면역세포가 암세포를 더 잘 공격할 수 있도록 돕는 면역항암치료(면역관문억제제)는 암 치료의 획기적 도약을 가져왔다. 하지만 전체 환자의 20% 미만만 면역항암치료에 반응하기 때문에 새로운 치료 전략이 필요한 상황이다.
KAIST는 조광현 바이오및뇌공학과 교수 연구팀이 폐암세포의 면역회피능력을 결정짓는 핵심인자 ‘DDX54’를 발굴하는 데 성공했다고 8일 밝혔다.
면역항암치료는 면역세포의 공격을 돕는 항체인 ‘항PD-1’ 또는 ‘항PD-L1’을 이용한 치료법이다. 실제 이 치료의 혜택을 받는 환자군은 극히 제한적이다.
반응 가능성이 높은 환자를 선별하기 위한 바이오마커 연구로 최근 ‘종양돌연변이부담(TMB)’이 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다. 면역항암치료 주요 바이오마커인 종양돌연변이부담은 암세포 내 유전자 돌연변이 수를 나타내는 지표로 유전자 돌연변이가 많이 생긴 암일수록 면역항암치료에 반응할 가능성이 높다.
TMB가 높아도 면역세포 침윤이 극도로 제한되는 ‘면역사막(Immune-desert)' 형태의 암들이 있다. 이 경우 면역항암치료 반응이 매우 낮은 것으로 보고되고 있다.
이번 연구는 면역세포 침윤이 매우 낮은 폐암 조직을 대상으로 발굴한 핵심인자를 억제하면 면역관문억제제를 활용한 면역항암치료의 내성을 극복할 수 있다는 점을 확인했다.
연구팀은 면역회피가 발생된 폐암 환자 유래 전사체 및 유전체 데이터로부터 시스템생물학 연구를 통해 유전자 조절네트워크를 추론·분석해 폐암세포가 면역회피능을 획득하는 핵심 조절인자를 찾아냈다.
폐암 쥐 모델에서 발굴한 핵심인자를 억제한 뒤 면역항암치료 반응성을 조사한 결과 T세포, NK세포 등 항암 면역세포의 조직 내 침윤과 면역항암치료 반응성이 크게 늘었다.
세포 수준에서 유전자 발현을 분석하는 기술인 단일세포 전사체 분석 및 공간전사체 분석 결과, 발굴된 핵심인자를 제어하는 동반치료가 면역항암치료로 암을 억제하는 효과를 가지는 T세포와 기억 T세포의 분화를 촉진했다. 암세포 성장을 돕는 조절 T세포와 기능이 저하된 T세포의 침윤을 억제하는 효과가 있다는 점도 확인됐다.
발굴된 핵심인자를 억제하면 폐암세포의 신호 전달 경로인 JAK-STAT, MYC, NF-κB 경로가 불활성화돼 면역회피에 도움을 주는 단백질인 CD38, CD47과 암 발달을 촉진하는 순환 단핵구의 침윤이 억제됐다. 또 항암 기능을 수행하는 M1 대식세포의 분화가 유도됐다.
조광현 교수는 "폐암세포가 면역회피능력을 획득하게 하는 핵심조절인자를 처음으로 찾아내 이를 제어했다“며 ”면역회피능을 되돌려 면역항암치료에 반응하지 않던 암의 반응을 유도해 낼 수 있는 새로운 치료 전략을 개발한 것이 이번 연구의 주요 성과”라고 말했다.
이어 "암세포 내 복잡한 분자네트워크에 숨겨진 핵심인자인 DDX54를 시스템생물학이라는 IT와 BT의 융합연구를 통해 체계적으로 발굴하고 실험검증할 수 있었다“고 덧붙였다. 연구 결과는 국제학술지 ’미국국립과학원회보‘ 2일자에 게재됐다.
<참고 자료>
doi.org/10.1073/pnas.2412310122
