Tema monográfico.

Síndrome ictérico, 2a. parte *

Fisiopatología de la ictericia
Dr. Jorge Ocaranza M.§ perbilirrubinemia no conjugada, que se lleve
a cabo a través de la presencia de beta-
glucoronidasa, ya sea de origen bacteriano
Cuando el metabolismo normal de los pig-
o no bacteriano (biliar), y que tiene la par-
mentos biliares se altera, se favorece la acu-
ticularidad de desconjugar la bilirrubina
mulación de la bilirrubina en la sangre y en
conjugada a bilirrubina no conjugada, y por
los tejidos, condicionándose así la aparición
lo tanto, la facilidad de que ésta se absorba
de ictericia. Esta alteración, obviamente,
a través de la vía biliar e intestinal , eleván-
puede deberse a un sinnúmero de alteracio-
dose así sus niveles en sangre.
nes patológicas que pueden producirse en
las distintas fases del metabolismo de los
A. Exceso de formación de bilirrubina
pigmentos biliares. Para abordar la fisiopa-
La producción de bilirrubina aumentada
tología de la ictericia considero necesario
puede deberse a hemólisis intravascular o
señalar, en primer lugar, su clasificación, la
extravascular o por orígenes distintos de los
cual no es sencilla, ya que son múltiples
eritrocitos caducos (eritropoyesis inefectiva).
las causas que la condicionan, hecho que ha
Al aceptar que cualquier causa de hemólisis
favorecido la aparición de numerosas clasi-
0 eritropoyesis inefectiva puede producir
ficaciones que para lo único que han servido
esta ictericia, es indiscutible que las posibi-
es para hacer confuso el estudio de la icte-
lidades diagnósticas son considerables. Ha-
ricia.
bitualmente los desórdenes hemolíticos se
Cabe señalar que no existe ninguna clasi-
manifiestan por: anemia, reticulocitosis, sa-
ficación que por sí sola satisfaga las exigen-
turación de hemoglobina sérica, prolifera-
cias de los hepatólogos; sin embargo, en mi
ción eritoblástica en la médula ósea y varios
opinión la más completa y didáctica es la
cambios morfológicos en sangre periférica
clasificación fisiopatológica de Arias y co-
( esferocitosis, macrocitosis, etc.). Las hemó-
laboradores, realizada sobre las bases de la
Iisis compensadas no evolucionan con ane-
naturaleza predominante del pigmento en
mia , pero tienen otros cambios con sobre-
sangre y es la que sigue:
vida reducida de los eritrocitos. Recordar
que la sobrevida de los eritrocitos puede ser
1. Hiperbilirrubinernia no conjugada
normal si la bilirrubina procede de los en-
La producen fundamentalmente, como se
trocitos inmaduros y de sus precursores
señaló en la clasificación, tres grandes gru-
(véase el capítulo de Metabolismo de los
pos fisiopatogénicos: exceso de producción,
pigmentos biliares) . La hemólisis en pacien-
captación hepática disminuida y defecto en
tes con hígado sano evoluciona habitual-
la conjugación . Cabe agregar que en el re-
mente con hiperbilirrubinemias moderadas,
cién nacido, la formación de bilirrubina no
alrededor de 4 a 5 mg por 100 mi (fig. 9).
conjugada en vías biliares e intestino, puede
Sin embargo, en ocasiones su magnitud
ser otro mecanismo que participe en la hi-
guarda relaci ón con el grado de hemólisis.

• La primera parte de este Tema Monográfico B. CapTación hepárica disminuida

apareció en el número de nov~embre de la Re-
vista de la Facultad de Med1cma .
En este tipo de ictericias, como su nom-
§ Gastroenterólogo, I.N.N . bre lo indica, el mecanismo íntimo de pro-

REV. FAC. MED. MEX. 31

 Fig. 8 Clasificación de las ictericias Arias, Lewis y Mahoney

l. Hiperbilirrubinemia no conjugada
A. Exceso de formación
1. Hemólisis intra y extravascular
2. Eritropoyesis deficiente

B. Captación hepática deficiente

1. Síndrome de Gilbert
2. Drogas

C. Defecto de conjugación
1. Síndrome de Gilbert
2. "Ictericia fisiológica"
3. Crigler-Najjar
4. Familiar transitoria del recién nacido
(síndrome de Lucey Driscoll)
5. "Por leche materna"

11. Hiperbilirrubinemia conjugada

A. Excreción hepática alterada
1. Desórdenes hereditarios
a. Dubbin-Johnson-Rotor
b. Colestasis intrahepática recurrente
c. Colestasis del embarazo
2. Desórdenes adquiridos
a. Lesión hepatocelular
b. Colestasis intrahepática

B. Obstrucción biliar extrahepática

1. Cálculos
2. Tumores
3. Otras

ducción está en relación a la alteración en las proteínas Y y Z.

el transporte de la bilirrubina, del plasma El síndrome de Gilbert, también deno-
hacia el sitio de conjugación del hepatocito. minado disfunción hepática constitucional,
Se presenta en las ictericias por administra- ictericia juvenil idiopática e ictericia familiar
ción de ácido flabaspídico (antiparasitario). no hemolítica, es un desorden común en
novobiocina, rifamicina y agentes colecisto- todos los grupos de población , suele ini-
gráficos. También es posible que este meca- ci arse en la infancia y en la juventud, con
nismo participe en la génesis de la ictericia ictericia fluctuante a través de los años y
en el síndrome de Gilbert. Estos fármaco s exacerbada por enfermedades intercurren-
desplazan a la bilirrubina y a la bromosulfa- tes , inanición, fatiga , ingestión alcohólica,
leína de los sitios de unión intracelular con etcétera.

32 REV. FAC. MED. MEX.

 Tema monográfico

Fig. 9 Hiperbilirrubinemia no conjugada

Exceso de producción

t 1 mg/100 mi

Bilirrubina
no conjugada

•
f
t
Urobilinógeno 1
urinario 1
1
Urobilinógeno
fecal

'
A través de la hemólisis, llega mayo r cantidad de hemoglobina al sistema retículo
endotelial (representado por el bazo) en donde se forma más bilirrubina no con-
jugada, la que sobrepasa la capacidad de conjugación hepática con la consi-
guiente elevación en sang re mayor de 1 mg/1 00 mi. La mayor cantidad de
bilirrubina que el hígado ha conjugado, llega en exceso al intestino, lo que con-
diciona mayor fo rmación de urobilinógeno que excreta e ~ las heces en cifras
superiores a lo normal (40 a 280 mg/24 hs). El incremento del urobilinógeno en
el intestino determina mayor absorción intestinal y, por lo tanto, sobrecarga del
circuito enterohepático, con la consecuente mayor fuga del urobilinógeno hacia
sangre y su mayor eliminación urinaria (mayor de 3.5 mg/24 hs). En resumen ,
habrá en la sangre : elevación de bilirrubina no conjugada o indirecta; bilirru-
bina conjugada normal ; mayor excreción de urobilinógeno fecal y urinario, sin
eliminación de bilirrubina en orina, ya que la bilirrubina no conjugada, aunque
está aumentada en la sangre, no se filtra a través del glom~rulo renal.

REV. FAC. MED. MEX. 33

 A pesar de múltiples estudios de investi- disminuye con la administración de ácido
gación, su fisiopatogenia permanece incierta, nicotínico, por lo que también tiene valor
ya que, no sólo se ha demostrado que la diagnóstico.
glucoronil transferasa se encuentra dismi-
nuida, sino también se ha certificado que C. Defecto de conjugación
existe un defecto en la captación de la bili- La alteración en la conjugación de la bili-
rrubina, sin que se haya puntualizado el pa- rrubina es la responsable de varias entida-
pel exacto que juega en este mecanismo la des clínico-patológicas que, aunque de fre-
ligandina y la proteína Z. Cabe señalar que cuencia no importante, es necesario identi-
en estos pacientes las pruebas de funciona- ficarlas correctamente para establecer con
miento hepático son normales. El síndrome precisión el diagnóstico diferencial de las
de Gilbert es de naturaleza benigna, no es ictericias.
progresivo, no se asocia a hepatopatía cró- El defecto de conjugación puede deberse
nica activa o cirrosis y se transmite con un a : 1) disminución, 2) inmadurez, 3) ausen-
carácter hereditario autosómico dominante. cia y 4) inhibición de la glucoronil trans-
Independientemente de la patogénesis, el transferasa
síndrome se diagnostica por encontrar en l. Disminución de la glucoronil transferasa
la sangre: elevación de la bilirrubina indi-
recta, ausencia de bilirrubina directa, dismi-
nución del urobilinógeno, tanto fecal como Esta ictericia por elevación de la bilirru-
bina no conjugada es el resultado de la re-
urinario, pruebas de funcionamiento hepá-
ducción en la formación de bilirrubina con-
tico y biopsia hepática normales.
En virtud de que el síndrome de Gilbert es jugada, lo que condiciona menor cantidad
una condición benigna y la anormalidad sólo de pigmento biliar en bilis, y por lo tanto,
consiste en hiperbilirrubinemia no conjugada menor formación de urobilinógeno fecal y
fluctuante, el diagnóstico debe efectuarse urinario (véase esquema general de las icte-
por exclusión. Sin embargo, su rpanejo diag- ricias por defecto de conjugación en la figu-
nóstico debe incluir: 1) Cuantificación de ra 1O). Este es el mecanismo responsable
la actividad de la glucoronil transferasa en el para la hiperbilirrubinemia no conjugada no
parénquima hepático, obtenida por biopsia, hemolítica, acolúrica, observada transitoria-
tomando en cuenta que las cifras normales mente en el recién nacido e intermitente-
son de 540 a 1,660 microgramos de bilirru- mente en el síndrome de Gilbert ya descrito
bina conjugada, por gramo y por hora. En en líneas anteriores.
el síndrome de Gilbert se encuentran cifras
menores de 500 microgramos/ gramo/ hora. 2. Inmadurez de la glucoronil transferasa
2) Determinación del efecto del fenobarbi- "ictericia fisiológica del recién nacido"
tal sobre Jos niveles plasmáticos de bilirru- Habitualmente todos los niños recién na-
bina no conjugada. Se administran 180 mg cidos presentan ictericia transitoria con ele-
por día en dosis fraccionadas durante dos se- vación de bilirrubina no conjugada de poca
manas, pudiéndose observar que en el Gil- cuantía durante los tres o cinco primeros
bert hay un descenso de la bilirrubinemia a días de vida, que ha sido denominada "icte-
cifras normales. 3) Evaluar el efecto de la ricia fisiológica del reci én nacido". Si en
dieta hipocalórica ( 400 calorías) durante estos casos se agregan procesos como in-
24 horas sobre la hiperbilirrubinemia. En el compatibilidad de eritrocitos, niños prema-
Gilbert se observa incremento de más del turos, infecciones, diabetes materna o hipo-
200%, en cambio, en el normal la elevación xia, la frecuencia de estos casos, y sobre
no sobrepasa los niveles normales. Recien- todo la magnitud de la hiperbilirrubinemia,
temente se ha informado que la hiperbilirru- será mayor hasta el grado de ocasionar daño
binemia en el síndrome de Gilbert también cerebral (Kernicterus), habitualmente cuan-

34 REV. FAC. MEO. MEX.

 Tema monográfico

Fig. 10 Hiperbilirrubinemia no conjugada

Ictericia por defecto de captación y/o de conjugación

t 1 mg/100 mi
Hb.

Bilirrubina
no conjugada

/
/
/ 1
/ 1
/
1
\
\
\
'' .......
' -
" -..::::::::;;;: .:::::oo:::-

'
1
1
1

'
Urobilinógeno
urinario
1
1
1
1
Urobilinógeno
fecal f1
'
La formación de bilirrubina no conjugada es normal ya que llega al sistema re-
tículo endotelial cantidad normal de hemoglobina. Sin embargo , la bilirrubina
no conjugada se eleva en la sangre por defecto de captación y/ o de conjuga-
ción , por lo que la bilirrubina con j ugada llega en menor cantidad al intestino , se
forma menos urobilinógeno con menor excreción feca l y menor absorc ión intes-
tinal. Por lo tanto , meno r cantidad en el circuito enterohepático, menor fuga a
sangre y menor excreción urinaria. En resumen, habrá en sangre elevación de
bil i rrubina no conjugada, bilirrubina conjugada o di recta en sangre normal, me-
nor excreción de urobilinógeno fecal y urinario, sin eliminación de bilirrubina
en orina.

REV. FAC. MED. MEX. 35

do la bilirrubinemia es mayor de 15 mg%. tada ya que contiene glucorónidos de bilirru-
La fisiopatología de la ictericia fisiológica bina; se transmite con carácter autosómico
del recién nacido está en relación con el re- dominante. Además, como ya quedó seña-)
tardo en el desarrollo o inmadurez de la glu- lado, pero es importante repetirlo, el feno-
coronil transferasa en el hígado. Debe recor- barbital condiciona mejoría de la ictericia
darse, de acuerdo cbn estudios recientes, en un periodo de 1O a 20 días con la admi-
que la inmadurez de la ligandina, puede nistración de 60 a 120 mg de fenobarbital
también participar en la génesis de este sín- en 24 horas. Aunque el mecanismo de res-
drome y que el aumento en la ruptura de puesta al fenobarbital es incierto, se ha ob-
eritrocitos y el aumento en la absorción in- servado que el incremento del urobilinógeno
testinal de la bilirrubina no conjugada con- fecal y urinario, del glucorónido de bilirru-
tribuyen en el incremento de la bilirrubi- bina en la bilis y la actividad de la glucoro-
nemia. nil transferasa, están en relación con el in-
cremento en la inducción de la glucoronil
3. Ausencia de glucoronil transferasa. Sín- transferasa en el grupo II pero no en el l.
drome de Crigler-Najjar Esta respuesta distinta al fenobarbital repre-
Este síndrome se debe a la ausencia o senta una diferencia fundamental en la pato-
deficiencia severa de glucoronil transferasa génesis de estos desórdenes, genéticamente
y se caracteriza por ictericia intensa, con heterógenos. La diferencia podría ser el re-
concentraciones importantes de bilirrubina sultado de alteraciones en la estructura de
no conjugada. La ictericia en estos casos se la glucoronil transferasa y también podrían
inicia desde los primeros días de la vida y representar alteraciones genéticas en el con-
habitualmente condiciona la muerte por trol de la síntesis de proteína. Se ha obser-
"Kernicterus" en pocas semanas o meses. vado que el incremento es la inducción de
Estudios interesantes han permitido con- glucoronil transferasa, está en correlación
cluir la existencia de dos variedades del sín- con aumento en la proliferación del retículo
drome de Crigler-Najjar que han sido deno- endoplásmico liso.
minados tipo 1 y tipo 11. Los pacientes del
tipo 1 tienen hiperbilirrubinemia más severa, 4. Inhibición de la glucoronil transferasa
de 17 a 48 mg por 100 mi de suero, lo que Esta ictericia está representada por dos
condiciona en la casi totalidad de los casos variedades: la primera de ellas, denominada
la aparición de "Kernicterus" durante las hiperbilirrubinemia familiar transitoria, o
dos primeras semanas de vida; la bilis prác- sín9rome de Lucey-Driscoll, es un desorden
ticamente está incolora, ya que sólo con- familiar que involucra habitualmente a mu-
tiene huellas de bilirrubina conjugada. El jeres aparentemente sanas que dan naci-
defecto de conjugación puede ser demos- miento a niños con hiperbilirrubinemia no
trado in vivo por varias pruebas y es trans- conjugada, no hemolítica, severa, con ele-
mitido con carácter autosómico recesivo. vado riesgo de "Kernicterus". Se acepta que
Un aspecto interesante, por mencionar, es el la fisiopatogenia de esta alteración, está en
de que la hiperbilirrubinemia no se modifica relación con la presencia en el suero de estas
por la administración prolongada de feno- madres durante el último trimestre del em-
barbital, lo cual debe ser tomado como una barazo, de un factor no identificado, proba-
prueba terapéutica útil para el diagnóstico blemente un esteroide, que inhibe la activi-
diferencial con el tipo 11. dad de la glucoronil transferasa inclusive
El tipo 11 evoluciona generalmente con in vitro. Este esteroide desaparece rápida-
hiperbilirrubinemia menos severa, de 5 a 22 mente del suero de la madre y del hijo des-
mg por 100 mi de suero, lo que condiciona pués del parto.
que pocos casos evolucionen con "Kernic- La segunda variedad de ictericia por in-
terus"; la bilis está moderadamente pigmeo- hibición de la glucoronil transferasa es la

36 REV. FAC. MEO. MEX.

 Tema monográfico

Fig. 11

Síndrome de Crigler-Najjar
Sfndrome
Tipo 1 Tipo 11 de Gilbert

Bilirrubinemia 15-48 5-22 1-6

(mg/100 mi)

Bilis Incolora Amarillenta con Normal con

monoglu~orónido glucorón idos

Urobi!inógeno fecal < 10 20-80 Normal bajo

(mg/día)

Urobilinógeno urinario Ausente Ausente Disminuido

Glucoronil t. Ausente Huellas Reducida

Kernicterus Común Ocasional Nunca

Principio Recién nacido Recién nacido Cualquier edad

hasta 1O años

Respuesta al Ninguna Marcada reducción Reducción g. lo

fenobarbital (de 4 a 8 mg) normal

ictericia por "leche materna " . Se debe a un el síndrome de Gilbert y otros tipos de hiper-
desorden hereditario, de muy baja frecuen- bilirrubinemia no conjugada puede aumen-
cia en niños alimentados al pecho . La icte- tar incluso al doble. después de 24 horas de
ricia alcanza su máxima intensidad durante ayuno y regresar a lo normal después de 6
los primeros 1O a 20 días después del parto horas de alimentarse . El mecanismo respon-
y luego desaparece en el curso de uno o dos sable de esta alteración es desconocido. pero
meses. Cuando la lactancia se suspende , la por su rapidez. es probable que no se corre-
ictericia desaparece entre los 3 y 12 días. lacione con la inducción de glucoronil trans-
En su fisiopatogenia se ha invocado la pre- ferasa . Puede estar en relación con el factor
sencia en la leche de las madres de un este- competitivo para el transporte hacia el inte-
mide: pregnanodiol, que persiste hasta la rior del hepatocito entre la bilirrubina y
tercera o duodécima semana de vida y que otros aniones orgánicos. tales como ácidos
inhibe a la glucoronil transferasa . Estas ma- grasos que son liberados durante la inani-
dres secretan en la orina un isómero del ción . El ejercicio, la infección. los trauma-
pregnanodiol durante la lactancia . tismos, la cirugía y el alcohol aumentan la
En este grupo cabe mencionar que la no- bilirrubinemia no conjugada. sin que se co-
vobiocina es capaz de inhibir la glucoronil nozca el mecanismo de su acción. Tambi én
transferasa. se ha demostrado que la acidosis disminuye
la unión de la bilirrubina con la albúmi-
na. lo que disminuye (aparentemente) la
Factores que afectan la hiperbilirrubinemia bilirrubina en la sangre por su paso al inte-
no conjugada rior de las células ( fig. 12) .
La inanición frecuentemente aumenta la La disminución de la bilirrubina no con-
bilirrubinemia no conjugada en sangre. En jugada en el suero se observa con la admi-

REV. FAC. MED. MEX. 37

 en la clínica y en la cual intervienen un sin-
Fig. 12 Hiperbilirrubinemia no número de alteraciones fisiopatogénicas que
conjugada-Factores que la modifican hacen de su estudio un ejercicio clínico difí-
cil e interesante. El primer grupo de causas
que son capaces de condicionar esta altera-
Aumenta Disminuye
ción está, en primer lugar, la excreción he-
Inanición Corticoides pática alterada, que puede deberse a desór-
Ejercicio Fenobarbital denes hereditarios y adquiridos. Entre los
Septicemia Sulfonamidas primeros están los síndromes de Dubbin-
Alcohol D. D. T.
Johnson y de Rotor, la colestasis intrahepá-
Rifamicina Salicilatos
Novobiocina Luz azul tica recurrente (benigna) y la ictericia co-
A. falvaspídico Luz ultravioleta lestásica del embarazo.
S. colecistográficas Colestiramine El síndrome de Dubbin-J ohnson, deno-
Acidosis minado también ictericia idiopática crónica,
se caracteriza por hiperbilirrubinemia con-
jugada moderada, de evolución crónica y
nistrac10n de corticoides posiblemente en con pigmentación de las células hepáticas.
relación con la disminución de factores he- Es consecuencia de una enfermedad heredi-
molíticos. Algunas sustancias químicas re- taria, con alteración en la excreción de va-
ducen la hiperbilirrubinemia no conjugada rios aniones orgánicos del hepatocito hacia
por dos posibles mecanismos: algunas dro- la bilis; su curso es benigno, no progresivo
gas con aniones orgánicos, como las sulfo- y no se asocia a ninguna otra forma de he-
namidas y salicilatos, compiten con la bili- patopatía o enfermedad biliar. La elevación
rrubina por uno o más sitios de unión con de la bilirrubina conjugada es discreta, con
las albúminas, por lo que la bilirrubina es fluctuaciones , y frecuentemente no se acom-
desplazada de la albúmina y entra a las cé- paña de ictericia clínica. Au:1que la hiper-
lulas, probablemente por difusión no iónica . bilirrubinemia se presenta desde el naci-
En los niños recién nacidos tratados erró- miento, habitualmente se diagnostica hasta
neamente con estas drogas, el "Kernicterus" que se examina al paciente por alguna otra
puede presentarse con niveles sanguíneos razón. Varios factores determinan que las
relativamente bajos de bilirrubina. Otras hiperbilihubinemias moderadas en este sín-
drogas como el fenobarbital y el D.D.T. dis- drome se conviertan en intensas, lo que per-
minuyen la bilirrubina no conjugada por mite la detección clínica fácil de la ictericia.
incremento en su conjugación . La bilirru- Estos factores son, por ejemplo, el emba-
bina se descompone con la exposición a luz razo, la infección, los traumatismos, la ad-
azul y ultravioleta, por lo que la exposición ministración de contraceptivos orales, etc .
de pacientes ictéricos a la luz solar o luz Usualmente es de evolución asintomática,
artificial azul disminuye los niveles de bili- aunque en muchos casos se presenta con
rrubina no conjugada después de un lapso astenia y adinamia, y en otros puede encon-
de 12 a 48 horas de exposición, producién- trarse hepatomegalia discreta . Las pruebas
dose sustancias incoloras no identificadas de funcionamiento hepático son normales,
(derivados polares de pigmento biliar) que con la característica elevación tardía de la
son excretadas a través de bilis y orina; al- bromosulfaleína (mayor elevación a los 90
gunos estudios sugieren la menor neurotoxi- minutos) ; la colecistografía oral es nega-
cidad de estos pigmentos de la bilirrubina. tiva , debido a que los agentes colecistográ-
ficos no se eliminan, ya que tienen el mismo
11. Hiperbilirrubinemia conjugada mecanismo de eliminación que la bilirru-
Este tipo de ictericia constituye sin duda bina.
alguna la que con mayor frecuencia se ve En relación al diagnóstico cabe mencio-

38 REV. FAC. MED. MEX.

 Tema monográfico

nar la anormalidad de las coproporfirinas porte máximo y la capacidad de almacena-

urinarias. En efecto, en el síndrome de Dub- miento del verde de indocianina también
bin-Johnson se excretan cantidades norma~ está reducido. En el síndrome de Dubbin-
les de coproporfirina urinaria. Sin embargo, Johnson la retención de la bromosulfaleína
más del 90 por ciento de estas coproporfi- en el plasma a los 45 minutos es normal y el
rinas son en la forma de coproporfirina isó- transporte máximo del verde de indocianina
mero I, en contraste con los normales en los se encuentra reducido, pero la capacidad de
cuales el 70 por ciento de la coproporfirina almacenamiento es normal. Además, en el
es isómero III . Por tanto , el síndrome se re- síndrome de Rotor, la alteración y la excre-
laciona con un defecto en la formación de ción urinaria de coproporfirinas se caracte-
coproporfirina III. Este síndrome se trans- riza fundamentalmente por la presencia de
mite con carácter autosómico recesivo. Otra coproporfirina I, pero sólo el 60 por ciento
particularidad es que el tejido hepático pre- del total. Finalmente, hay que recordar que
senta un color negruzco; la arquitectura he- en la biopsia hepática no se encuentra el
pática se conserva normal, observándose color negruzco característico del Dubbin-
gránulos de pigmento café amarillento loca- Johnson que se debe a la presencia de mela-
lizados en los lisosomas de células predomi- nina . El síndrome de Rotor se transmite con
nantemente centro lobulillares . El pigmento carácter autosómico recesivo, es poco fre-
es consecuencia de un defecto hereditario cuente, su evolución es benigna y no es pro-
en la excreción de aniones orgánicos. gresivo.
En resumen, el diagnóstico del síndrome
de Dubbin-Johnson puede efectuarse con Colestasis intrahepática
cierta facilidad si se sospecha en base a la La secreción biliar insuficiente es una
historia clínica, por la presencia de ictericia entidad clínico-patológica que reconoce
crónica, fluctuante, por elevación de bilirru- múltiples causas, tanto congénitas como ad-
bina conjugada, con pruebas de funciona- quiridas, de fisiopatología incierta y con
miento hepático normales , con disminución manifestaciones clínicas variables . Desde el
de urobilinógeno fecal y urinario, con bili- punto de vista práctico se abordará global-
rrubinuria y demostración a los 90 minutos mente. Los mecanismos a través de los cua-
de un pico en la bromosulfaleína. Además, les se condiciona la ictericia en la colestasis
en la orina la demostración de copro¡:>orfiri- intrahepática son los siguientes:
nas urinarias totales normales, pero a base l. Permeabilidad alterada de los cana-
en el 90 por ciento del isómero 1 y, final- Iículos biliares como sucede en las colesta-
mente, la demostración en la biopsia hepá- sis por estradiol.
tica de las alteraciones ya comentadas. 2. Reabsorción aumentada de la bilis de
El síndrome de Rotor, también denomi- los conductos biliares lesionados, sin obs-
nado ictericia familiar crónica, fue descrito trucción, como sucede en la cirrosis biliar
inicialmente por Rotor y colaboradores en primaria.
el año de 1948, con características clínicas 3. Defectos metabólicos o hereditarios
y fisiopatogénicas similares al Dubbin-John- en el aporte de energía para el transporte
son. Sin embargo, existen algunas diferen- secretor.
cias que es necesario tomar en cuenta para 4 . Viscosidad de la bilis causada por
poder establecer el diagnóstico diferencial cambios primarios en la composición de áci-
entre estas dos entidades. En efecto, uno de dos biliares.
los aspectos más importantes es el compor- El cuadro clínico es similar al de la obs-
tamiento distinto de la bromosulfaleína, ya trucción biliar extrahepática, con la salve-
que en el síndrome de Rotor la desaparición dad de la ausencia de dolor. La magnitud
del plasma de la bromosulfaleína y del ver- de la ictericia, por razones obvias, varía
de de indocianina está reducida, y el trans- mucho y está en relación con la causa de la

REV. FAC. MED. MEX. 39

colestasis, la cual puede presentarse como vés del cual la bilirrubina directa o conju-
consecuencia de distintas alteraciones : gada aparece en sangre no se ha precisado,
a) durante la fase colestásica "de la hepa- pero se invocan los siguientes mecanismos:
titis vkal". b) Después de la administración l. Ruptura del canalículo biliar intralo-
de drogas como cloropromacina y otras, bulillar producido por necrosis del hepato-
sobre todo cuando existe susceptibilidad a cito.
ellas. e) Durante el curso de la cirrosis he- 2. Despolarización de la célula hepática,
pática de cualquier etiología. d) En el pos- lo que condiciona la excreción de la bilirru-
topera torio. e) En la anemia de células fal- bina ya conjugada hacia la sangre en lugar
ciformes. f) Consecutiva a lesión hepática de hacerlo al canal biliar.
alcohólica aguda . g) En algunos desórdenes 3. Oclusión canalicular por tapones bi-
hereditarios como la colestasis recurrente liares o compresión por inflamación de las
del embarazo y en la colestasis familiar be- células hepáticas.
nigna. Obviamente, el cuadro clínico tendrá 4. Obstrucción de los conductos biliares
variaciones y correlación estrecha con el terminales ( colangiolos) por células infla-
factor etiológico. Por sobrepasar los límites madas.
de este capítulo no considero conveniente 5. Permeabilidad canalicular alterada.
abordar el diagnóstico diferencial entre es- 6. Acumulación de bilirrubina conjuga-
tas entidades, pero sí enfatizar que para da en el hepatocito con difusión del pig-
establecer el diagnóstico debe contarse con mento hacia la sangre.
una historia clínica cuidadosa, con la ade- Se sugirió que el aumento en la sangre de
cuada elección de pruebas de funcionamien- la bilirrubina no conjugada o indirecta en la
to hepático y con estudios de gabinete soli- ictericia hepatocelular se favorece por la de-
citados e interpretados correctamente. conjugación del glucorónido de la bilirru-
bina en los lisosomas hepáticos con retorno
Ictericia hepatocclular de la bilirrubina no conjugada a la sangre .
En las hiperbilirrubinemias conjugadas Finalmente, cabe mencionar que la altera-
sobresale por su frecuencia e importancia ción en la excreción biliar puede producir
clínico-patológica la lesión hepatocelular. inhibición retrógrada en la actividad de la
En su fisiopatogenia interviene la capacidad glucoronil transferasa y en la captación he-
de excreción de la bilirrubina conjugada, la pática. '
cual es índice limitante en el mecanismo Por lo anteriormente / señalado, puede
global del transporte de la bilirrubina del concluirse que en la ictericia hepatocelular.
plasma hasta la bilis. la llegada de bilirrubina conjugada hacia la
En la ictericia hepatocelular, la conjuga- vía biliar y, por lo tanto. hacia el intestino,
ción de la bilirrubina no se lleva a cabo en es menor. ya que existen varios mecanismos
condiciones normales por la lesión de la cé- que determinan su escape hacia la sangre.
lula hepática, lo que justifica la elevación La menor cantidad de bilirrubina que llega
de la bilirrubina no conjugada en el plasma. al intestino condiciona la menor formación
Sin embargo, cabe mencionar que la reserva de urobilinógeno fecal y, por tanto. hipo-
funcional del hígado para la conjugación de eolia o acolia , lo que estará en relación a la
la bilirrubina es importante, por lo que, con magnitud de la lesión hepatocelular. La dis-
frecuencia, observamos ictericias hepatoce- minución en la formación de urobilinógeno
lulares sin elevación de la bilirrubina no fecal determina su menor absorción a tra-
conjugada. En estos pacientes se encontrará vés del sistema venoso portal, pero al llegar
también en la sangre bilirrubina conjugada; hacia el hígado, no puede ser captado en
la magnitud de su elevación está en relación forma normal por la célula hepática que está
directamente proporcional con el grado de lesionada. para enviarlo nuevamente al ca-
la lesión hepatocelular. El mecanismo a tra- nal biliar, por lo que se interrumpe el cir-

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 Tema monográfico

cuita enterohepático, lo que determina ma- de los cuales se altera y por su utilidad para
yor escape del urobilinógeno hacia la sangre, el diagnóstico diferencial. En este sentido,
y por ende, mayor eliminación a través de cabe mencionar, para no incurrir en limita-
la orina. En resumen, las alteraciones en el ciones de criterio, que su utilidad es relativa,
metabolismo de los pigmentos biliares en ya que si bien es cierto que la cuantificación
la ictericia hepatocelular, se caracterizan de la bilirrubina indirecta y directa en el sue-
por : elevación de bilirrubina conjugada o ro, definen el diagnóstico diferencial entre
directa en la sangre, la indirecta se incre- las ictericias por hiperbilirrubinemia no con-
mentará solamente si la lesión hepatocelular jugada, de aquellas que evolucionan con hi-
es importante; disminución de urobilinógeno perbilirrubinemia conjugada, no precisan la
fecal y exceso de urobilinógeno urinario con diferenciación entre las distintas variedades
presencia de bilirrubina en orina (fig. 13). de ictericia de ambos grupos. En efecto, en
las ictericias por exceso de producción y
en las producidas por defecto de captación
Obstrucción biliar extrahepática y/ o de conjugación , el Van Den Bergh es
Esta ictericia puede ser incompleta o com- idéntico : elevación de bilirrubina no conju-
pleta, o bien recibir los calificativos de be- gada o indirecta y normal la bilirrubina
nigna o maligna respectivamente que se re- conjugada o directa. Lo mismo sucede en
fieren exclusivamente al hecho de estar las ictericias por excreción hepática alterada
condicionados o no por proceso neoplási- y por obstrucción biliar en donde la bilirru-
co maligno. Independientemente de la cau- bina directa se eleva conservándose normal
sa, el patrón en la alteración del metabo- la indirecta.
lismo de los pigmentos biliares es idéntico Otra limitación diagnóstica de las bilirru-
y se caracteriza por la imposibilidad de ex- binas observada con frecuencia, sobre todo
creción de la bilirrubina conjugada por la en las ictericias de evolución prolongada, es
obstrucción biliar extrahepática, lo que con- debida a que las dos bilirrubinas acaban por
diciona: elevación de la bilirrubina directa elevarse ya que, por ejemplo, en los casos de
en sangre, disminución de urobilinógeno obstrucción biliar crónica con bilirrubina di-
fecal, disminución del urobilinógeno en el recta elevada, la célula hepática puede alte-
circuito enterohepático y disminución del rarse estructural y 1o funcionalmente, con el
urobilinógeno urinario . Sin embargo, cabe consecuente defecto secundario de conjuga-
consignar que si existe infección secundaria ción y, por lo tanto, elevación de la bilirru-
en vías biliares, las bacterias ahí presentes, bina indirecta. En los casos de ictericia
pueden efectuar la reducción de la bilirru- hemolítica con elevación de bilirrubina
bina conjugada a urobilinógeno, el cual al indirecta, en donde el hígado por exceso de
no poder excretarse hacia el intestino, pasa trabajo y por la anoxia concomitante de la
a sangre y se excreta a través de la orina en anemia hemolítica, puede producirse la alte-
cifras elevadas. Por tanto , en la ictericia ración de la función del hepatocito, per-
obstructiva, la presencia de urobilinógeno turbándose la excreción de la bilirrubina
urinario aumentado traduce infección secun- directa que se fuga a la sangre. En la icte-
daria de las vías biliares. Debe recordarse ricia hepatocelular es más frecuente y hasta
que en la ictericia obstructiva existe tam- podría aceptarse que en los casos de insu-
bién bilirrubinuria (fig. 14). ficiencia severa es prácticamente la regla, se
El análisis de los datos en relación a las encontrará también elevación de la bilirru-
alteraciones del metabolismo de los pigmen- bina indirecta en relación al defecto de
tos biliares en sus distintas posibilidades conjugación por el hepatocito lesionado, o
etiopatogénicas, nos permite concluir que su bien a la posible asociación de hemólisis,
estudio y comprensión son de innegable va- como puede observarse en algunos casos de
lor para precisar los mecanismos a través hepatitis y cirrosis. Además, ya señalaba

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 Fig. 13 Hiperbilirrubinemia conjugada
Ictericia hepatocelular

4 1 mg/100 mi Hb.

Bilirrubina
no conjugada

t Bilirrubina
conjugada

1
1

'\
\

1
Urobilinógeno u.
bilirrubinuria
1
1
Urobilinógeno
fecal f
1
1

'
En la ictericia hepatocelular se encuentra en sangre elevación de la bilirrubina
conjugada o di recta; la indirecta se elevará sólo si la lesión hepática es severa.
La cantidad de bilirrubina que llega al intestino es menor, por lo que la canti-
dad de urobilinógeno fecal también será r11enor, al igual que su absorc ión intes-
tinal , pero en virtud de que el circuito enterohepático está bloqueado, el urobili-
nógeno escapa hacia la sangre y se excreta en mayor cantidad en la orina en
donde también existirá bilirrubina ya que la conjugada sí filtra a través del glo-
mérulo renal.

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 Tema monográfico

Fig. 14 Hiperbilirrubinemia conjugada

Ictericia por obstrucción _

t 1 mg/100 mi
Hb.

Bilirrubina
no conjugada

Acolia

En la ictericia por obstrucción, la bilirrubina no conjugada está normal ya que

su formación y conjugación no están alteradas. La bilirrubina conjugada por la
obstrucción biliar se eleva en la sangre. El urobilinógeno fecal está disminuido
en forma proporcional al grado de la obstrucc ión ; por lo tanto , el urobilinógeno
urinario también estará disminuido con excepción de los casos con infección
secundaria de la vía biliar. También encontraremos bilirrubinuria.

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 Fig. 15

Ictericia

Exceso de Defecto de Hepato- Obstructiva

Pigmento producción conjugación celular

Heces Urobilinógeno Aumentado Normal o Normal o Disminuido

disminuido disminuido o ausente

Orina U rabi 1i nógeno Aumentado Normal o Aumentado Disminuido

disminuido o ausente * * *

Bilirrubina Ausente Ausente Presente Presente

Sangre Bilirrubina Aumentada Aumentada Normal * * Normal * * * *

indirecta

Bilirrubina o. o Aumentada Aumentada

directa

*" E.11 los Q~pos crónicg~ con . ane.rnJa imporlar:tte puede elevarse,
* • •, En los casos con fnsuficiencia importante por conjugación ' defic iente o hemólisis
mitante, se eleva.
Puede estar normal o aumentado si existe infección secundaria en la vía biliar.
a l lesíqnarse el "Jwpatocíto ,puede elevarse.

que en algunos casos puede producirse a bargo, si al evaluar la bilirrubinemia se toma

nivel biliar e intestinal la deconjugación en cuenta el tiempo de evolución de la
de la bilirrubina conjugada por la acción de ictericia, el predominio de la elevación de
beta glucoronidasa, lo que condiciona que las bilirrubinas, y sobre todo el análisis
la bilirrubina al transformarse en indirecta completo de la alteración del metabolismo
pueda atravesar la pared intestinal e In- de los pigmentos biliares, incluyendo los
crementar sus niveles en la sangre. cambios en su excreción fecal y urinario, se
Por todas las razones anteriormente ex- podrán obtener mayo res datos diferenciales
puestas puede concluirse que con la sola que ya he enunciado en líneas anteriores
determinación de las bilirrubinas el diagnós- y que se resumen en la figura 15.
tico diferencial no puede lograrse. Sin em-

Referencias Namihisa, T. y col.: Rotor's and Dubbin-Johnson

Arias. M. l. y col.: Jaundice: Clínica! and path o- syndromes. N. Engl. J. Med., 297:560, 1977.
physiologic features. Gastroenterology (Bockus. Ocaranza, M. J.: Ictericia. Di agnóstico diferencial
H . L. ), Third Edition , 1976. entre sus distintas modalidades. segCm su etio-
Berck, P. y col.: Constitutional hepatic disfunction logía y patogenia . Tratamiento en cada caso.
(Gilbert's syndrom e). Am. J. Med., 49 :296, Temas para el examen profesional de médico
1970. ciruj ano. F. Méndez Oteo, 493 , 1970.
Jinich. B. H. : El enfermo ictérico. Editorial Inter- Ostrow, J . D. : Jaundice in older children and
americana. S. A., Cuarta Edición, 1978. adults. Algorithms for di ag nosis. J.A.M.A. ,
Johnson, J . 0.: Neonata l nonhemo lytic jaundice. 234:522, 1975.
N. Engl. J. Med. , 292:194, 1975. Popper, H. y col.: Cholestasis: Concepts and me-
Murray-Lyon. l. M. y col.: Disease of the a li- chanisms. Bockus, H . L. Gastroenterology. W.
mentary system. Jaun dice. Brit. Med. J. , 2:923, B. Saunders Co., Third Edition, 1976.
1976. Powel, L. W. y col.: Idiopathic unconjugated hyper-

44 REV. FAC. MEO. MEX.

 Tema monográfico (concluye)

bilirubinemia (Gilbert's syndrome). N. Engl. J. hyperbilirrubinemia. J.A.M .A., 237:58, 1977.

Med .. 277:1108, 1967. Toshifumi Kondo y col.: Coproporphyrim isomers
Reynolds, B. T.: Jaundice: Medica! or Surgical. in Dubbin-Johnson syndrome. Gastroenterolo-
Ann. Int. Med., 83:114, 1975. gy, 70:1117, 1976.
Schiff, L.: J aundice. Schiff, L. Disease of the Li- Wolpert, E. y col.: Abnormal sulfobromophthalein
ver. J. B. Lippicontt Co., Fourth Edition, 1975. metabolism in Rotor's syndrome and obligate
Thaler, M. M.: Jaundice in the newborn. Algorith- heterozygotes. N. Engl. J. Med., 296:1099,
mic diagnosis of conjugated and unconjugated 1977.

REV. FAC. MED. MEX. 45