使用ESM3进行蛋白质引导生成的技术指南

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使用ESM3进行蛋白质引导生成的技术指南

引言

在蛋白质工程领域，evolutionaryscale/esm项目提供的ESM3模型是一个强大的工具，能够进行蛋白质序列和结构的生成。本教程将重点介绍ESM3中的引导生成(Guided Generation)功能，这是一种通过自定义评分函数来指导蛋白质生成过程的技术。

引导生成的基本原理

引导生成的核心思想是通过评分函数(Scoring Function)来评估生成的蛋白质，并引导模型朝着评分更高的方向生成蛋白质。这种技术基于Soft Value-Based Decoding方法，允许我们：

提高生成蛋白质的质量指标（如pTM）
控制输出蛋白质的氨基酸组成或结构特征
最小化生物物理能量函数
利用实验筛选数据通过回归模型指导设计

准备工作

安装必要的库

首先需要安装ESM3相关的Python库以及3D可视化工具：

pip install esm py3dmol

导入必要的模块

import biotite.structure as bs
import py3Dmol
from esm.models.esm3 import ESM3
from esm.sdk.api import ESMProtein, GenerationConfig
from esm.sdk.experimental import ESM3GuidedDecoding, GuidedDecodingScoringFunction

创建评分函数

引导生成的关键是定义合适的评分函数。评分函数需要继承自GuidedDecodingScoringFunction类，并实现__call__方法，该方法接收一个ESMProtein对象并返回一个数值分数。

示例1：pTM评分函数

预测模板建模(pTM)分数是衡量生成蛋白质结构质量的重要指标：

class PTMScoringFunction(GuidedDecodingScoringFunction):
    def __call__(self, protein: ESMProtein) -> float:
        assert protein.ptm is not None, "蛋白质必须包含pTM分数"
        return float(protein.ptm)

模型初始化

引导生成既支持本地推理也支持远程服务：

本地模型初始化

model = ESM3.from_pretrained().to("cuda")

引导生成实践

提高pTM分数的引导生成

ptm_guided_decoding = ESM3GuidedDecoding(
    client=model, 
    scoring_function=PTMScoringFunction()
)

PROTEIN_LENGTH = 256
starting_protein = ESMProtein(sequence="_" * PROTEIN_LENGTH)

generated_protein = ptm_guided_decoding.guided_generate(
    protein=starting_protein,
    num_decoding_steps=len(starting_protein) // 8,
    num_samples_per_step=10,
)

无引导生成的对比

generated_protein_no_guided = model.generate(
    input=starting_protein,
    config=GenerationConfig(track="sequence", num_steps=len(starting_protein) // 8),
)

通过3D可视化可以明显看出引导生成产生的蛋白质结构更加合理。

序列层面的引导生成

不含半胱氨酸的蛋白质生成

class NoCysteineScoringFunction(GuidedDecodingScoringFunction):
    def __call__(self, protein: ESMProtein) -> float:
        assert protein.sequence is not None, "蛋白质必须包含序列"
        return -protein.sequence.count("C")  # 负分数减少半胱氨酸出现

no_cysteine_guided_decoding = ESM3GuidedDecoding(
    client=model, 
    scoring_function=NoCysteineScoringFunction()
)

no_cysteine_protein = no_cysteine_guided_decoding.guided_generate(
    protein=starting_protein,
    num_decoding_steps=len(starting_protein) // 8,
    num_samples_per_step=10,
)

验证生成的蛋白质确实不含半胱氨酸：

print(no_cysteine_protein.sequence)
print(f"半胱氨酸数量: {no_cysteine_protein.sequence.count('C')}")

结构特征的引导生成

最大化蛋白质的球状性

通过回转半径(Radius of Gyration)作为评分标准：

class RadiousOfGyrationScoringFunction(GuidedDecodingScoringFunction):
    def __call__(self, protein: ESMProtein) -> float:
        score = -1 * self.radius_of_gyration(protein)
        
        assert protein.ptm is not None, "蛋白质必须包含pTM分数"
        if protein.ptm < 0.5:
            score = score * 2  # 对低pTM分数的蛋白质施加惩罚
            
        return score

    @staticmethod
    def radius_of_gyration(protein: ESMProtein) -> float:
        protein_chain = protein.to_protein_chain()
        arr = protein_chain.atom_array_no_insertions
        return bs.gyration_radius(arr)

radius_guided_decoding = ESM3GuidedDecoding(
    client=model, 
    scoring_function=RadiousOfGyrationScoringFunction()
)

radius_guided_protein = radius_guided_decoding.guided_generate(
    protein=starting_protein,
    num_decoding_steps=len(starting_protein) // 8,
    num_samples_per_step=10,
)