresente nos alimentos e no ambiente, com potenciais efeitos
Dan Lou,
Universidade Johns Hopkins,
adversos à saúde humana. Esta revisão enfoca estudos realizados no campo da toxicogenômica de
Estados Unidos
ftalatos e discute possíveis efeitos transgeracionais e multigeracionais causados pela exposição ao
* Correspondência:
ftalato durante qualquer ponto do ciclo de vida.
Douglas M. Ruden
[email protected]
Palavras-chave: ftalatos, epigenômica, metilação do DNA, DOHAD, exposição gestacional

†Endereço atual: Diana

K. Haggerty, Nutrição
INTRODUÇÃO
Humana, Departamento de Ciência Alimentar e
Nutrição Humana, Michigan State

University, East Lansing, MI, Estados

Ftalatos ou diésteres de ácido ftálico são um grupo de compostos sintéticos onipresentes comumente
Unidos encontrados em uma variedade de produtos de consumo, como plastificantes desde a década de 1930 (Koch et al., 20
Historicamente, o mais prevalente é um ftalato de alto peso molecular (HMW), di-(2-etil-hexil) ftalato
Seção de especialidade: (DEHP), que é usado na fabricação de plásticos PVC encontrados em itens como recipientes, embalagens
Este artigo foi submetido a de alimentos, pisos de vinil, móveis , e dispositivos médicos (Cirillo et al., 2013). Ftalatos de baixo peso
Toxicogenômica, molecular (LMW), incluindo dietil ftalato (DEP) e butilbenzil ftalato (BBzP), são usados como solventes
uma seção da revista
na fabricação de produtos de higiene pessoal de uso diário (por exemplo, perfumes, loções, cosméticos,
Fronteiras em Genética
shampoo), tintas e adesivos (Buckley e outros, 2012). Os ftalatos não estão ligados covalentemente aos
Recebido: 23 de setembro de 2019 seus substratos e podem lixiviar ativamente para o meio ambiente, alimentos e bebidas e, assim, entrar
Aceito: 30 de março de 2020
no corpo humano por inalação, digestão ou absorção dérmica (Araki et al., 2014; Dewalque et al., 2014) .
Publicado: 06 de maio de 2020
(Figura 1). A persistência de ftalatos no meio ambiente os torna uma preocupação emergente de saúde
Citação:
pública, pois têm efeitos potenciais na reprodução, desenvolvimento, obesidade e outros problemas de
Dutta S, Haggerty DK, Rappolee DA e Ruden
saúde pública. Em animais, os ftalatos são lipossolúveis permitindo fácil armazenamento no tecido
DM (2020) Exposição a ftalatos e
adiposo por longos períodos (Gutierrez-Garcia et al., 2019). Nesta revisão, documentamos vários estudos
consequências epigenômicas de longo prazo:
uma revisão.
que sugerem que a exposição aos ftalatos em humanos, em níveis do mundo real, pode ter algum risco
Frente. Genet. 11:405. toxicológico, com foco nas mudanças epigenéticas associadas às exposições aos ftalatos.
doi: 10.3389/fgene.2020.00405

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Dutta et ai. Consequências epigenômicas dos ftalatos

FIGURA 1 | Fontes potenciais de exposição a ftalatos na vida diária. Os ftalatos têm ampla aplicação em produtos de consumo - eles são usados em uma ampla gama de itens domésticos e
de cuidados pessoais de uso diário, desde sabonetes, loções para o corpo e recipientes de plástico até unidades de transfusão de sangue. Eles podem entrar no corpo humano por
diferentes vias, como ingestão de alimentos, inalação de ar, ingestão de poeira ou absorção dérmica. Os ftalatos também podem atravessar a placenta e afetar o feto em desenvolvimento
em uma mulher grávida. Bebês e recém-nascidos também estão sujeitos à exposição a ftalatos através do leite materno e de brinquedos infantis como chupetas, bicos de mamadeira,
mordedores e unidades de cuidados médicos neonatais.

Metabolismo dos ftalatos Os ftalatos, detectado na urina (ATSDR, 2002). Estudos recentes sugerem
quando expostos ao ser humano, são hidrolisados em seus que o ftalato de dibutila (DBP) e o ftalato de benzilbutila
monoésteres e então convertidos pelas enzimas P450 em (BzBP) são excretados na urina principalmente como
seus metabólitos oxidativos. Os metabólitos também podem monoésteres glucuronizados como monobutil ftalato
ser transformados em conjugados glicuronídeos e liberados glicuronídeo (mBP-glu) e monobenzil ftalato glicuronídeo
na urina e nas fezes (ATSDR, 1995, 2001, 2002; Silva et al., (mBzP-glu). A DEP é excretada principalmente como mono
2004). Os ftalatos que são de baixo peso molecular (LMW) etil ftalato (MEP) livre (Silva et al., 2003, 2004) e a DEHP é
são principalmente convertidos em seus monoésteres e excretada na forma glicuronizada de seus metabólitos
excretados (ATSDR, 1995, 2001; Silva et al., 2004). DEHP, um oxidativos (Kato et al., 2004) (Figura 2). Os 10 ftalatos mais
ftalato comumente encontrado, é hidrolisado em seu comumente usados em produtos de consumo são dimetil
monoéster, dietil ftalato (DEP) e posteriormente metabolizado em ftalato
uma via (DMP), dietiletapas
de várias ftalatopara
(DEP), dibutil ftalato
metabólitos (DBP), diisobutil
oxidativos que são ftalato (D

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FIGURA 2 | Caminho do metabolismo do ftalato no corpo humano. Os ftalatos LMW são excretados principalmente na urina e nas fezes como um monoéster, não sendo
necessário nenhum outro metabolismo. Durante a hidrólise de fase I, diéster ftalatos são hidrolisados por enzimas como esterases e lipases no intestino e parênquima em
seus respectivos monoésteres. Ftalatos de alto peso molecular (HMW), como diisononil ftalato (DINP), diisodecil ftalato (DIDP) e dipropilheptil ftalato (DPHP), têm 9 a 13
átomos de carbono em sua estrutura química e sofrem metabolismo adicional de monoésteres via hidroxilação ou oxidação e produzem vários metabólitos oxidativos
que são excretados na urina dentro de 24 horas após a exposição. Os metabólitos oxidativos também podem sofrer conjugação de fase II para formar conjugados
glicuronídeos hidrofílicos que são excretados. O metabólito urinário do ftalato é o biomarcador mais importante para a exposição ao ftalato [adaptado do artigo,
Metabolism of phthalates inhuman by (Frederiksen et al., 2007)].

ftalato (DCHP), DEHP, di-n-octil ftalato (DnOP), di isononil ftalato (Wu e Zhang, 2017; Meehan et al., 2018). A reprogramação da
(DiNP) e diisodecil ftalato (DiDP) metilação do DNA pode ocorrer devido à inibição de DNMTs ou
(Wang e outros, 2019). Alguns dos principais diésteres de ftalato da atividade de DNMT de novo (Meehan et al., 2018).
e seus metabólitos são mostrados na Figura 3. Em humanos e outros mamíferos, é geralmente reconhecido
que apenas as células-tronco contêm as enzimas que podem
Visão geral da epigenética Esta alterar o perfil de metilação do DNA de uma célula. As células-
revisão enfoca as mudanças epigenéticas associadas à exposição tronco embrionárias (ESCs) se originam da massa celular interna
ao ftalato que podem ser potencialmente hereditárias, como a no estágio de blastocisto de um embrião pré-implantação e podem
metilação do DNA de genes específicos em células germinativas. se diferenciar nas três camadas germinativas do embrião: o
A metilação do DNA de genes específicos pode alterar a expressão ectoderma, o endoderma e o mesoderma (Das et al., 2008; Jeon
desses genes sem qualquer mudança na sequência de DNA et al., 2017). Embora a maioria, senão todas as células contenham
subjacente em linhagens celulares que se diferenciam das células a metiltrasferase de DNA de manutenção, Dnmt1 (Bestor et al.,
germinativas (Das et al., 2008). Acredita-se que alterações 1988), é geralmente o caso que apenas as células-tronco contêm
epigenéticas, como a metilação do DNA, estejam na interface da os “escritores” da metilação do DNA - Dnmt3a e Dnmt3b (Okano
genética e do ambiente que controlam o crescimento e o et al. , 1999). Portanto, os supostos efeitos dos ftalatos na
desenvolvimento fetal (Bestor et al., 1988; Okano et al., 1999; metilação do DNA provavelmente envolvem afetar um escritor ou
Kriaucionis e Heintz, 2009). A metilação do DNA genômico ocorre um apagador em uma das células-tronco na linhagem das células
na 5ª posição da citosina para dar origem a 5-metilcitosina (5mC), que estão sendo investigadas, como as células-tronco hematopoiéticas das qu
no dinucleotídeo CpG em ambas as fitas de DNA. Normalmente, > Normalmente, as células-tronco e algumas células neuronais
70% dos CpGs são metilados constitutivamente em tecidos somáticoscontêm (Wu e Zhang, 2017; Meehan
os “apagadores” et al., 2018).
da metilação do DNA conhecidos como
A ação cumulativa das DNA metiltransferases (DNMTs) e as vias família de translocação dez-onze (TET) – Tet1, Tet2 e Tet3
de desmetilação do DNA ajudam a propagar e manter os padrões (Kriaucionis e Heintz, 2009; Cimmino et al., 2011). Tet1/2 estão
de metilação do DNA durante o desenvolvimento, criando uma presentes em células-tronco embrionárias e Tet3 é encontrado na linhagem ge
“paisagem” epigenética única para promover a integridade do Todas as três proteínas TET são expressas em blastocistos (Ito
genoma e manter as redes regulatórias de genes específicos do et al., 2010). Tet1 preferencialmente causa a desmetilação do
tipo de célula, a atividade do gene impresso e a repressão da atividadepromotor,
do transposon
enquanto Tet2/3 atua nos intensificadores (Hon et al., 2014; Huang Y

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Dutta et ai. Consequências epigenômicas dos ftalatos

FIGURA 3 | Estruturas químicas dos 10 principais ftalatos e seus metabólitos correspondentes [adaptado do artigo A Review of Biomonitoring of Phthalate Exposures by (Wang
et al., 2019)].

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Dutta et ai. Consequências epigenômicas dos ftalatos

et al., 2014). As enzimas TET participam da dinâmica de metilação estudar a toxicidade dos ftalatos no desenvolvimento durante a
do DNA pela oxidação de 5mC a 5 hidroximetilcitosina (5hmC), 5- gravidez (Shi et al., 2013). Vários laboratórios levantam a hipótese
formilcitosina (5fC) e 5-carboxilcitosina (5caC) como intermediários de que expor ESCs a ftalatos em cultura e determinar como isso
nas vias de desmetilação do DNA (Meehan et al . , 2018). Tet2 é afeta seu epigenoma e diferenciação em diferentes linhagens pode
responsável pela grande maioria da geração de 5hmC (Lio e Rao, nos ajudar a entender as concentrações de ftalatos que são tóxicas.
2019). Essas modificações de DNA servem como sinais epigenéticos Em um estudo, foi revelado que o tratamento de embriões de
únicos (Nestor et al., 2012; Meehan et al., 2018). Os perfis de 5hmC, camundongos com uma concentração final de 10-3 M mono-n-butil
5fC e 5caC são determinados pela transcrição do gene ativo e ftalato (MBP) afetou a competência de desenvolvimento, e a
atividade intensificadora. Eles são menos abundantes que 5mC, exposição a 10-4 MBP resultou no atraso da progressão do embrião
mas são suscetíveis a sinais ambientais e podem ser usados para para blastocisto (Chu et al., 2013).
identificar o estado da célula (Meehan et al., 2018). Vários ésteres de ftalato demonstraram exercer toxicidade no
desenvolvimento, conforme determinado por testes in vivo em
Os ensaios mais comumente usados para analisar os níveis animais e também por testes in vitro, como cultura de embriões
globais de metilação do DNA devido a exposições ambientais em inteiros (WEC) e testes de células-tronco embrionárias (ESTs) (Shi et al., 2013) .
células humanas são o Illumina Human Methylation 450K BeadChip Em um estudo (Shi et al., 2013), os autores testaram os efeitos
(HM450K) e o Illumina Human Methylation 850K BeadChip (EPIC). A tóxicos do MEHP em duas linhagens celulares de huESCs - CH1,
matriz HM450K mede os níveis de metilação do DNA em mais de estabelecidas em seu laboratório com antecedentes genéticos
450.000 dinucleotídeos CpG em todo o genoma e foi substituída em femininos chineses e H1 com antecedentes genéticos masculinos
2016 pela matriz EPIC que mede mais de 850.000 dinucleotídeos caucasianos. MEHP em baixas concentrações (25 µmol/L ou 4.103
CpG e se sobrepõe a cerca de 90% dos locais representados pelo ng/mL) após 8 dias de tratamento em cultura não causou nenhuma
chip HM450K (Pidsley et al., 2016; Zhou W. et al., 2017). As matrizes citotoxicidade, mas causou alterações no padrão de expressão
HM450K e EPIC foram usadas para estudar os efeitos dos ftalatos gênica de vários genes de diferenciação. MEHP em alta concentração
na metilação do DNA em humanos em PBMCs, sangue total, tecidos (1.000 µmol/L ou 164.110 ng/mL) diminuiu a expressão de genes
placentários e esperma. Além das alterações de metilação do DNA relacionados ao mesoderma e às células germinativas primárias,
induzidas por ftalatos, também discutimos alterações em pequenos induziu citotoxicidade e reduziu a proliferação e viabilidade celular (Shi et al., 201
RNAs, como microRNAs, que se acredita serem transmitidos Estudos examinando os efeitos na expansão in vitro de células
epigeneticamente entre gerações. hematopoiéticas humanas do sangue do cordão umbilical
descobriram que quatro ftalatos - DBP, benzil butil ftalato (BBP),
DEP e DEHP diminuíram a expansão celular, sendo o DBP o mais
EFEITO DOS FTALATOS EM DIFERENTES citotóxico (Gutierrez-Garcia et al ., 2019).
TECIDOS
Células mononucleares de sangue periférico e sangue total
Células-tronco embrionárias (ESCs) são as células de escolha para estudar os efeitos epigenéticos
Uma alternativa econômica ao uso de animais de laboratório em
estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento (DART) é de exposições ambientais Um modelo de
o uso de células-tronco embrionárias (ESCs) nos chamados testes pesquisa in vitro ideal para estudar a
de células-tronco embrionárias (ESTs). Os ESCs podem tomar exposição de xenobióticos em humanos é o sangue periférico
decisões orgânicas e, por fim, dar origem às três linhagens humano. Após a exposição a um tóxico ambiental, as amostras de
principais do embrião - o ectoderma, o mesoderma e o endoderma. sangue periférico expressam as características da desregulação
Os modelos de células-tronco embrionárias humanas (huESC) epigenética em poucas horas (Baccarelli e Ghosh, 2012). Um estudo
servem como modelos in vitro para analisar os efeitos epigenéticos (Sicinska, 2019) foi realizado para avaliar o efeito de DBP, BBP e
dos ftalatos no desenvolvimento embrionário, uma vez que os seus metabólitos: MBP, monobenzilftalato (MBzP) na apoptose em
huESCs formam corpos embrióides, que é como um estágio inicial células mononucleares do sangue periférico humano (PBMC) após
da embriogênese (Singh e Li, 2012b) . A diferenciação in vitro de períodos de incubação de 12 h e/ ou 24h. As concentrações testadas
ESCs é regulada por condições de cultura específicas. O tratamento estavam na faixa de 1 a 100 µg/mL, semelhantes aos níveis
de meios de cultura com ftalatos causa alterações nos perfis de expressão
detectados
de genesna
específicos
exposiçãoque
da população
são preditivos
em geral
de embriotoxicidade
(0,02–8 µg/mL) (van Dartel et al
Especificamente, as três principais categorias de toxicidade do (Chen et al., 2008; Lin et al., 2008; Wan et al., 2013 ). Foi demonstrado
ftalato são cardiotoxicidade, hepatotoxicidade e nefrotoxicidade e que houve uma redução na viabilidade celular após 12 h de
as doenças mais comumente causadas são doenças incubação de PBMCs com ftalatos - primeiro por BBP seguido por
cardiovasculares, hepáticas, urológicas, endócrinas e genitais (Singh e Li,
DBP.2011)
No .grupo de incubação de 24 horas, o DBP exerceu as
O crescimento adequado e o desenvolvimento completo do feto primeiras alterações na viabilidade celular, seguido pelo BBP e por
requerem um ambiente intrauterino saudável. Em um estudo ambos os metabólitos (MBP e MBzP) (Sicinska, 2019). Para elucidar
anterior, foi observada uma relação significativa entre a perda o mecanismo de morte celular programada induzida pela exposição
precoce da gravidez (n = 48) e a exposição periconcepcional elevada ao ftalato, foram determinadas as alterações no nível de íons cálcio
ao mono-2-etilhexil ftalato (MEHP) (média: 23,4 ng/mL) (Toft et al., (Ca2+), potencial mitocondrial transmembrana (m) e atividade da
2012). Uma vez que as ESCs dão origem a todas as três camadas caspase ÿ8,ÿ9,ÿ3 . Verificou-se que os ftalatos, particularmente o
DBP
germinativas - ESCs especialmente huESCs, servem como uma excelente plataforma in vitro para

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Dutta et ai. Consequências epigenômicas dos ftalatos

e BBP aumentou os níveis de Ca 2+ e reduziu m das PBMCs. Os nossas respostas ao ambiente após o nascimento, e a placenta é
ftalatos também aumentaram a atividade das caspases, sendo a importante para esse processo (Gillman et al., 2007; Strakovsky e
mais significativa a caspase-9 (Sicinska, 2019). Schantz, 2018). Quaisquer perturbações no ambiente intrauterino
Um estudo (Glue et al., 2002) foi realizado para estimar os efeitos materno impactam negativamente o estado de saúde de longo prazo
imunotoxicológicos dos monoftalatos, especificamente os perfis de de uma criança, agindo como um fator de risco para doenças na
produção de citocinas de MBP, monobenzil ftalato (MBEP), MEHP, idade adulta, como doenças cardiovasculares, obesidade e câncer
mono-n-octil ftalato (MOP), mono isononil ftalato (MINP), mono-iso- ( Barker, 1997; Nilsson et al., 2012; Zoeller et al. ., 2012; Radford et al., 2014).
decil ftalato (MIDP), que são os principais metabólitos de alguns
ftalatos comumente usados. Estudos de metilação do DNA no tecido placentário Um
Os monoftalatos foram usados na concentração de 400 mg/mL. estudo recente investigou como os ftalatos prejudicam a função
Os estudos demonstraram que o MBP é o único ftalato que leva a placentária humana por meio da regulação epigenética de genes
um aumento na expressão gênica de IL-4 sem aumento concomitante críticos da placenta (Grindler et al., 2018). Os autores analisaram a
na expressão gênica de IL-5 e IFN ÿ . Quando os dados foram metilação do DNA em todo o epigenoma e a expressão gênica
agrupados de todas as estimulações com ftalato, houve um aumento usando a matriz de genoma humano completo da Agilent e
significativo na expressão gênica de várias citocinas inflamatórias encontraram associações entre exposições a ftalatos durante o
como IL-4, IL-5 e o gene INF- ÿ (Glue et al., 2002). primeiro trimestre da gravidez e 39 genes com metilação alterada do
DNA e expressão gênica no grupo de mulheres que foram altamente expostas a ft
As células dendríticas são críticas no desenvolvimento de Análises adicionais determinaram que o receptor do fator de
doenças alérgicas (von Bubnoff et al., 2001). PBMCs contêm os crescimento epidérmico (EGFR) é um gene candidato crítico que
precursores de DC e são frequentemente expostos a vários tóxicos medeia a relação entre a exposição a ftalatos e a função placentária
ambientais. Assim, DCs derivadas de PBMCs são um excelente precoce (Grindler et al., 2018). Assim, os ftalatos podem alterar a
modelo para estudar respostas imunológicas devido à exposição a expressão de genes placentários por regulação epigenética e, assim,
ftalatos (Ito et al., 2012). Foi observado que apenas DEHP (não afetar sua atividade regular.
MEHP) em uma concentração de 10 µM reduziu significativamente a O nível de ftalatos na urina do terceiro trimestre de mulheres
expressão de marcadores de maturação e diferenciação em DC grávidas foi associado à redução da metilação de elementos de
como CD11c, CD40, CD80, CD86 e CD205 em DCs derivadas de PBMC nucleotídeos longos intercalados na placenta (LINE-1) e baixo peso ao nascer.
de camundongos NC/Nga. Os efeitos do DEHP nas DCs derivadas A metilação placentária do LINE-1 pode servir como um biomarcador
de PBMC foram parcialmente restaurados quando as células foram para exposição ambiental causando crescimento fetal adverso, pois
tratadas com um antagonista do receptor de estrogênio (ER) - ICI 182.780a(Ito
programação
et al., 2012).
fetal é regulada pelo padrão de metilação apropriado
Tomados em conjunto, esses achados inferem que o DEHP atenuou (Zhao et al., 2015).
a maturação de DCs derivadas de PBMC por meio da ativação de RE. O imprinting genômico é um fenômeno epigenético pelo qual os
Um estudo foi realizado para comparar HM450K e EPIC BeadChips genes são metilados para refletir o pai da expressão de origem. O
para medir a metilação do DNA no nascimento e na adolescência. O gene do fator de crescimento semelhante à insulina 2 (IGF2) expresso
estudo utilizou amostras de sangue total de recém-nascidos paternalmente e o H19 expresso maternamente, ambos no
mexicano-americanos e crianças de 14 anos (n = 109 e n = 86, cromossomo 11, são dois genes impressos reciprocamente críticos
respectivamente) residentes em Salinas Valley, Califórnia (Solomon e desempenham papéis significativos no crescimento fetal e
et al., 2018). As correlações gerais por amostra analisadas em embrionário. Associações inversas foram observadas entre regiões
HM450K e EPIC em ambas as amostras foram fortes (r > 0,99), diferencialmente metiladas (DMRs) de IGF2 e H19 na placenta e
embora as correlações de locais CpG individuais com baixa variância exposição pré-natal a metabólitos de ftalatos de HMW. A metilação
de metilação fossem modestas (mediana r = 0,24 ) . anormal de IGF2/H19 na placenta sugere o fato de que o feto em
Houve também um subconjunto de locais CpG que apresentaram desenvolvimento pode ser exposto a um ambiente intrauterino
grandes diferenças nas estimativas beta de metilação média entre adverso (LaRocca et al., 2014).
as duas plataformas (Solomon et al., 2018). Finalmente, as estimativas Foi demonstrado em pelo menos dois estudos usando placenta
da previsão da proporção do tipo de célula pelas duas plataformas humana que a exposição ao ftalato durante a gravidez foi
mostraram fortes correlações em ambas as amostras, e as diferenças inversamente associada à metilação do DNA em genes candidatos
em meninos e meninas foram replicadas com sucesso nas duas selecionados, como H19 e fator de crescimento semelhante à
plataformas (Solomon et al., 2018). insulina 2 (IGF2), que são importantes no crescimento e
desenvolvimento embrionário. Essas associações foram muito
Placenta A predominantes em recém-nascidos com restrição de crescimento
placenta desempenha um papel fundamental na manutenção do fetal (RCF) em oposição a neonatos normais (LaRocca et al., 2014;
ambiente intrauterino apropriado, fornecendo nutrientes e oxigênio Zhao et al., 2016). A placenta persiste desde os primeiros estágios
ao feto em desenvolvimento. Também serve como um importante da gravidez até o parto e é responsável pela troca de nutrientes e
órgão endócrino, secretando vários hormônios e moléculas gases, eliminação de resíduos e termorregulação do feto em
sinalizadoras essenciais para manter a fisiologia materna durante a desenvolvimento por meio da circulação da mãe. Os marcadores
gravidez e regular o crescimento fetal. A placenta é essencial para a epigenéticos na placenta de uma gravidez/parto sem complicações
hipótese das Origens do Desenvolvimento da Saúde e Doença versus um complicado podem, portanto, servir como bons
(DOHaD), que postula que o programa de eventos in utero indicadores de exposições de ambientes intrauterinos e extrauterinos (Rossant e

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Dutta et ai. Consequências epigenômicas dos ftalatos

A exposição materna aos ftalatos também leva à exposição fetal, Um estudo de coorte de nascimento envolvendo amostras de sangue
pois esses produtos químicos podem se difundir através da barreira do cordão umbilical de 64 pares de bebês e mães em Taiwan mediu os
placentária e, assim, modular o ambiente intrauterino (Latini et al., níveis de metilação do DNA usando a matriz HM450K foi discutido na
2003a). Em um estudo elaborado para investigar os efeitos in utero da seção de introdução (Chen et al., 2018 ). Apenas 25 locais CpG no
exposição humana ao DEHP e seu principal metabólito, o MEHP, sangue do cordão umbilical com níveis de metilação alterados foram
observou-se que a exposição ao ftalato diminuiu a duração da gravidez, significativamente associados à exposição ao DEHP durante o período
resultando em parto prematuro (Latini et al., 2003b) . perinatal. A análise de enriquecimento de conjunto de genes (GSEA)
Em uma amostra de 84 recém-nascidos, que incluiu 11 nascimentos identificou genes de resposta a andrógenos, genes de resposta a
prematuros, três recém-nascidos de muito baixo peso, quatro recém- estrogênio e genes de espermatogênese entre os genes enriquecidos
nascidos pequenos para a idade gestacional (PIG) - DEHP, MEHP ou por meio de alterações na metilação do DNA após a exposição pré-natal
ambos foram encontrados em 88,1% das amostras de sangue do cordão ao DEHP ( Chen et al., 2018). Associações inversas foram encontradas
umbilical e DEHP e MEHP foram encontrados individualmente em 77,4% entre os níveis maternos de metabólitos ftalatos e idade gestacional,
das amostras (Latini et al., 2003b). As concentrações médias de DEHP peso ao nascer, comprimento ao nascer e IMC. Juntos, esses estudos
e MEHP em amostras de sangue do cordão umbilical foram 1,19 ± 1,15 e 0,52demonstram
± 0,61, µg/mL,
querespectivamente.
a exposição ao ftalato no útero pode afetar a metilação
Além disso, recém-nascidos MEHP-positivos mostraram uma idade do DNA no sangue do cordão umbilical. Essas mudanças na metilação
gestacional significativamente menor em comparação com bebês MEHP- do DNA podem ser candidatas a biomarcadores usados para determinar
negativos (p = 0,033) (Latini et al., 2003b). a exposição materna a ftalatos durante a gravidez e potenciais
Foi levantada a hipótese de que os ftalatos podem provocar uma candidatas para estudar os mecanismos subjacentes dos efeitos de
resposta inflamatória intra-uterina levando a uma gestação mais curta longo prazo dos ftalatos e também as formas pelas quais os ftalatos podem afetar a s
(Gonçalves et al., 2002; Latini et al., 2003b). Foi observada uma
similaridade estrutural entre o DEHP e os mediadores pró-inflamatórios
Efeito dos ftalatos como produtos químicos
como prostaglandinas e tromboxanos (Maroziene e Grazuleviciene,
2002). Também houve relatos de secreção de interleucina-1 induzida desreguladores endócrinos em células-tronco embrionárias e in utero
por DEHP em células mononucleares e em bebês nascidos de mães Os ftalatos podem atuar
que sofreram de infecção e inflamação pré-natal ( Calo et al., 1993; De como produtos químicos desreguladores endócrinos (EDCs) exercendo
Felice et al., 1999, 2002; Yang et al. , 2000). Estudos de caso-controle fortes efeitos antiandrogênicos (Doyle et al., 2013; Martino Andrade et
para estudar o nascimento prematuro em mulheres grávidas revelaram al., 2016) e estrogênicos fracos (Lee et al. al., 2012; Huang PC et al.,
que níveis aumentados de ADAMTS (A Disintegrin and Metalloproteinase 2014) . Embora a exposição ao EDC possa ser prejudicial em qualquer
with Thrombospondin Motifs) família-ADAMTS4, ADAMTS5 e citocinas estágio da vida humana, o feto humano em desenvolvimento em uma
pró-inflamatórias como interleucina (IL)-6 e fator de necrose tumoral-ÿ fase de rápido crescimento proliferativo no útero pode ser particularmente
( TNF -ÿ) no líquido amniótico do segundo trimestre associado ao parto vulnerável (Gutierrez-Garcia et al., 2019). O ambiente in utero ou o
prematuro espontâneo (Ronzoni et al., 2018; Melekoglu et al., 2019). período pré-concepção tem sido considerado como o período de
Esses dados sugerem que a toxicidade da exposição periconcepcional crescimento e desenvolvimento mais vulnerável a insultos ambientais
aos ftalatos e a capacidade dos ftalatos de interromper a gravidez e o (Chapin et al., 2004).
nascimento por vias endócrinas e inflamatórias afetam o desenvolvimento Além disso, a exposição in utero ao ftalato tem sido associada a parto
e a saúde ao longo da vida. prematuro (Ferguson et al., 2014), pré-eclâmpsia (Cantonwine et al.,
2016), tamanho reduzido ao nascer (Whyatt et al., 2009), sexo específico
alterações no crescimento infantil e hipertensão arterial (Valvi et al.,
Sangue do 2015), déficits no desenvolvimento neuroendócrino (Engel et al., 2010;
cordão umbilical O sangue do cordão umbilical (representando o Kim et al., 2011; Factor-Litvak et al., 2014) e deficiência saúde reprodutiva
sangue fetal) e amostras de sangue total de crianças de 9 anos foram masculina (Cai et al., 2015; Swan et al., 2015). Os ftalatos também
examinadas para investigar a relação entre a exposição in utero ao podem afetar o equilíbrio do hormônio tireoidiano (Araki et al., 2014) , o
ftalato e a metilação de elementos repetitivos, Alu e LINE-1. Uma relação que leva à disfunção metabólica em adultos. A função tireoidiana
inversa consistente foi observada entre as concentrações pré-natais de materna ideal durante o início da gravidez é essencial para o
MEHP e metilação do cordão umbilical de repetições de Alu para desenvolvimento adequado do cérebro fetal (Chen e Xue, 2018;
gravidez precoce e tardia, e uma associação semelhante foi observada Ghassabian e Trasande, 2018; Levie et al., 2018; Prezioso et al., 2018).
com a metilação de LINE-1 (Huen et al., 2016) . Em um estudo de coorte
longitudinal de gravidez na Califórnia que recrutou mulheres mexicanas- Os ftalatos são produtos químicos desreguladores endócrinos
americanas e seus filhos, aumentos nas concentrações urinárias pré- (EDCs) que imitam os hormônios naturais encontrados no corpo
natais de metabólitos DEHP deram origem a uma diminuição da humano e, portanto, interferem ou prejudicam a atividade hormonal
metilação das repetições Alu. normal (Grindler et al., 2018). Os principais hormônios sexuais
A pirosequenciação de DNA tratado com bissulfito foi usada para femininos, estrogênio (E2) e progesterona (P4), desempenham papéis
analisar a metilação de Alu e LINE-1 (Huen et al., 2016). Esta observação importantes na regulação do ciclo menstrual, gravidez e embriogênese
sugere que a exposição pré-natal ao ftalato leva a diferenças na em humanos e outras espécies (Bouman et al., 2005; Hong et al., 2016;
metilação de elementos repetitivos e, portanto, a epigenética pode ser Jeon et al., 2017). Além disso, eles também têm efeito na regulação da
o mecanismo pelo qual os ftalatos exercem seu efeito transgeracional. pluripotência das huESCs. O tratamento de E2 e P4 em ESCs humanos
em um protocolo de cultura sem alimentador diminui a pluripotência

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de ESCs humanos inibindo a expressão de marcadores associados para dar origem aos espermatozoides. As populações de
à pluripotência como POU classe 5 homeobox 1 (POU5F1), região espermatogônias podem reeditar constantemente as informações
determinante de sexo Y-box 2 (SOX2) e genes NANOG homeobox epigenéticas, o que lhes permite herdar uma impressão epigenética
em níveis transcricionais e translacionais. As células que atualizada que reflete as diversas situações ambientais. A hipótese
cresceram em meios de cultura de controle sem hormônios é que tal reprogramação epigenética permite que os
assumiram a forma de células compactadas crescendo em uma espermatozóides de várias gerações forneçam informações
monocamada com bordas limpas e definidas e não mostraram atualizadas sobre o ambiente durante períodos consecutivos de
sinais de diferenciação. Essas células também expressaram vários fertilização e transmitam essas informações à prole. O próximo
marcadores específicos para células ES indiferenciadas, incluindo evento de reprogramação epigenética dos cromossomos paternos
POU5F1, SOX2 e NANOG (Jeon et al., 2017). e maternos ocorre logo após a fertilização. Assim, experimentos
Os hormônios sexuais femininos E2 e P4 também alteram a que envolvem exposição pré-natal e pós-natal a ftalatos podem
expressão proteica de marcadores para a transição epitelial- desvendar o mecanismo subjacente à modulação epigenética da
mesenquimal (EMT). O tratamento com E2 ou P4 aumenta os níveis expressão gênica para a variabilidade fenotípica entre indivíduos
de expressão das proteínas N-caderina, Snail e Slug, que são e entre espécies (Ayala-Garcia et al., 2013).
altamente expressas em células mesenquimais e diminui a Um estudo em ratos relata que a exposição in utero ao DEHP
expressão de E caderina, que é altamente expressa em células epiteliais.
prejudicou a função testicular por meio de alterações na metilação
Os ftalatos exercem efeitos estrogênicos fracos (Lee et al., 2012; do DNA (Sekaran e Jagadeesan, 2015). Foi observado em um
Huang PC et al., 2014) e, portanto, podem perturbar a gravidez estudo separado que a exposição in utero ao DEHP em ratos foi
normal, diminuindo a pluripotência das células-tronco no associada à metilação transgeracional do DNA no esperma e
desenvolvimento de embriões pré-implantação (Jeon et al., 2017) . doenças testiculares e da próstata (Manikkam et al., 2013),
Outros estudos de validação envolvendo o tratamento de E2 e P4 enquanto outro estudo em ratos relatou que a exposição in utero
em combinação com inibidores do receptor de estrogênio e ao DEHP altera a metilação do DNA em todo o epigenoma,
progesterona (ICI 182.780 e RU486, respectivamente) descobriram particularmente nas ilhas CpG (Martinez-Arguelles e Papadopoulos,
que os efeitos dos hormônios na EMT e a pluripotência das células ES 2015).
foram restaurados para níveis de controle.
Esses achados indicam que a regulação E2 e P4 de EMT e a Vários estudos em animais estabeleceram o fato de que a
pluripotência de células ES humanas são mediadas por seus exposição in utero ao ftalato dá origem a defeitos reprodutivos
receptores (Jeon et al., 2017). As células progenitoras herdados transgeracionalmente, alterando a metilação do DNA do
hematopoiéticas da medula óssea (BM) expressam receptores esperma (Manikkam et al., 2013; Iqbal et al., 2015; Prados et al., 2015).
funcionais para hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio Para abordar a relevância da reprogramação epigenética do
luteinizante (LH). In vitro e in vivo, os hormônios sexuais esperma em humanos, foi realizado um estudo para examinar a
hipofisários, como FSH, LH e prolactina (PRL), estimulam as relação do ftalato urinário pré-concepção com os perfis de
células progenitoras hematopoiéticas a proliferar. Essas células metilação do DNA do esperma em homens submetidos a tratamento
também proliferam em resposta aos hormônios sexuais gonadais de fertilidade em clínicas de fertilização in vitro (Wu et al., 2017a) .
como andrógeno, estrogênio e progesterona (Carreras et al., 2008; Em um estudo realizado por análises HM450K, 131 DMRs de
Maggio et al., 2013; Nakada et al., 2014; Mierzejewska et al., 2015). esperma foram correlacionados com pelo menos um metabólito
Esses dados suscitam um caminho interessante onde os ftalatos urinário pré-concepção. Os DMRs eram tipicamente agrupados
podem interromper o crescimento e desenvolvimento embrionário com genes responsáveis pelo crescimento e desenvolvimento e outras funções
A maioria
normal, prejudicando a pluripotência das ESCs e causando uma má regulação dados DMRs de esperma foram associados a metabólitos
EMT.
ftalatos como MEHP, mono (2-etil-5-oxohexil) ftalato (MEOHP),
MBP e ciclohexano-1, ácido 2-dicarboxílico-monocarboxi isooctil
Células germinativas (óvulos e esperma) e distância (MCOCH), que são antiandrogênicos. Além disso, 13% dos DMRs
ano-genital Alterações de esperma podem determinar o sucesso reprodutivo e foram
epigenéticas no esperma Resultados atribuídos a embriões em estágio de blastocisto de qualidade
de pesquisas atuais sugerem que várias doenças da idade adulta diminuída após fertilização in vitro (FIV) (Wu et al., 2017a,b).
são programadas no útero como resultado de exposições maternas
a desreguladores endócrinos como o DEHP. Essas doenças estão Distância Anogenital O
ligadas a genes críticos que são modificados epigeneticamente índice anogenital (AGI) é definido como a distância anogenital
pela metilação do DNA ou modificação das caudas das histonas (AGD) dividida pelo peso no exame [AGI = AGD/peso (mm/kg)]. A
(Martinez-Arguelles et al., 2009; Wu et al., 2010; Anderson et al., justificativa para medir AGD é que os machos têm um AGD mais
2012; Strakovsky e Pan, 2012; Ayala -Garcia et al., 2013). O primeiro curto do que as fêmeas e, conseqüentemente, mudanças nessa
evento de reprogramação ocorre no genoma dos precursores das distância são uma medida de feminização ou masculinização dos
células germinativas enquanto eles colonizam a crista urogenital órgãos reprodutivos. Em um estudo que teve como objetivo
do embrião. Este evento de impressão cria uma memória correlacionar a exposição pré-natal a ftalatos no líquido amniótico,
epigenética no genoma do gameta que representa o ambiente ao urina materna e saúde de recém-nascidos em humanos, descobriu-
seu redor enquanto eles estão comprometidos com a linhagem do se que a exposição in utero a MBP foi associada a um AGI
gameta (Jaenisch et al., 2004; Surani et al., 2004). Em machos encurtado em recém-nascidos do sexo feminino, embora nenhuma
sexualmente maduros, uma segunda rodada de reprogramação epigenética correlação tenha sido
de gametas encontrada
ocorre durante a entre exposição pré-natal a ftalatos no útero
diferenciação

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recém-nascidos (Huang et al., 2009). Em um estudo que envolveu a Asma Um

análise de 106 meninos com idade em torno de 12,8 meses na estudo epidemiológico associou a exposição ao ftalato à menor
população, as medidas genitais (incluindo AGD) foram medidas em metilação do DNA do TNFÿ, que é uma citocina inflamatória que
relação às concentrações de metabólitos de ftalatos em amostras pode aumentar o risco de asma em crianças (Wang et al., 2015).
de urina materna pré-natal. A AGD foi significativa e inversamente Padrões de metilação diferencial foram observados em três genes
relacionada às concentrações urinárias maternas de metabólitos do DEHP.
- receptor de andrógeno (AR), TNFÿ e IL-4 causando asma em
Descida testicular incompleta também foi observada nesses crianças (Wang et al., 2015). TNFÿ 5'CGI é um potencial biomarcador
meninos (Swan et al., 2005; Swan, 2008). Esses achados epigenético para descobrir um mecanismo de ftalato na pesquisa
demonstram que a exposição ao ftalato pode interromper o de asma infantil. A hipometilação do TNFÿ 5'CGI dá origem a níveis
desenvolvimento genital masculino humano. As fêmeas podem aumentados de proteína TNFÿ que podem originar inflamação
apresentar toxicidade reprodutiva devido aos ftalatos tão grave alérgica (Wang et al., 2015). O TNFÿ está presente em altas
quanto a observada nos machos (Benjamin et al., 2017). Relatórios concentrações no fluido broncoalveolar derivado das vias aéreas
recentes sugerem que altas concentrações urinárias de ftalatos de pacientes com asma (Broide et al., 1992; Berry et al., 2006).
foram relacionadas com atraso na puberdade em meninas Um estudo envolvendo um modelo de asma transgeracional em
(Frederiksen et al., 2012), aumento do risco de endometriose camundongos demonstrou que a exposição materna ao BBP pode
(Cobellis et al., 2003; Masuyama et al., 2003; Upson et al., 2013 ), causar inflamação alérgica das vias aéreas na prole ao longo de 2 gerações (F2)
baixo rendimento de oócitos (Hauser et al., 2016), aumento da Na prole, o BBP induziu a hipermetilação global do DNA nas células
incidência de infertilidade (Du et al., 2016) e aumento da perda T CD4+ (Jahreis et al., 2018).
clínica da gravidez (Mu et al., 2015; Hauser et al., 2016). Para
modelar alguns desses efeitos dos ftalatos observados em Metabolismo lipídico
humanos em modelos de mamíferos, há vários relatos de que a Observou-se que a exposição in utero ao DEHP em camundongos
exposição pré-natal aos ftalatos afeta a função testicular e é prenhes induz o acúmulo excessivo de gordura visceral, afeta o
responsável pela diminuição da distância anogenital (AGD) em metabolismo lipídico e a adipogênese em sua prole F1 (Gu et al.,
roedores machos (Mylchreest et al., 1998; Wolf et al ., 1999; Gray et 2016). O estudo foi conduzido com camundongos C57BL/6J
al., 2000; Ema et al., 2003; Tyl et al., 2004; Carruthers e Foster, 2005; Andrade et al.,
prenhes que2006).
receberam DEHP (0,05 mg/kg/dia) dos dias gestacionais
1-19, os filhotes apresentaram níveis significativamente mais altos
de leptina sérica, insulina, lipídios e concentrações de glicose em
EXPOSIÇÃO A FTALATOS ATRAVÉS DO jejum do que os filhotes de controle. Os filhotes expostos ao DEHP
VIDA ÚTIL também apresentaram acúmulo excessivo de gordura visceral em
comparação com os filhotes de controle. Acredita-se que esses
Exposição a ftalatos em unidades de terapia intensiva neonatal distúrbios metabólicos sejam induzidos por níveis elevados de
O DEHP é usado expressão de mRNA de T-box 15 (Tbx15) e glipicano 4 (Gpc4) nos tecidos adipo
principalmente para amolecer o plástico PVC em aparelhos médicos Tbx15 e Gpc4 são conhecidos por serem genes de desenvolvimento que
como bolsas de sangue ou bolsas usadas para administração desempenham um papel na obesidade e distribuição de gordura corporal em
intravenosa de nutrientes, medicamentos e fluidos. O DEHP pode camundongos (Gesta et al., 2006; Gu et al., 2016).
vazar do plástico usado para fazer todas essas bolsas e entrar na Em um estudo longitudinal envolvendo 250 crianças mexicano-
circulação do paciente durante procedimentos como transfusão, americanas, foi avaliada a relação entre exposição perinatal a
cirurgia de ponte de safena ou administração de fluidos intravenosos ftalatos e adiposidade durante a periadolescência (entre 8 e 14
(Latini, 2000; Tickner et al., 2001) . Com base em um relatório do anos) (Bowman et al., 2019) .
Center for Devices and Radiological Health, US Food and Drug Entre as meninas, a adiposidade foi associada à exposição a MBP,
Administration, os dispositivos usados em Unidades de Terapia MiBP e MBzP. As concentrações de MiBP na urina materna no
Intensiva Neonatal (UTIN) são uma preocupação primordial porque primeiro trimestre foram associadas a valores aumentados para
os recém-nascidos submetidos a procedimentos com esses dobras cutâneas, IMC para a idade e circunferência da cintura em
dispositivos médicos podem ser expostos a níveis de DEHP que meninas (p < 0,01) em oposição às amostras de controle. A
variam de 130 para 6.000 µg/kg de peso corporal/dia (Hillman et al., metilação H19 foi positivamente associada com a espessura da
1975; Plonait et al., 1993; Latini e Avery, 1999; Latini, 2000; Loff et dobra cutânea em meninas. Houve diferenças específicas de sexo
al., 2000; Food US Drug Administration, 2001; Tickner et al ., 2001). nos resultados da exposição - entre os meninos, a adiposidade foi
Os bebês da UTIN são expostos a tubos de plástico, bolsas de inversamente associada ao segundo trimestre e à MBzP na adolescência (Bowm
sangue, soro intravenoso, etc. Particularmente em uma UTIN, os O metabolismo lipídico é importante para a síntese de hormônios
recém-nascidos seriam pequenos por duas razões principais: (i) esteróides e o metabolismo aberrante de lipídios acionado por
eles podem ser prematuros, o que os torna muito abaixo do peso ftalatos interrompe os processos metabólicos e reprodutivos
desde que nasceram cedo; (ii) recém-nascidos com restrição de normais (Moody et al., 2019). Neste estudo (Moody et al., 2019), foi
crescimento intra-uterino (IUGR) desenvolvem muitas complicações demonstrado que quando ratas Long-Evans grávidas receberam
de saúde e podem ser pequenos para a idade gestacional (PIG). As uma mistura de ftalatos 0 (CON), 200 (LO) ou 1.000 (HI) mg/kg de
crianças, devido ao seu baixo peso corporal e aos seus órgãos peso corporal/dia durante o período perinatal - a prole masculina
subdesenvolvidos, correm um risco maior do que os adultos à para ambos os grupos em PND90 tinha peso corporal maior do que
exposição aos ftalatos. Na verdade, pessoas de todas as idades que se osubmetem
controle. Proteínas de ligação do
a tais procedimentos elemento
médicos regulador
estão deaesteróis
expostas níveis razoavelmente

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Dutta et ai. Consequências epigenômicas dos ftalatos

(SREBPs) foram hipotetizados para desempenhar um papel desempenha um papel fundamental na determinação de padrões de
fundamental na desregulação metabólica induzida por ftalatos saúde e doença ao longo da vida (Gluckman e Hanson, 2004). O
(Johnson et al., 2011; Zhang et al., 2017). Tanto no testículo quanto estudo de mil famílias de Newcastle, que consistia em 932 membros
no tecido adiposo dos machos pertencentes à dosagem HI ftalato, de mil famílias da coorte de nascimento de 1947, teve como objetivo
a expressão gênica das vias do metabolismo lipídico estava rastrear se o excesso de peso na infância aumenta o risco de
desregulada. A expressão de Srebf1 foi reduzida nos testículos, obesidade na idade adulta (Wright et al., 2001). O estudo examinou
enquanto Srebf2 foi regulada positivamente no tecido adiposo. A 412 indivíduos aos 50 anos e descobriu que o IMC aos 9 anos estava
metilação do DNA foi aumentada em dois loci nos testículos de significativamente correlacionado com o IMC aos 50 anos e apenas
ratos HI e reduzida em outro local ao redor do local de início da crianças obesas aos 13 anos tinham um risco aumentado de obesidade durante a
transcrição de Srebf1. Simultaneamente, em ratos pertencentes ao Os níveis urinários maternos de mono-3-carboxipropil ftalato
grupo de dosagem de ftalato HI - no tecido adiposo, observou-se (MCPP), um metabólito não específico de vários ftalatos, causaram
aumento da metilação do DNA em uma região dentro do primeiro obesidade infantil em um estudo que recrutou 707 crianças de três
íntron de Srebf2 (Moody et al., 2019). Assim, a exposição ao ftalato estudos prospectivos de coorte nos EUA entre 1998 e 2006 (Buckley
prejudica o metabolismo dos lipídios pela metilação do DNA por meio deetalterações
al . , 2016).específicas
O estudo explorou
do tecidoana
relação
expressão
entre gênica.
as concentrações
de metabólitos urinários maternos durante a gravidez com o peso e
Doenças da idade adulta a altura de crianças de 4 a 7 anos (Buckley et al., 2016). Metabólitos
Obesidade de DEP e DEHP foram associados a efeitos sexualmente dimórficos
Os ftalatos estão associados a uma série de doenças em adultos no IMC e ÿDEHP foi inversamente relacionado com escores z de
devido à sua capacidade de desregulação endócrina (Gore et al., 2015). IMC entre meninas, mas nenhuma associação foi observada em
Um dos distúrbios comuns associados aos EDCs é a obesidade em meninos (Buckley et al., 2016). O estudo Children's Health and
crianças e adultos (Biemann et al., 2014; Di Ciaula e Portincasa, Environmental Chemicals in Korea (CHECK) recrutou 128 mulheres
2019). A obesidade é reconhecida como uma epidemia de saúde grávidas saudáveis e seus recém-nascidos (65 meninos e 63
pública em países desenvolvidos e em desenvolvimento. Conforme meninas) - os níveis de metabólitos DEHP foram medidos no sangue
convenção, para adultos (indivíduos com idade superior a 18 anos), materno, urina, placenta e amostras de sangue do cordão umbilical,
o sobrepeso é definido como tendo um índice de massa corporal bem como em amostras de recém-nascidos urina (Kim et al., 2016).
(IMC) maior ou igual a 25 e menor que 30 e a obesidade é definida O estudo revelou que a exposição ao DEHP pode diminuir o índice
como tendo um IMC maior ou igual a igual a 30 (Ng et al., 2014). ponderal (PI) e aumentar os níveis de triglicerídeos (TG) em recém-
Uma estatística de 188 países indica que entre 1980 e 2013, a nascidos, especialmente meninos (PI, ÿ = ÿ0,13, p = 0,021; e TG, ÿ =
porcentagem combinada de sobrepeso e obesidade aumentou 0,19, p = 0,025), causando aumento na massa corporal no início da
27,5% para adultos e 47,1% para crianças (Ng et al., 2014). vida. Essa observação também sugeriu que a exposição in utero a
Tanto para países desenvolvidos quanto para países em DEP e DEHP foi positivamente associada à alteração da massa
desenvolvimento, a proporção de adultos com IMC de 25 ou mais corporal dos recém-nascidos durante os primeiros 3 meses após o nascimento (K
aumentou de 28,8% em 1980 para 36,9% em 2013 para homens e de
29,8% para 38% para mulheres (Ng et al., 2014) . O receptor ativado Saúde Reprodutiva Masculina A
por proliferador de peroxissoma (PPAR), um receptor nuclear, é principal anomalia reprodutiva masculina associada aos ftalatos é
considerado o principal regulador da adipogênese e regula a a “síndrome da disgenesia testicular”, caracterizada por hipospádia,
expressão de genes metabólicos durante a diferenciação (Janesick criptorquidismo, testículos que não desceram, distância anogenital
e Blumberg, 2011; Stel e Legler, 2015). reduzida, redução na contagem e qualidade do esperma, esterilidade
Os EDCs obesogênicos têm a capacidade de estimular a e ocorrência de câncer testicular (Sharpe e Skakkebaek , 2008;
adipogênese e o armazenamento de gordura e aumentar as chances Swan, 2008). A distância anogenital (distância entre o ânus e a
de obesidade ativando o PPAR (Stel e Legler, 2015). O PPAR atua genitália) é o marcador mais sensível para estimar o impacto dos
na via de diferenciação conectando células-tronco estromais ftalatos em humanos do sexo masculino; esta anomalia está
multipotentes a adipócitos maduros (Janesick e Blumberg, 2011; associada à exposição pré-natal do feto masculino a ftalatos
Watt e Schlezinger, 2015). O PPAR regula a desacetilação de enquanto ainda no útero (Swan et al., 2005; Marsee et al., 2006;
histonas, alterações na metilação do DNA e modula uma série de Suzuki et al., 2012). Os ftalatos ligam-se às caudas das histonas,
vias mecanísticas que levam ao aumento da formação de adipócitos regulando assim a extensão do DNA contido por elas e, assim,
e armazenamento de gordura (Tabb e Blumberg, 2006; Blumberg, alteram a disponibilidade de genes que podem ser ativados (Wu et
2011; Janesick e Blumberg, 2012; Rajesh e Balasubramanian, 2014; al., 2010; Manikkam et al., 2013). Um estudo (Wu et al., 2010) mostrou
Stel e Legler, 2015; Watt e Schlezinger, 2015). Um estudo usando que, em camundongos, a exposição materna ao DEHP causou
um modelo primário de cultura de medula óssea de camundongo disfunção testicular mediada pela hipermetilação do DNA, levando
demonstrou que os ftalatos interagem com PPARs e regulam a ao aumento da expressão de metiltransferases do DNA e produção
expressão de genes envolvidos na diferenciação de adipócitos, diminuída de hormônio semelhante à insulina 3, um gene
adipogênese e processos metabólicos como homeostase de lipídios responsável pela produção de testosterona. Monoésteres de ftalato
e glicose (Desvergne et al., 2009; Grygiel-Gorniak, 2014 ; Watt e como mono-n-butil ftalato (mBP), mono-etil ftalato (mEP) encontrados
Schlezinger, 2015). A hipótese Developmental Origins of Health and no leite materno humano têm uma correlação positiva com o
Disease (DOHaD) é um paradigma em que a exposição pré-natal e aumento pós-natal de hormônios como a globulina de ligação
perinatal a fatores ambientais hormonal sérica (SHBG) em meninos recém-nascidos. Ftalatos como mono-metil

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Dutta et ai. Consequências epigenômicas dos ftalatos

ftalato (mMP), mono-etil ftalato (mEP) e mono-n butil ftalato (mBP) e viabilidade em uma linha celular de câncer de mama MCF-7
foram diretamente relacionados com a proporção de LH:testosterona dependente de ER (Hong et al., 2005; van Meeuwen et al., 2007;
livre e mono-isononil ftalato (miNP) com hormônio luteinizante Chen e Chien, 2014; Chen et al., 2016).
(LH). A mBP foi negativamente correlacionada com a testosterona
livre e esses desequilíbrios hormonais podem ser um sinal de FTALATOS E microRNAs
disgenesia testicular (Main et al., 2006). A síndrome da disgenesia
testicular pode levar ao comprometimento da espermatogênese e MicroRNAs (miRNAs) são moléculas de RNA não codificantes de
está associada ao câncer testicular em homens adultos (Virtanen et al.,fita
2007).
simples (sncRNAs) que são conservadas evolutivamente e
estão envolvidas na regulação da expressão gênica no nível pós-
Alergias e asma Ftalatos transcricional (Ambros, 2004; Macfarlane e Murphy, 2010) . Os
de alto peso molecular, como DEHP, BBP e seus monoésteres, miRNAs têm aproximadamente 22 nucleotídeos de comprimento
têm sido associados a alergias, asma, respiração ofegante, febre e podem parear com sequências complementares da região 3' não
do feno, erupções pruriginosas e eczema em adultos. Acredita-se traduzida (UTR) de RNAs mensageiros (mRNA) e, assim, causar
que esses ftalatos afetem doenças das vias aéreas por meio do repressão da tradução e/ou degradação do mRNA (Bird, 2007;
aumento dos níveis de estresse oxidativo e secreção de várias Goldberg et al . , 2007; Berger et al., 2009; Zhang e Ho, 2011).
citocinas inflamatórias como IL-4, IL-5 e o gene INF-ÿ (Glue et al.,
2002; Braun et al . , 2013 ; Hoppin et al., 2013; North et al., 2014). Uma hipótese é que os defeitos reprodutivos de longo prazo
Demonstrou-se que DEHP e BBP interferem na imunidade contra associados à exposição aos ftalatos são exercidos por meio da
infecções e alteram a resposta do T helper tipo 2 (Th2) para ação de miRNAs não codificantes (Scarano et al., 2019). Nesse
aumentar as respostas alérgicas ao agir em DCs plasmocitóides estudo, ratas grávidas receberam mistura de ftalatos na seguinte
humanos (pDCs) suprimindo a expressão de IFN-ÿ/IFN ÿ e proporção: 21% DEHP, 35% DEP, 15% DBP, 8% DiBP, 5% BBzP e
regulando a capacidade para induzir respostas de células T (Kuo 15% DiNP. Essa proporção da mistura de ftalatos foi baseada na
et al., 2013). proporção de metabólitos de ftalatos detectados em amostras de
urina de mulheres grávidas (Zhou C. et al., 2017; Scarano et al.,
Câncer 2019). Para examinar se a exposição à mistura de ftalatos é capaz
Os ftalatos têm sido implicados no desenvolvimento de vários de alterar a expressão gênica durante o desenvolvimento da
tipos de câncer por causa de suas propriedades xenoestrogênicas próstata da geração filial, os níveis de mRNAs e miRNAs em todo
- câncer de mama em mulheres e câncer de fígado, pele e o genoma foram analisados por RNA-seq (Scarano et al., 2019) .
gastrointestinal na população em geral ( Ardies e Dees, 1998; O período de tratamento foi do 10º dia gestacional (DG10) ao 21º
Lopez-Carrillo et al., 2010) . Um estudo que incluiu 233 mulheres dia pós-natal (DPN21), pois durante esse período ocorre o
residentes no norte do México descobriu que a exposição ao DEP desenvolvimento do trato urogenital, especialmente da próstata
(o composto original do MEP) foi associado ao aumento do risco (Vilamaior et al., 2006; Prins e Putz, 2008; Zhou C. et al ., 2017;
de câncer de mama com metabólitos ftalatos detectados em pelo Scarano et al., 2019). Os resultados indicaram que a mistura de
menos 82% das mulheres (Lopez Carrillo et al., 2010 ) . As ftalatos induziu alterações nos parâmetros fenotípicos, como AGD
concentrações urinárias de MEP foram positivamente associadas em PND1 e PND22 e peso da próstata e níveis de testosterona em
ao câncer de mama [odds ratio (OR), maior vs. menor tercil = 2,20; PND22 (Scarano et al., 2019). miR-184 foi regulado positivamente
Intervalo de confiança (IC) de 95%, 1,33–3,63; p para tendência < 0,01] em
(Lopez-Carrillo et al.,tratados
todos os grupos 2010). em oposição ao controle e miR-141-3p
Os ftalatos danificam o DNA em células epiteliais mamárias foi regulado positivamente apenas na dose mais baixa. As análises
animais e humanas, o que causa instabilidade genômica no tecido de sequenciamento de RNA indicaram que 120 genes foram
mamário (Konduracka et al., 2014). Os ftalatos atuam como regulados negativamente na dose mais baixa com vários desses
agonistas dos PPARs e ativam o gene BARC por meio de genes associados ao desenvolvimento, diferenciação e
sinalização molecular (Guyton et al., 2009; Rusyn e Corton, 2012; oncogênese. Previu-se que um número considerável de genes
Sarath Josh et al., 2014). O DEHP em altas doses (100 e 500 µM) regulados negativamente seriam alvos de miR-141-3p e miR-184,
prejudicou a eficácia da camptotecina (CPT), um agente antitumoral e os genes foram induzidos nas doses de exposição mais baixas
e reduziu a formação induzida por CPT de espécies reativas de (Scarano et al., 2019). Concluiu-se que os genes diferencialmente
oxigênio (ROS) em células MCF-7 positivas para ERÿ (Chou et al., expressos (DEG) estavam sob regulação negativa, seja pelos
2019) . A resposta prejudicada do CPT em células MCF-7 expostas miRNAs que são regulados positivamente ou por outros mecanismos que caus
ao DEHP foi mediada por alterações epigenéticas. As células
MCF-7 após 48 horas de exposição a 100µM de DEHP exibiram Diabetes gestacional Vários
mudanças consideráveis nos padrões de metilação do DNA, miRNAs circulantes estão desregulados em pacientes
incluindo hipermetilação de 700 genes e hipometilação de 221 diagnosticadas com diabetes mellitus gestacional (DMG) durante
genes (Chou et al., 2019). Em uma coorte nacional dinamarquesa a gravidez (Zhao et al., 2011; Zhu et al., 2015). Um estudo procurou
de 1,12 milhão de mulheres que foram acompanhadas por 10 identificar a associação da exposição ao BPA e ftalato medida no
anos, 84% dos cânceres de mama eram ER-positivos e a exposição soro com a expressão de miRNAs circulantes relacionados ao
a DBP de alto nível (ÿ10.000 mg) estava diretamente relacionada a DMG (miR-9-5p, miR-16-5p, miR-29a-3p e miR 330-3p) revelou
um aumento de 2 vezes na taxa de estrogênio risco de câncer de níveis mais elevados de miR-9-5p, miR-29a-3p e miR-330-3p de
mama receptor positivo (Ahern et al., 2019). Esta observação in vivo é pacientes
consistentecom DMG
com em comparação
evidências com
in vitro de não diabéticos
aumentos induzidos por DBP na prolife

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Dutta et ai. Consequências epigenômicas dos ftalatos

sujeitos (Martinez-Ibarra et al., 2019). Metabólitos de ftalato como a altos níveis de metil parabeno, enquanto o miR-543 mostrou
MBP, mono-isobutil ftalato (MiBP), mono-benzil ftalato (MBzP) e diminuição significativa em mulheres com altos níveis de
MEHP foram detectados em 97-100% das amostras de urina e metabólitos de parabeno (Zhong et al., 2019). O miR-518e, um
Bisfenol-A (BPA) em apenas 40% das amostras (Martinez- Ibarra membro da família C19MC, está restrito à placenta e ao sistema
e outros, 2019). Assim, os ftalatos e o BPA podem desempenhar reprodutivo e possui altos níveis de expressão nas placentas de
um papel no desenvolvimento de doenças metabólicas como o mulheres com pré-eclâmpsia (Yang et al., 2015; Vashukova et al., 2016).
DMG via mecanismo regulador epigenético, como a regulação do miRNA.

BIOMONITORAÇÃO E BANCO DE DADOS DE

Fertilidade Feminina
Um estudo transversal foi realizado para avaliar se os TOXICOGENÔMICA COMPARATIVA (CTD)
biomarcadores de fenóis e ftalatos na urina de mulheres
Biomonitoramento dos Níveis de Ftalatos em Humanos Amostras
submetidas ao tratamento de fertilização in vitro estão
de urina de um único ponto compreendendo metabólitos urinários
correlacionados com a expressão de vesículas extracelulares
excretados contribuem com a maioria dos dados coletados para
(EV)-miRNAs em seu fluido folicular. As amostras de urina foram
o biomonitoramento da exposição humana ao ftalato (McKee et
coletadas das participantes durante a estimulação ovariana e o
al., 2004; Hauser e Calafat, 2005; Wormuth et al., 2006; Frederiksen
dia em que o oócito foi coletado (Martinez et al., 2019). Os
et al. ., 2007). Os ftalatos de ramificação curta são excretados
resultados indicaram que hsa-miR-125b e hsa-miR-15b foram
principalmente como seus ftalatos monoéster através da urina (Frederiksen e
positivamente relacionados com DEHP, enquanto os níveis de hsa-miR 106b e hsa-miR-374a foram inversamente relacionados com DEHP.
Os ftalatos de ramificação longa sofrem mais hidroxilação e
MBP foi positivamente associado com níveis de hsa-miR-24. hsa
oxidação e são excretados na urina e nas fezes como compostos
let-7c foi positivamente associado com as concentrações
conjugados de fase II. Os conjugados de fase II podem ser
urinárias de mono-2-etil-5-oxohexil ftalato (MEOHP), mono-2-
catalisados pela enzima uridina 5'-difosfoglucuronil transferase
etil-5-hidroxihexil ftalato (MEHHP), mono-2-etil-5-carboxipentil
para formar o conjugado glicuronídeo hidrofílico e é excretado
ftalato ( MECPP) e DEHP (Martinez et al., 2019). Os EV-miRNAs
na urina (Silva et al., 2003; Koch et al., 2005). Uma única amostra
estão associados na comunicação celular (tanto intra como inter)
de urina para medição de metabólitos de ftalato também não é
dentro do folículo ovariano e, portanto, sua desregulação após a
uma estimativa precisa para o nível de exposição de longo prazo
exposição ao EDC pode afetar o crescimento folicular, a função
de um indivíduo (Meeker et al., 2009). Há poucos relatos até
ovariana e, portanto, as taxas de fertilidade.
agora sobre os níveis de ftalato no sangue do cordão umbilical e

microRNAs e Placenta Alterações no líquido amniótico. Além disso, o sangue do cordão umbilical
ou a placenta podem não representar corretamente a exposição
nos níveis de mRNA por ftalatos também foram correlacionadas
fetal durante o período vulnerável (Latini et al., 2003b). Ftalatos
com a função placentária. Em um estudo populacional composto
diésteres e seus metabólitos foram medidos no leite materno,
por 179 díades gestantes-recém-nascidos, foi realizada uma
sangue do cordão umbilical e outras amostras relacionadas à
análise para investigar a associação entre 8 fenóis e 11
gravidez em humanos (Adibi et al., 2003; Latini et al., 2003b; Main
metabólitos ftalatos medidos na urina do primeiro trimestre e a
et al., 2006). O líquido amniótico é formado principalmente a
expressão de 29 miRNAs candidatos na placenta (LaRocca et al., partir da micção fetal e células fetais metabolizadas. As
2016; Strakovsky e Schantz, 2018). Três miRNAs - miR-142-3p,
concentrações de metabólitos de ftalato no líquido amniótico
miR15a-5p e miR-185 foram significativamente associados com
variam com base nas atividades metabólicas da mãe e do feto e
níveis de fenol ou ftalato e potenciais alvos de mRNA desses
na transferência placentária, mas nenhum desses parâmetros
microRNAs foram ligados a várias vias biológicas, como a
metabólicos foi até agora caracterizado para metabólitos de
regulação da atividade da proteína serina/treonina quinase
ftalato ( Huang et al., 2009). A amniocentese de rotina geralmente
(LaRocca et al., 2016). Outro pequeno estudo compreendendo 10
é realizada entre 16 e 20 semanas de gestação e o líquido
gestações gemelares sugeriu que vários metabólitos de ftalato
amniótico obtido durante esse período pode fornecer uma
urinário materno, incluindo mono(carboxi-isononil) ftalato
avaliação precisa da exposição fetal durante um período de
(MCNP), MEHP, MEHHP, MECPP, mono-2-etil-5-oxohexil ftalato
diferenciação reprodutiva e organogênese (Silva et al., 2004). No
(MEOHP), MBzP, mono(carboxi-isooctil) ftalato (MCOP), mono-
mesmo estudo, entre 10 metabólitos de ftalatos analisados, mEP,
hidroxiisobutil ftalato (MHiBP) e MiBP foram positivamente
mBP e mEHP foram detectados em 18,5% das amostras de
correlacionados com RNAs longos não codificantes da placenta
líquido amniótico retiradas de 54 doadores anônimos (Silva et
(lncRNAs) (Machtinger et al., 2018).
al., 2004). De fato, mEP, mBP e mEHP também foram os principais
Os EV-miRNAs derivados da placenta são liberados pela
metabólitos de ftalatos detectados em amostras de soro de uma
placenta na circulação materna durante a gravidez e são
população multiétnica (Silva et al., 2003). Em um estudo italiano com 84 recém
responsáveis por regular o ambiente endócrino para facilitar a
gravidez e o crescimento fetal (Mitchell et al., 2015). Um estudo
exploratório revelou que a exposição materna a ftalatos e O Banco de Dados de Toxicogenômica
parabenos pode alterar o perfil dos EV-miRNAs circulantes Comparativa (CTD)
(Zhong et al., 2019). O miR-518e é altamente expresso em O Centro de Avaliação de Riscos à Reprodução Humana (CERHR)
mulheres com níveis urinários elevados de monobenzil ftalato e foi criado pelo Programa Nacional de Toxicologia (NTP) em 1998
metil parabeno. miR-373-3p teve a menor expressão em mulheres expostas
(Programa Nacional de Toxicologia, 2019). CERHR

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Dutta et ai. Consequências epigenômicas dos ftalatos

fornece um recurso público para informações sobre efeitos adversos Nível de efeito adverso não observável
à saúde causados pela exposição a vários produtos químicos (NOEL)/Nível de efeito adverso não
ambientais e ocupacionais. Os produtos químicos são indicados para
observável (NOAEL)/Nível de efeito adverso
avaliação com base na extensão da preocupação pública, volume de
produção, potencial de exposição humana a partir de fontes
observado mais baixo (LOAEL)
Agências reguladoras como a Agência de Proteção Ambiental dos
ambientais e disponibilidade de banco de dados sobre estudos de
EUA (EPA) e o Programa Nacional de Toxicologia (NTP) normalmente
toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento do produto químico
incluem três doses ao testar produtos químicos como desreguladores
(Programa Nacional de Toxicologia, 2019) . O CERHR selecionou o
endócrinos ambientais (EEDs) como ftalatos para fins de avaliação
DEHP com base no fato de que a população em geral dos Estados
de risco não clínico: (i) Não- Nível de efeito adverso observável
Unidos está exposta a níveis de DEHP variando de 1 a 30 µg/kg de
(NOAEL): a dose/exposição mais alta dada a um organismo
peso corporal/dia e estima-se que bebês são expostos ao DEHP por
encontrado por experimento ou observação que não tem efeito tóxico
meio de procedimentos médicos e a exposição pode ser tão alta
ou adverso observado nos parâmetros toxicológicos tradicionais em
como 6.000 µg/kg pc/dia (Programa Nacional de Toxicologia, 2019).
comparação com um controle apropriado (ii) Sem efeito observável
O Painel de Especialistas em Ftalatos concluiu a primeira avaliação
Nível (NOEL): a mais alta dose ou nível de exposição que não produz
do DEHP pelo painel do CERHR em 2000. O CEHR selecionou o DEHP
efeito observável nos animais testados quando comparado com seu
devido ao amplo interesse do público e do governo em seus
controle apropriado (iii) Nível mais baixo de efeito adverso observado
resultados adversos à saúde e à disponibilidade de vários documentos
(LOAEL): a menor concentração de uma substância que causa efeitos
de toxicidade na época (Singh e Li, 2011; Programa Nacional de Toxicologia , 2019).
tóxicos ou efeitos bioquímicos em estudos com animais (Vandenberg et al., 2012).
O Comparative Toxicogenomics Database (CTD) é um banco de
O termo “efeito adverso” designa quaisquer alterações anatômicas,
dados com curadoria que auxilia na compreensão dos efeitos de
vários produtos químicos ambientais na saúde humana. Os bioquímicas ou funcionais prejudiciais causadas em sujeitos de teste
devido à administração do produto químico específico usado naquele
biocuradores do CTD usam informações da literatura para curar
estudo (Kerlin et al., 2016).
manualmente interações químico-gene, relações química-doença e
Tradicionalmente, NOAELs, NOELs e LOAELs são calculados
relações gene-doença e construir redes químico-gene-doença (Davis
et al., 2009). Os biocuradores do CTD mantêm dados toxicogenômicos determinando primeiro a dose máxima tolerada de um produto
químico e, em seguida, ajustando a dose para baixo até que nenhum
e a curadoria se concentra em produtos químicos ambientais. É
efeito adverso seja observado (Vandenberg et al., 2012). Essa
composto de dados coletados de 270 espécies com mais de 116.000
interações entre 3.900 produtos químicos e 13.300 genes/proteínas, abordagem falha em identificar respostas de dose não monotônicas
que podem ser encontradas em doses mais baixas de produtos químicos desregul
5.900 relações diretas gene/proteína-doença e 2.500 relações diretas
Uma revisão dos efeitos de baixas doses e curvas de dose não
químico-doença (Singh e Li, 2011) .
monotônicas de produtos químicos desreguladores endócrinos está
disponível (Vandenberg et al., 2012). O sistema endócrino evoluiu
No banco de dados CTD, cinco ftalatos curados com mais
para responder a concentrações muito baixas de hormônios
frequência (DEHP/MEHP e DBP/BBP/MBP) junto com BPA têm 1.232
fisiologicamente ativos não ligados (Welshons et al., 2003). Os
e 265 interações com genes/proteínas únicos, respectivamente (Singh
hormônios naturais podem afetar seus alvos com níveis séricos na
e Li, 2011, 2012a,b) . Em um estudo (Singh e Li, 2011), para entender
faixa nano e picomolar. Da mesma forma, os EDCs geralmente
o impacto na saúde dos cinco ftalatos mais abundantes, os autores
exercem efeitos em doses na faixa de nano a micromolar, resultando
baixaram as interações selecionadas entre os cinco ftalatos mais
em respostas de dose não monotônicas que não se alinham com as
comuns e os genes/proteínas do CTD. A partir desse banco de dados,
previsões de doses mais altas ( Vandenberg et al., 2012).
249 genes/proteínas que interagem com ftalatos foram totalmente
Uma curva de resposta à dose é denominada não monotônica
analisados quanto às suas vias, redes e doenças humanas de
quando a inclinação da curva muda de sinal uma ou mais vezes
Ontologia Genética (GO) inferidas pelas relações ftalato-gene/proteína-
doença. dentro da faixa de doses examinadas (Vandenberg et al., 2012). As

Esta análise verificou que os caminhos e redes dos 34 principais curvas dose-resposta não monotônicas (NMDRCs) são em forma de

genes eram muito semelhantes aos dos 249 genes únicos. Assim, os U, indicando que as respostas máximas do ponto final medido são
34 principais genes podem ser considerados como biomarcadores observadas em doses baixas e altas, ou em forma de U invertido,
moleculares da toxicidade dos ftalatos (Singh e Li, 2011). indicando que respostas máximas são observadas em doses
Os efeitos de desenvolvimento de DBP/BBP/MBP dependem intermediárias (Vandenberg et al ., 2012). Os NMDRCs são gerados
principalmente de dois fatores diferentes - a duração da exposição e por uma variedade de mecanismos - (i) hormônios, embora tóxicos
a idade do embrião no momento da exposição. Em uma tentativa de em altas doses, podem afetar os pontos finais biológicos em doses
estudar o MBP tóxico para o embrião, os ESCs foram expostos desde muito baixas (ii) duas ou mais respostas monotônicas podem se
o estágio inicial do corpo embrioide até 24 h após a exposição e o sobrepor afetando um ponto final comum em direções opostas
RNA foi coletado após 6, 12 e 24 h de exposição para estudar o perfil através de diferentes vias (iii) diferenças na afinidade do receptor em
de expressão gênica (van Dartel et al . , 2009). Houve um número total doses baixas versus altas (iv) regulação negativa do receptor e
de 43 genes que foram regulados positivamente no estudo e aqueles dessensibilização do receptor (por exemplo, diminuição na resposta
foram funcionalmente relacionados à diferenciação de cardiomiócitos a um hormônio ocorre devido à inativação bioquímica de um receptor)
(van Dartel et al., 2009). (v) competição do receptor, em que a mistura de hormônios endógenos e EDCs cri

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Dutta et ai. Consequências epigenômicas dos ftalatos

ambiente que dá origem a NMDRCs (Vandenberg et al., 2012). ainda são desconhecidos. Talvez uma questão mais importante a ser
respondida seja se precisamos estabelecer NOEALs para pesquisa
O epigenoma varia de acordo com a célula, tecido e estágio de epigenética se as mudanças na metilação do DNA não forem os
desenvolvimento, e os EDCs podem afetar diferentes células e resultados finais que procuramos entender.
tecidos de maneira diferente, e os achados que identificam a metilação
diferencial resultante da exposição ao ftalato podem ser confundidos DISCUSSÃO
pela composição celular da amostra biológica (Breton et al., 2017 ) .
Para complicar ainda mais a identificação de NOAELs de ftalatos em Espera-se que esta revisão inspire futuros esforços de pesquisa em
estudos epigenéticos humanos, está o fato de que os humanos são epigenética ambiental para investigar os efeitos dos desreguladores
cronicamente expostos a baixas doses, em oposição às exposições endócrinos em diferentes estágios da vida a partir da perspectiva da
agudas a altas doses usadas em estudos com animais (CDC, 2019) . herança epigenética transgeracional e multigeracional (Tabela 1). Há
Isso torna os cálculos NOAEL tradicionais difíceis de aplicar a evidências substanciais de ESTs e modelos de roedores de que os
estudos humanos. Duas áreas críticas de pesquisa para identificar ftalatos interrompem o crescimento saudável e o desenvolvimento de
NOAELs de ftalatos na pesquisa epigenética humana são a um feto. Há evidências humanas mais limitadas, embora haja um
identificação de mudanças induzidas por EDC no epigenoma em corpo de literatura que demonstre associações entre exposição a
vários tecidos e a caracterização dos mecanismos pelos quais os ftalatos e crescimento e desenvolvimento interrompidos. Evidências
ftalatos impactam o epigenoma. Existem vários fatores que experimentais também demonstram que os efeitos da exposição aos
determinam o sucesso de varreduras de associação epigenômica ftalatos podem não ser percebidos até mais tarde no ciclo de vida ou
ampla de alto rendimento (EWAS) como Illumina Infinium nas gerações subseqüentes. Dados experimentais e observacionais
HumanMethylation450 (Illumina 450K), por exemplo, tamanho da demonstram que a exposição aos ftalatos modifica a expressão
amostra, poder estatístico, tamanho do efeito de risco epigenético e gênica por meio de alterações epigenéticas, como a metilação do
regiões diferencialmente metiladas (DMRs) (Tsai e Bell, 2015). DNA nos locais CpG. Uma das principais áreas de preocupação é a
Os efeitos de doses agudas de ftalatos muitas vezes não se exposição materna de ftalatos ao feto e lactentes através da placenta
manifestam na geração dosada, mas são observados em uma a duas e do leite materno (Latini et al., 2003a; Calafat et al., 2006).
gerações após a geração original ser dosada, e estudos A exposição ambiental aos ftalatos causa toxicidade reprodutiva
multigeracionais em animais geralmente são projetados para avaliar e de desenvolvimento em estudos com roedores, embora tais relações
tais efeitos. Estudos de baixa potência e baixo número de grupos de sejam difíceis de demonstrar em humanos. A vida em todos os
dose amplamente espaçados podem dar origem a valores de NOAEL mamíferos ocorre em ciclos: produção de células germinativas
imprecisos (Barnes et al., 1995; Sand et al., 2002; Hotchkiss et al., (esperma e óvulos) seguida de fertilização, desenvolvimento
2008). Um estudo (Blystone et al., 2010) projetado para avaliar o efeito gestacional do embrião, nascimento, crescimento pós-natal seguido
do DEHP em malformações reprodutivas masculinas (RTM) em ratos de puberdade levando à maturidade sexual e capacidade de
machos Sprague-Dawley usou mais de três grupos de dose reprodução. Embora os termos toxicidade “desenvolvimental” e
tradicionais mais controle e um tamanho de amostra maior do que o “reprodutiva” sejam duas entidades separadas, há uma sobreposição substancial
normal de F1 e Ratos machos F2 até a idade adulta para definir o Nos últimos anos, os toxicologistas preferem conduzir seus estudos
DEHP NOAEL para RTMs machos e também para avaliar o formato da de maneira específica para o ciclo de vida porque é uma ocorrência
curva dose-resposta. As exposições in utero para F1 e F2 foram as comum que a exposição a produtos químicos em um estágio do ciclo
mesmas e os dados combinados de NOAEL para F1 e F2 RTM foram de vida possa levar a efeitos observáveis em um estágio posterior (Akingbemi et a
de 100 ppm (4,8 mg/kg/dia), e o menor nível de efeito adverso O efeito adverso dos ftalatos no desenvolvimento inicial do trato
observado (LOAEL) foi de 300 ppm ou 14 mg/ kg/dia (Blystone et al., 2010).
reprodutivo masculino, afetando a expressão de genes envolvidos no
Além disso, os NOAELs variam de acordo com os diferentes desenvolvimento dos testículos e na síntese de hormônios esteróides,
parâmetros de endpoint estudados (Zhang et al., 2004). Um estudo tem sido de particular interesse (Wong e Gill, 2002; Shelby, 2006;
específico projetado para avaliar o efeito de DBP na toxicidade Sekaran e Jagadeesan, 2015). Quaisquer defeitos epigenéticos
reprodutiva e de desenvolvimento durante o dia gestacional (GD1) induzidos por produtos químicos em óvulos ou espermatozóides em
até o dia pós-natal (PND21) em ratos machos F1 mostrou que o um indivíduo sexualmente maduro podem não afetar o indivíduo, mas podem ser t
NOAEL foi de 250 mg/kg/dia quando o ponto final medido foi o número Esse efeito do produto químico pode ser letalidade embrionária,
de filhotes vivos por ninhada, enquanto o NOAEL foi de 50 mg/kg/dia aborto espontâneo, natimorto ou a prole pode nascer com um
quando o ponto final medido foi o peso ao nascer de filhotes vivos distúrbio de desenvolvimento.
(Zhang et al., 2004). Esses modelos animais multigeracionais A maioria das evidências que temos atualmente para a herança
demonstram que o cálculo de NOAELs requer pontos finais epigenética transgeracional é em animais. Em humanos, devido à
específicos para delinear o efeito adverso. A metilação do DNA pode nossa longa expectativa de vida e genética diversificada, é complicado
ser vista como um processo que resulta da exposição e contribui realizar estudos para 3 a 4 gerações (Calo et al., 1993). A partir desta
para a eventual expressão de um ponto final, mas não é o ponto final perspectiva, o zebrafish fornece um modelo ideal, pois tem um curto
em si. Como a metilação do DNA não é um ponto final na pesquisa período de tempo para a maturidade sexual (ÿ3-4 meses). Além disso,
em saúde, mas é um intermediário entre a exposição ao ftalato a os ovos de peixe-zebra são fertilizados externamente na água e,
outros pontos finais, como a expressão gênica, a determinação de portanto, estão em ambiente exposto e, portanto, peixes F0 são
NOAELs para pesquisa epigenética precisará refletir os graus em que equivalentes a camundongos F1. Isso nos permite examinar o efeito
as mudanças na metilação afetam adversamente esses pontos finais, qualda toxina ambiental exposta diretamente em F0 (De Felice et al., 2002).

Fronteiras em Genética | www.frontiersin.org 14 Maio 2020 | Volume 11 | Artigo 405

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Dutta et ai. Consequências epigenômicas dos ftalatos

TABELA 1 | Estudos de pesquisa sobre o impacto epigenético desses ftalatos e as consequências de longo prazo para a saúde da exposição a ftalatos por modelo.

Modelo Tempo do ciclo de vida Impacto da exposição Desregulação Associado Método de análise Referências

do impacto do epigenética diésteres de

ftalato associada a ftalato ou

exposição exposição monoésteres

Modelos de embriões e células-tronco embrionárias

Células-tronco Estágio embrionário Inibição de Expressão gênica MBP Análise de microarranjos e Van Dartel

embrionárias (murino) diferenciação de aumentada de 43 genes Enriquecimento do conjunto de genes e outros, 2009
cardiomiócitos Análise (GSEA)
derivados do mesoderma

Células-tronco Estágio embrionário Citotóxico e afetou o Padrões de MEHP Padrões de expressão Shi e outros,
embrionárias (humanas) desenvolvimento de hESCs expressão gênica alterados gênica analisados por PCR 2013

em corpos embrioides (EB) em tempo real

Embrião (murino) Estágio embrionário Competência Diminuição da MBP imunofluorescente Chu e outros,
de desenvolvimento metilação do DNA coloração e quantificação de 2013

prejudicada, progressão imunofluorescente

retardada da pré- intensidade

implantação, aumento
de

espécies de oxigênio,
aumento da apoptose

modelos de placenta

Placenta (humana) Fase fetal função placentária Metilação alterada e expressão Concentração Illumina Infinium HM Grindler e outros,
gênica na placenta total de 850k BeadChip 2018

humana ftalato urinário

Placenta, Sangue do Fase fetal Nenhuma associação com metilação diminuída 11 metabólitos A metilação de LaRocca
Cordão comprimento fetal H19 em mulheres com de ftalato regiões diferencialmente e outros, 2014
ou peso ao nascer altos níveis de (MBzP, MEHP, metiladas (DMRs) foi
MEHHP, MECPP, avaliada por
MEOHP, MnBP,
concentrações totais de ftalatos urinários pirosequenciamento de
Ftalatos totais e ftalatos de MiBP, MBzP, MEP, H19, IGF2DMR0 e
baixo peso molecular MCOP, MCPP, IGF2DMR2

associados à diminuição da MCNP).

metilação de

IGF2DMR0

Placenta (Humana) Fases Fetais e Restrição de crescimento fetal Associação inversa das MEHHP PCR e pirosequenciamento Zhao et al., 2016
Neonatais (FGR) recém-nascidos concentrações MEOHP
urinárias de ftalatos com

Metilação do DNA do IGF2

na placenta humana

Placenta (Humana) Placentário e fetal Ontologia genética (GO) Três miRNAs foram 11 ftalato qPCR LaRocca

crescimento identificou caminhos significativamente associado metabolitos e outros, 2016

biológicos para resultados aos níveis de ftalato (MBzP,MEHP,
de saúde (miR-185, miR-142-3p, MEHHP,MECPP,
miR15a-5p) MEOHP, MnBP,
MiBP, MBzP, MEP,
MCOP, MCPP,
MCNP).

Placenta (Humana) Estágio recém-nascido RNAs longos não codificantes lncRNAs MCNP,MEHP, PCR em tempo real Machtinger e
(lncRNA) desempenham MECPP, MEOHP, outros, 2018
um papel importante MBzP, MCOP,
na regulação do imprinting MHiBP, MiBP,
genômico MMP, MCPP, MEP,
MNP, MnBP,
HMBP

Modelos baseados em sangue

Sangue periférico Indivíduos adultos Aumento da expressão gênica Um aumento significativo MBEP, MBUP, RT-PCR Glue e outros,
Células mononucleares alérgicos e não de citocinas Expressão gênica de IL-4, MEHP, MOP, competitivo quantitativo e 2002

(humanas), alérgicos ao inflamatórias IL-5 e INF-ÿ foram observadas MINP, MIDP PCR em tempo real

linha celular monocítica pólen de bétula

THP-1

(Contínuo)

Fronteiras em Genética | www.frontiersin.org 15 Maio 2020 | Volume 11 | Artigo 405

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Dutta et ai. Consequências epigenômicas dos ftalatos

TABELA 1 | Contínuo

Modelo Tempo do ciclo de Impacto da exposição Desregulação Associado Método de análise Referências

vida do impacto epigenética diésteres de

do ftalato associada a ftalato ou

exposição exposição monoésteres

Sangue total de Fase fetal Asma, inflamação, associação inversa MEP, MBP, MiBP, Pirosequenciamento Huen e outros,
cordão umbilical no crescimento infantil restrito e entre a MEHP, MEHHP, 2016
nascimento e filhos má qualidade do esperma concentração de MEP e cordão MEOHP, MECPP,
aos 9 anos repetições de Alu no sangue MBzP, MCPP,
associação inversa MCOP, MCNP
entre DEHP e metilação

repetida de Alu em crianças

aos 9 anos de idade

Sangue total de Fase fetal Genes relacionados Metilação do DEHP HM450K Chen e outros,
cordão umbilical à resposta androgênica, DNA alterada 2018

resposta estrogênica,
espermatogênese
enriquecida

Sangue total de Infância Diminuição da metilação do Detecção de metilação MEHP PCR quantitativo Wang e outros,
crianças promotor do gene do DNA por 2015

TNF-ÿ e asma pirosequenciamento,

infantil PCR em tempo real

Sangue total de Infância Espessura de dobras Metilação MEP, MBP, MiBP, Pirosequenciamento Bowman e
crianças cutâneas em meninas de 8 a 14 anos. alterada do DNA de H19 MCPP, MBzP, outros, 2019
Nenhuma ligação direta em meninas MEHP,
entre exposições a ftalatos MEHHP, MEOHP,
e medidas de adiposidade MECPP

mediadas por alterações na

metilação do DNA Níveis
Soro de durante a gestação mais altos de expressão de miRNA MBP, MiBP, MBZP, PCR em tempo real Martinez

mulheres grávidas miR-9-5p, miR-29a-3p e MEHP Ibarra et al.,

miR-330-3p no soro de 2019

pacientes com diabetes

mellitus gestacional em
comparação com indivíduos
não diabéticos

Modelos de gravidez murina

ratos grávidos Estágio reprodutivo Função testicular adulta Hipermetilação em DEHP PCR em tempo real Sekaran e

da geração F1 regiões promotoras Jagadeesan,

SF-1 e Sp-1 de 2015

células de Leydig

ratos grávidos Estágio reprodutivo Testicular masculino adulto DNA alterado DEHP PCR quantitativo Manikkam et

da geração F1 e doença da próstata metilação no esperma e al., 2013)

herança transgeracional

ratos grávidos Estágio reprodutivo Genes que controlam Alterações da DEHP Reduzido Martinez

da geração F1 a resposta imune metilação do DNA ao longo representação sequenciamento Arguelles e

afetados por in utero do epigenoma das de bissulfito Papadopoulos,
exposição DEHP glândulas adrenais de homens adultos 2015

ratos grávidos infância geração Inflamação alérgica Metilação BBP MassARRAY Jahreis e outros,
F2 das vias aéreas alterada do DNA e 2018

modelo transgeracional

ratos grávidos geração F1 Grupos de baixa e alta Metilação DEP, DEHP, DBP, EZ Metilação do DNA Moody e outros,
exposição tiveram maior alterada do DNA de Srebf1 DiNP, DiBP, BBP kit ouro 2019

peso corporal do que e Srebf2

o grupo controle

ratos grávidos F1 Masculino Distância anogenital miRNA não codificante Mistura de (i) RNAs sequenciados por Escarano

estágio reprodutivo alterada, peso da DEHP, DEP, DBP, Plataforma e outros, 2019
próstata e DiBP, BBzP, DiNP HiSeq2500 (Illumina) (ii)
níveis de testosterona Sequenciamento de
alto desempenho
— sncRNAs (NovaSeq
Sistema de Sequenciamento)

(Contínuo)

Fronteiras em Genética | www.frontiersin.org 16 Maio 2020 | Volume 11 | Artigo 405

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Dutta et ai. Consequências epigenômicas dos ftalatos

TABELA 1 | Contínuo

Modelo Tempo do ciclo de Impacto da exposição Desregulação Associado Método de análise Referências

vida do impacto epigenética diésteres de

do ftalato associada a ftalato ou

exposição exposição monoésteres

outros modelos

fluido folicular Fêmea Desregulação do EV-miRNA DEHP, MBP, Matriz Aberta do TaqMan Martinez

estágio reprodutivo crescimento folicular, MEOHP,MEHHP, Painel de microRNA Ibarra et al.,

função ovariana e fertilidade MECPP humano 2019

espermatozóides Estágio reprodutivo Genes associados a ADN diferencial MEHP, MEOHP, HM450K Wu et al.,
crescimento e metilação MBP, MCOCH 2017a

desenvolvimento,
função celular básica e
diminuição da

qualidade do blastocisto

derivado da placenta Fase fetal Expressão de mi-518e EV-miRNA BBP Matriz Aberta do TaqMan Zhong e outros,
extracelular associada ao Painel de microRNA 2019

veículos circulando no aumento da BBP humano

sangue materno

fígado de rato e Estágio reprodutivo O DEHP causa toxicidade no Foram identificados 51 DEHP Análise de mudanças Wong e
testículos adulto fígado - o fígado está envolvido genes regulados por DEHP de expressão Gil, 2002
no metabolismo de esteróides e envolvidos na proliferação de gênica induzidas por DEHP
é conhecido por ser um DEHP peroxissomos, desintoxicação no fígado usando triagem
Orgão alvo. de xenobióticos, resposta ao de microarray de murino
estresse oxidativo, Genoma U74Av2

função imunológica, Matrizes (MGU74Av2)

metabolismo de (Affymetrix, Papai Noel
hormônios esteróides, Clara, Califórnia)

desenvolvimento de
testículos e transporte de feromônios

hESC, Célula-tronco embrionária humana; EB, Corpo Embrióide; EV, Vesícula Extracelular.

Estudos transgeracionais com outros EDCs como dioxina ou status em relação às mudanças em seu ambiente - em contraste,
TCDD, que é um tóxico ambiental persistente, mostram que a marcas epigenéticas permanentes dão origem a uma memória
descendência F2 da linhagem TCDD não exposta tem defeitos epigenética que modula a resposta genética e metabólica das
na reprodução, sistema muscular esquelético e proporção células às mudanças ambientais para o resto da vida do
sexual na descendência. Além disso, a diminuição na fertilidade organismo (Ayala Garcia et al., 2013) . Quando marcadores
e na liberação de ovos no peixe-zebra fêmea de controle é epigenéticos de cromatina permanentes ocorrem nas células-
devido ao peixe-zebra macho F2 da linhagem TCDD não exposto. tronco, gametas - eles são herdados por suas progênies tanto
A exposição ancestral ao TCDD afeta o sucesso reprodutivo do no nível celular quanto do organismo e, portanto, são hereditários
peixe-zebra macho em várias gerações (De Felice et al., 2002). transgeracionalmente (Dolinoy et al., 2007; McCarrey, 2012).
Em um estudo de acompanhamento, descobriu-se que o efeito Assim, o processo altamente dinâmico de marcação epigenética
transgeracional do TCDD no sucesso reprodutivo do peixe-zebra perpetuado pela memória epigenética é responsável pela
era o resultado da metilação alterada do DNA (De Felice et al., plasticidade fenotípica em um organismo. A marcação ocorre
1999). Os autores realizaram análises de metilação do genoma como uma resposta a mudanças nas condições ambientais em
inteiro de peixe-zebra adulto exposto a níveis subletais de TCDD qualquer ponto do curso de vida (Ayala-Garcia et al., 2013). Os
durante o período de desenvolvimento e encontraram alterações seres humanos estão expostos simultaneamente a vários
específicas de DMR e CpG no perfil de metilação do DNA. Os xenobióticos e, portanto, a interação dos ftalatos com outras
autores observaram que vários genes foram diferencialmente toxinas ambientais deve ser levada em consideração ao estudar seus papéis
metilados nos expostos em comparação com os não expostos, Uma grande desvantagem é que os estudos epidemiológicos
e muitos desses genes foram responsáveis pelo sucesso são limitados principalmente aos países desenvolvidos
reprodutivo ou modificações epigenéticas (De Felice et al., 1999). (Benjamin et al., 2017). Até agora, temos relatórios limitados
Assim, estudos transgeracionais semelhantes são necessários para sobre
os ftalatos.
o impacto dos ftalatos da Ásia, África e América do Sul.
As marcas epigenéticas da cromatina são de dois tipos – (i) Em um estudo de 2018 da coorte Children's Health and
transitórias que podem ser removidas e (ii) permanentes que Environmental Chemicals in Korea (CHECK), composta por
são hereditárias (Ayala-Garcia et al., 2013). As marcas pares de mulheres grávidas e fetos recrutados de quatro cidades
da Coreia,
epigenéticas transitórias permitem que o organismo ajuste sua expressão metabólitos de ftalato como MiBP, MnBP, MEHP, MEHHP e MEOHP
gênica

Fronteiras em Genética | www.frontiersin.org 17 Maio 2020 | Volume 11 | Artigo 405

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Dutta et ai. Consequências epigenômicas dos ftalatos

poluentes orgânicos persistentes (POPs), metais pesados e BPA RNA não codificante (Heard e Martienssen, 2014; Wu et al., 2015;
foram associados à diminuição do desempenho do Sales et al., 2017; Horsthemke, 2018). Efeitos intergeracionais
neurodesenvolvimento e pontuações comportamentais de ocorrem quando uma mulher grávida (F0) é submetida a estresse
crianças pequenas (Kim et al., 2018). Em outro Estudo de Saúde ambiental, e o feto em desenvolvimento, incluindo a linhagem
Ambiental de Mães e Crianças, composto por 460 pares mãe- germinativa do feto, pode ser afetado, levando à alteração do
bebê entre 2006 e 2009, revelou que a exposição pré-natal a fenótipo da criança (F1) e possivelmente da próxima geração
ftalatos está inversamente associada aos índices de (F2). Herança epigenética intergeracional é a transferência de
desenvolvimento mental e psicomotor (MDI e PDI, respectivamente) marcas epigenéticas dos gametas para o embrião por apenas
de bebês particularmente do sexo masculino, aos 6 meses uma geração. A terceira geração (F3) é a primeira geração que
pode
conforme medido pelas Escalas Coreanas de Desenvolvimento Infantil exibir herança
de Bayley (Bayley,epigenética
1993; Park,transgeracional
2006; Kim et al.,(Morkve
2018).
A União Européia (UE) adotou regulamentos rígidos sobre o Knudsen et al., 2018). Exposições multigeracionais são eventos
uso de ftalatos e outros EDCs - é um experimento natural relacionados à exposição observados em várias gerações
interessante que pode ser usado para investigar como essas (Skinner, 2008).
doenças mudam na Europa. O impacto dos ftalatos varia de Onde a pesquisa pode melhorar para desenvolver uma melhor
população para população com base em seus hábitos alimentares compreensão dos mecanismos biológicos subjacentes às
e estilos de vida. A concentração de metabólitos de ftalato no exposições aos ftalatos e às doenças humanas? A epidemiologia
corpo humano varia amplamente com base na demografia ambiental precisa se concentrar na caracterização precisa da
(Benjamin et al., 2017). É necessário um esforço conjunto, exposição aos ftalatos, usando várias amostras ao longo do
coordenado e consciente de várias nações para administrar os tempo para capturar melhor o status da exposição. Estudos
problemas de saúde existentes causados por EDCs como epigenéticos de exposições a ftalatos devem considerar como
ftalatos em todo o mundo, além do aparecimento de novos casos as misturas de ftalatos afetam a expressão gênica além das
que resultarão em enormes gastos para a economia de uma classificações tradicionais de baixo e alto peso molecular.
nação nos próximos anos. Um Comitê Diretivo de cientistas da Em conclusão, estudos futuros de ftalatos e outros produtos
UE avaliou uma série de custos econômicos e de saúde devido químicos ambientais devem examinar os potenciais efeitos
a exposições a EDC com base em evidências epidemiológicas e multigeracionais das exposições. As exposições maternas, antes
toxicológicas. Estima-se que a doença e a disfuncionalidade da e durante a gravidez, podem afetar o óvulo e o feto em
vida causadas pela exposição ao EDC na UE custem centenas desenvolvimento. Exposições paternas podem potencialmente
de bilhões de euros por ano (Trasande et al., 2015). Como afetar o esperma. Mais estudos com organismos modelo, como
população global, devemos adaptar os 5 R's (Reduzir, Reutilizar, o peixe-zebra, são necessários para examinar os mecanismos
Reciclar, Repensar e Restringir) para controlar a exposição de herança multigeracional de fenótipos induzidos por produtos
ambiental a ftalatos e outros EDCs para nossas gerações futuras. químicos como os ftalatos.

PERSPECTIVAS FUTURAS CONTRIBUIÇÕES DO AUTOR

Uma visão emergente no campo da pesquisa epidemiológica é SD realizou a revisão da literatura, redigiu e revisou o manuscrito.
que o período de crescimento intrauterino do feto é uma janela DH forneceu revisão crítica do manuscrito e revisou o manuscrito.
crítica de suscetibilidade durante a qual tóxicos ambientais DAR revisou criticamente o manuscrito. DMR concebeu a revisão,
podem afetar as trajetórias de desenvolvimento e fazer com que forneceu revisão crítica do manuscrito e revisou o manuscrito.
informações epigenéticas sejam transmitidas entre gerações
(Morkve Knudsen et al., 2018 ) . As células germinativas passam
por extensa reprogramação epigenética desde o estágio FINANCIAMENTO
embrionário até o estágio reprodutivo maduro e são vulneráveis
a estressores ambientais durante essas fases de reprogramação Este trabalho foi apoiado pelo National Institutes of Health (NIH)
(Wu et al., 2015). Um verdadeiro evento transgeracional é aquele conceder número 5R01ES012933 (DMR), 5P30ES020957 (DMR),
em que a informação epigenética é transmitida através das influências ambientais sobre resultados de saúde infantil
gerações através da linha germinativa, e é conhecido por ocorrer (ECHO), um programa de pesquisa nacional apoiado pelo
quando um homem ou uma mulher (F0) e suas células National Institutes of Health (NIH), Office do Diretor para melhorar
germinativas para a geração F1 são diretamente submetidos a a saúde infantil - Número da concessão: 1UG3OD023285 (DMR)
qualquer estressor ambiental e a descendência F2 é a primeira e 1R41ES028991-01 (DAR).
geração que é um verdadeiro caso de herança epigenética
transgeracional (Horsthemke, 2018; Morkve Knudsen et al., 2018). AGRADECIMENTOS
Os vários mecanismos que desempenham um papel
importante na transmissão de informações de uma geração para Os autores desejam agradecer à Dra. Rita Strakovsky por
oferecer
outra são a metilação do DNA, a modificação das histonas ou alterações no orientação e experiência.

Fronteiras em Genética | www.frontiersin.org 18 Maio 2020 | Volume 11 | Artigo 405

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Dutta et ai. Consequências epigenômicas dos ftalatos

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10.1371/journal.pone.0023925 Zhao, Y., Chen, J., Wang, X.,
Song, Q., Xu, HH e Zhang, YH (2016). A exposição ao ftalato no terceiro trimestre está associada Conflito de interesses: DAR é o diretor científico da empresa Reproductive Stress, mas a
à metilação do DNA de genes relacionados ao crescimento na placenta humana. ciência colaboração neste projeto não envolve conflito de interesses.
Rep. 6:33449. doi: 10.1038/srep33449 Zhao, Y., Shi, HJ, Xie, CM, Chen, J., Laue, H. e
Zhang, YH (2015). Os demais autores também declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer
Exposição pré-natal ao ftalato, crescimento infantil e metilação global do DNA da placenta relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de
humana. Ambiente. Mol. Mutagênico. 56, 286–292. doi: 10.1002/em. 21916 interesses.

Zhong, J., Baccarelli, AA, Mansur, A., Adir, M., Nahum, R., Hauser, R., et al. (2019). Copyright © 2020 Dutta, Haggerty, Rappolee e Ruden. Este é um artigo de acesso aberto
A exposição materna a ftalatos e produtos de cuidados pessoais altera o perfil distribuído sob os termos da Creative Commons Attribution License (CC BY). O uso, distribuição
extracelular de miRNA placentário em gestações gemelares. Reprod. ciência 26, ou reprodução em outros fóruns é permitido, desde que o(s) autor(es) original(is) e o(s)
289–294. doi: 10.1177/1933719118770550 detentor(es) dos direitos autorais sejam creditados e que a publicação original nesta revista seja
Zhou, C., Gao, L., e Falhas, JA (2017). A exposição pré-natal a uma mistura de ftalatos citada, de acordo com a prática acadêmica aceita.
ambientalmente relevante interrompe a reprodução em camundongos fêmeas F1. Tóxico. Nenhum uso, distribuição ou reprodução é permitido que não esteja de acordo com estes
Appl. Pharmacol. 318, 49–57. doi: 10.1016/j.taap.2017.01.010 termos.

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GLOSSÁRIO DE SIGLAS
Ftalatos:
MOP: Mono-n-octil ftalato

BBP: benzil butil ftalato

Outros:
BBzP: butilbenzil-ftalato
ADAMTS: Uma Desintegrina e Metaloproteinase com
BzBP: ftalato de benzilbutila Motivos de Trombospondina

DBP: Dibutil ftalato AGD: distância anogenital

DCHP: Diciclohexil ftalato BPA: Bisfenol A

DEHP: Di-(2-etilhexil) ftalato 5caC: 5-carboxilcitosina

DEP: Dietilftalato CERHR: Centro de Avaliação de Riscos para

Reprodução Humana
DiBP: Diisobutil ftalato
CTD: Banco de Dados de Toxicogenômica Comparativa
DiDP: Diisodecil ftalato
DC: células dendríticas
DiNP: Di-isononil ftalato
DMR: Regiões metiladas diferencialmente
DMP: Dimetil ftalato
DNMTs: DNA metiltransferases
DnOP: Di-n-octil ftalato
EDCs: produtos químicos desreguladores endócrinos
mBP-glu: monobutil ftalato glicuronídeo
ESCs: células-tronco embrionárias
mBzP: Mono-benzil ftalato
E2: Estrogênio
mBzP-glu: monobenzil ftalato glicuronídeo
ER: receptor de estrogênio
MCNP: Mono (carboxi-isononil) ftalato
5fC: 5-formilcitosina
MCOP: Mono (carboxi-isooctil) ftalato
DMG: Diabetes melito gestacional
MECPP: Mono-2-etil-5-carboxipentil ftalato
HM450K: Metilação Humana 450K BeadChip
MEHHP: mono-2-etil-5-hidroxihexil ftalato
HMW: alto peso molecular
MEHP: Mono-2-Etilhexil Ftalato
huESCs: células-tronco embrionárias humanas
MEOHP: Mono (2-etil-5-oxohexil) ftalato
5hmC: 5-hidroximetilcitosina
MEP: Mono etil ftalato
IGF2: fator de crescimento semelhante à insulina 2
MHiBP: Mono-hidroxiisobutil ftalato
IL: Interleucina
MiBP: Mono-isobutil ftalato
LMW: baixo peso molecular
MiDP: Mono-iso-decil ftalato
LINHA-1: Elementos de nucleotídeos longos intercalados
MiNP: Mono-isononil ftalato
5mC: 5-metilcitosina
MnBP: Mono-n-butil ftalato

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miRNA: microRNA

NTP: Programa Nacional de Toxicologia

PBMC: Células mononucleares do sangue periférico

PVC: Policloreto de vinila

P4: Progesterona

SREBPs: Proteínas de ligação a elementos reguladores de esteróis

TET: Translocação dez-onze

TNF-ÿ: Fator de necrose tumoral-ÿ

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