Hormona liberadora da corticotropina

A hormona liberadora da corticotropina (CRH) ou corticoliberina, antes chamada factor liberador da corticotropina (CRF) é unha hormona polipeptídica hipotalámica e neurotransmisor implicada na resposta ao estrés. A súa principal función é a estimulación da síntese de ACTH na hipófise ou pituitaria. Pertence á familia dos factores liberadores da corticotropina.

A CRH é un péptido de 41 aminoácidos derivado dunha preprohormona de 191 aminoácidos codificada nun xene do cromosoma 8 humano. A CRH é segregada polo núcleo paraventricular do hipotálamo en resposta ao estrés. Na enfermidade de Alzheimer obsérvase unha marcada redución nos niveis de CRH. Ademais de ser producida polo hipotálamo, a CRH tamén se sintetiza nos tecidos periféricos, como os linfocitos T, e é amplamente expresada na placenta. Na placenta, a CRH é un marcador que determina a duración da xestación e o momento do parto. Ao comezo do parto ten lugar un incremento rápido dos niveis circulantes de CRH, o que suxire que, ademais das súas funcións metabólicas, a CRH pode actuar como un causante do parto.^[1]

Accións hormonais

A CRH é producida polas células parvocelulares neuroendócrinas (que están incluídas no núcleo paraventricular) do hipotálamo e libérase na eminencia media nos terminais neurosecretores destas neuronas, e pasa ao plexo de capilares primarios do sistema portal hipotalámico-hipofisario. O sistema portal transporta a CRH á adenohipófise ou pituitaria anterior, onde estimula as células corticotropas para que secreten a hormona adrenocorticotropa (corticotropina ou ACTH) e outras substancias bioloxicamente activas (β-endorfinas). A ACTH estimula a síntese de cortisol, glicocorticoides, mineralocorticoides e DHEA; polo que niveis elevados de CRH son comúns en pacientes da síndrome de Cushing (causada por un exceso de ACTH).

A curto prazo, a CRH pode suprimir o apetito, incrementar os sentimentos subxectivos de ansiedade, e realizar outras funcións como estimular a atención. Aínda que a acción distal da CRH é a inmunosupresión por medio da acción do cortisol, a CRH por si mesma pode en realidade aumentar a inflamación, un proceso que está sendo investigado en relación coa esclerose múltiple.^[2]

Psicofarmacoloxía

O antagonista do receptor da CRH-1 pexacerfont está investigándose como tratamento do trastorno de ansiedade xeneralizada en mulleres.^[3] Outros antagonistas da CRH-1 como a antalarmina foron estudados en animais para o tratamento da ansiedade, depresión e outras condicións, pero non se fixeron estudos en humanos.

Ademais, no líquido cefalorraquídeo de persoas que cometeron suicidio aparecen niveis anormalmente altos de CRH.^[4]

Recentes investigacións asocian a activación do receptor da CRH1 coa sensación de euforia que se produce polo consumo de alcohol. Un antagonista do receptor da CRH1, o CP-154,526, está investigándose como tratamento potencial do alcoholismo.^[5]^[6]

A CRH no parto

A CRH tamén é sintetizada pola placenta e parece determinar a duración do embarazo.^[7]

Os seus niveis aumentan contra o final do embarazo xusto antes do parto, e unha teoría actual sostén que desempeña tres funcións no parto:^[8]

Incrementa os niveis de deshidroepiandrosterona (DHEA) directamente pola acción das glándulas adrenais fetais, e indirectamente pola glándula hipófise da nai. A DHEA ten un papel na preparación e estimulación das contraccións cervicais.
Incrementa a dispoñibilidade de prostaglandinas nos tecidos uteroplacentarios. As prostaglandinas activan as contraccións cervicais.
Antes do parto pode ter un papel na inhibición das contraccións, ao aumentar os niveis de AMPc no miometrio.

En cultivo, a CRH do trofoblasto é inhibida pola proxesterona, que permanece en alta concentración durante todo o embarazo. A liberación de CRH é estimulada polos glicocorticoides e catecolaminas, as cales aumentan antes do parto levantando este bloqueo de proxesterona.^[9]

Estrutura

A secuencia de 41 aminoácidos da CRH foi descuberta por Vale et al. en 1981 nos carneiros.^[10] A secuencia completa é (véxase o significado das letras en aminoácido):

SQEPPISLDLTFHLLREVLEMTKADQLAQQAHSNRKLLDIA (ovinos)

Este péptido nas ratas e nos humanos é idéntico e difire da secuencia dos ovinos só en 7 aminoácidos (en letra grosa).^[11]

SEEPPISLDLTFHLLREVLEMARAEQLAQQAHSNRKLMEII (homes, ratas)

Interaccións

A CRH interacciona co receptor 1 da hormona liberadora da corticotropina.^[12]^[13]

Notas

↑ "Entrez Gene: CRH corticotropin releasing hormone".
↑ Paul, William E. (setembro de 1993). "Infectious Diseases and the Immune System". Scientific American 269 (3): 112. Bibcode:1993SciAm.269c..90P. doi:10.1038/scientificamerican0993-90.
↑ "Study of Pexacerfont (BMS-562086) in the Treatment of Outpatients With Generalized Anxiety Disorder". ClinicalTrials.gov. 2008-08-01. Consultado o 2008-08-03.
↑ Arató M, Bánki CM, Bissette G, Nemeroff CB (1989). "Elevated CSF CRF in suicide victims". Biol. Psychiatry 25 (3): 355–9. PMID 2536563. doi:10.1016/0006-3223(89)90183-2.
↑ "Drug Has Potential To Prevent Alcoholics From Relapsing". Science News. ScienceDaily. 2008-08-02. Consultado o 2008-08-09.
↑ Pastor R, McKinnon CS, Scibelli AC, Burkhart-Kasch S, Reed C, Ryabinin AE, Coste SC, Stenzel-Poore MP, Phillips TJ (2008). "Corticotropin-releasing factor-1 receptor involvement in behavioral neuroadaptation to ethanol: a urocortin1-independent mechanism". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (26): 9070–5. PMC 2449366. PMID 18591672. doi:10.1073/pnas.0710181105.
↑ Kimball JW (2006-06-15). "Hormones of the Hypothalamus". Kimball's Biology Pages. Arquivado dende o orixinal o 27 de xuño de 2012. Consultado o 2008-08-03.
↑ Lye S, Challis JRG (2001). "Chapter 12: Parturition". En Bocking AD, Harding R. Fetal growth and development. Cambridge University Press. pp. 241–266. ISBN 0-521-64543-3.
↑ Jones SA, Brooks AN, Challis JR (1989). "Steroids modulate corticotropin-releasing hormone production in human fetal membranes and placenta". J. Clin. Endocrinol. Metab. 68 (4): 825–30. PMID 2537843. doi:10.1210/jcem-68-4-825.
↑ Vale W, Spiess J, Rivier C, Rivier J (1981). "Characterization of a 41-residue ovine hypothalamic peptide that stimulates secretion of corticotropin and beta-endorphin". Science 213 (4514): 1394–7. PMID 6267699. doi:10.1126/science.6267699.
↑ Chrousos GP, Schuermeyer TH, Doppman J, Oldfield EH, Schulte HM, Gold PW, Loriaux DL (1985). "NIH conference. Clinical applications of corticotropin-releasing factor.". Annals of internal medicine 102 (3): 344–358. PMID 2982307.
↑ Grammatopoulos, D K; Dai Y, Randeva H S, Levine M A, Karteris E, Easton A J, Hillhouse E W (1999). "A novel spliced variant of the type 1 corticotropin-releasing hormone receptor with a deletion in the seventh transmembrane domain present in the human pregnant term myometrium and fetal membranes". Mol. Endocrinol. (UNITED STATES) 13 (12): 2189–202. ISSN 0888-8809. PMID 10598591. doi:10.1210/me.13.12.2189.
↑ Gottowik, J; Goetschy V, Henriot S, Kitas E, Fluhman B, Clerc R G, Moreau J L, Monsma F J, Kilpatrick G J (1997). "Labelling of CRF1 and CRF2 receptors using the novel radioligand, [3H]-urocortin". Neuropharmacology (ENGLAND) 36 (10): 1439–46. ISSN 0028-3908. PMID 9423932. doi:10.1016/S0028-3908(97)00098-1.

Véxase tamén

Outros artigos

Bibliografía

Florio P, Severi FM, Ciarmela P; et al. (2003). "Placental stress factors and maternal-fetal adaptive response: the corticotropin-releasing factor family". Endocrine 19 (1): 91–102. PMID 12583606. doi:10.1385/ENDO:19:1:91.
Florio P, Rossi M, Sigurdardottir M; et al. (2003). "Paracrine regulation of endometrial function: interaction between progesterone and corticotropin-releasing factor (CRF) and activin A". Steroids 68 (10–13): 801–7. PMID 14667971. doi:10.1016/S0039-128X(03)00137-5.
Vamvakopoulos NC, Karl M, Mayol V; et al. (1990). "Structural analysis of the regulatory region of the human corticotropin releasing hormone gene". FEBS Lett. 267 (1): 1–5. PMID 2365075. doi:10.1016/0014-5793(90)80272-K.
Robinson BG, D'Angio LA, Pasieka KB, Majzoub JA (1989). "Preprocorticotropin releasing hormone: cDNA sequence and in vitro processing". Mol. Cell. Endocrinol. 61 (2): 175–80. PMID 2783917. doi:10.1016/0303-7207(89)90128-7.
Arbiser JL, Morton CC, Bruns GA, Majzoub JA (1988). "Human corticotropin releasing hormone gene is located on the long arm of chromosome 8". Cytogenet. Cell Genet. 47 (3): 113–6. PMID 3259914. doi:10.1159/000132525.
Sasaki A, Tempst P, Liotta AS; et al. (1988). "Isolation and characterization of a corticotropin-releasing hormone-like peptide from human placenta". J. Clin. Endocrinol. Metab. 67 (4): 768–73. PMID 3262120. doi:10.1210/jcem-67-4-768.
Shibahara S, Morimoto Y, Furutani Y; et al. (1984). "Isolation and sequence analysis of the human corticotropin-releasing factor precursor gene". EMBO J. 2 (5): 775–9. PMC 555184. PMID 6605851.
Behan DP, Heinrichs SC, Troncoso JC; et al. (1995). "Displacement of corticotropin releasing factor from its binding protein as a possible treatment for Alzheimer's disease". Nature 378 (6554): 284–7. PMID 7477348. doi:10.1038/378284a0.
Kawahito Y, Sano H, Mukai S; et al. (1996). "Corticotropin releasing hormone in colonic mucosa in patients with ulcerative colitis". Gut 37 (4): 544–51. PMC 1382908. PMID 7489943. doi:10.1136/gut.37.4.544.
McLean M, Bisits A, Davies J; et al. (1995). "A placental clock controlling the length of human pregnancy". Nat. Med. 1 (5): 460–3. PMID 7585095. doi:10.1038/nm0595-460.

Slominski A, Ermak G, Hwang J; et al. (1995). "Proopiomelanocortin, corticotropin releasing hormone and corticotropin releasing hormone receptor genes are expressed in human skin". FEBS Lett. 374 (1): 113–6. PMID 7589495. doi:10.1016/0014-5793(95)01090-2.
Sutton SW, Behan DP, Lahrichi SL; et al. (1995). "Ligand requirements of the human corticotropin-releasing factor-binding protein". Endocrinology 136 (3): 1097–102. PMID 7867564. doi:10.1210/en.136.3.1097.
Vamvakopoulos NC, Chrousos GP (1994). "Structural organization of the 5' flanking region of the human corticotropin releasing hormone gene". DNA Seq. 4 (3): 197–206. PMID 8161822. doi:10.3109/10425179309015632.
Perrin MH, Donaldson CJ, Chen R; et al. (1994). "Cloning and functional expression of a rat brain corticotropin releasing factor (CRF) receptor". Endocrinology 133 (6): 3058–61. PMID 8243338. doi:10.1210/en.133.6.3058.
Romier C, Bernassau JM, Cambillau C, Darbon H (1993). "Solution structure of human corticotropin releasing factor by 1H NMR and distance geometry with restrained molecular dynamics". Protein Eng. 6 (2): 149–56. PMID 8386360. doi:10.1093/protein/6.2.149.
Liaw CW, Grigoriadis DE, Lovenberg TW; et al. (1997). "Localization of ligand-binding domains of human corticotropin-releasing factor receptor: a chimeric receptor approach". Mol. Endocrinol. 11 (7): 980–5. PMID 9178757. doi:10.1210/me.11.7.980.
Timpl P, Spanagel R, Sillaber I; et al. (1998). "Impaired stress response and reduced anxiety in mice lacking a functional corticotropin-releasing hormone receptor 1". Nat. Genet. 19 (2): 162–6. PMID 9620773. doi:10.1038/520.
Perone MJ, Murray CA, Brown OA; et al. (1998). "Procorticotrophin-releasing hormone: endoproteolytic processing and differential release of its derived peptides within AtT20 cells". Mol. Cell. Endocrinol. 142 (1–2): 191–202. PMID 9783915. doi:10.1016/S0303-7207(98)00104-X.
Willenberg HS, Bornstein SR, Hiroi N; et al. (2000). "Effects of a novel corticotropin-releasing-hormone receptor type I antagonist on human adrenal function". Mol. Psychiatry 5 (2): 137–41. PMID 10822340. doi:10.1038/sj.mp.4000720.
Saeed B, Fawcett M, Self C (2001). "Corticotropin-releasing hormone binding to the syncytiotrophoblast membranes". Eur. J. Clin. Invest. 31 (2): 125–30. PMID 11168450. doi:10.1046/j.1365-2362.2001.00770.x.

[entrez-1] "Entrez Gene: CRH corticotropin releasing hormone".

[2] Paul, William E. (setembro de 1993). "Infectious Diseases and the Immune System". Scientific American 269 (3): 112. Bibcode:1993SciAm.269c..90P. doi:10.1038/scientificamerican0993-90.

[url_Study_ClinicalTrials.gov-3] "Study of Pexacerfont (BMS-562086) in the Treatment of Outpatients With Generalized Anxiety Disorder". ClinicalTrials.gov. 2008-08-01. Consultado o 2008-08-03.

[4] Arató M, Bánki CM, Bissette G, Nemeroff CB (1989). "Elevated CSF CRF in suicide victims". Biol. Psychiatry 25 (3): 355–9. PMID 2536563. doi:10.1016/0006-3223(89)90183-2.

[urlDrug_Has_Potential_To_Prevent_Alcoholics_From_Relapsing-5] "Drug Has Potential To Prevent Alcoholics From Relapsing". Science News. ScienceDaily. 2008-08-02. Consultado o 2008-08-09.

[pmid18591672-6] Pastor R, McKinnon CS, Scibelli AC, Burkhart-Kasch S, Reed C, Ryabinin AE, Coste SC, Stenzel-Poore MP, Phillips TJ (2008). "Corticotropin-releasing factor-1 receptor involvement in behavioral neuroadaptation to ethanol: a urocortin1-independent mechanism". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (26): 9070–5. PMC 2449366. PMID 18591672. doi:10.1073/pnas.0710181105.

[urlHormones_of_the_Hypothalamus-7] Kimball JW (2006-06-15). "Hormones of the Hypothalamus". Kimball's Biology Pages. Arquivado dende o orixinal o 27 de xuño de 2012. Consultado o 2008-08-03.

[isbn0-521-64543-3-8] Lye S, Challis JRG (2001). "Chapter 12: Parturition". En Bocking AD, Harding R. Fetal growth and development. Cambridge University Press. pp. 241–266. ISBN 0-521-64543-3.

[pmid2537843-9] Jones SA, Brooks AN, Challis JR (1989). "Steroids modulate corticotropin-releasing hormone production in human fetal membranes and placenta". J. Clin. Endocrinol. Metab. 68 (4): 825–30. PMID 2537843. doi:10.1210/jcem-68-4-825.

[pmid6267699-10] Vale W, Spiess J, Rivier C, Rivier J (1981). "Characterization of a 41-residue ovine hypothalamic peptide that stimulates secretion of corticotropin and beta-endorphin". Science 213 (4514): 1394–7. PMID 6267699. doi:10.1126/science.6267699.

[pmid2982307-11] Chrousos GP, Schuermeyer TH, Doppman J, Oldfield EH, Schulte HM, Gold PW, Loriaux DL (1985). "NIH conference. Clinical applications of corticotropin-releasing factor.". Annals of internal medicine 102 (3): 344–358. PMID 2982307.

[pmid10598591-12] Grammatopoulos, D K; Dai Y, Randeva H S, Levine M A, Karteris E, Easton A J, Hillhouse E W (1999). "A novel spliced variant of the type 1 corticotropin-releasing hormone receptor with a deletion in the seventh transmembrane domain present in the human pregnant term myometrium and fetal membranes". Mol. Endocrinol. (UNITED STATES) 13 (12): 2189–202. ISSN 0888-8809. PMID 10598591. doi:10.1210/me.13.12.2189.

[pmid9423932-13] Gottowik, J; Goetschy V, Henriot S, Kitas E, Fluhman B, Clerc R G, Moreau J L, Monsma F J, Kilpatrick G J (1997). "Labelling of CRF1 and CRF2 receptors using the novel radioligand, [3H]-urocortin". Neuropharmacology (ENGLAND) 36 (10): 1439–46. ISSN 0028-3908. PMID 9423932. doi:10.1016/S0028-3908(97)00098-1.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]