Перейти до вмісту

Передсердний натрійуретичний фактор

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Передсердний натрійуретичний пептид
Наявні структури
PDBПошук ортологів: PDBe RCSB
Ідентифікатори
Символи NPPA, ANF, ANP, ATFB6, ATRST2, CDD, CDD-ANF, CDP, PND, Atrial natriuretic peptide, natriuretic peptide A
Зовнішні ІД OMIM: 108780 MGI: 97367 HomoloGene: 4498 GeneCards: NPPA
Ортологи
Види Людина Миша
Entrez
4878
230899
Ensembl
ENSG00000175206
ENSMUSG00000041616
UniProt
P01160
P05125
RefSeq (мРНК)
NM_006172
NM_008725
RefSeq (білок)
NP_006163
NP_032751
Локус (UCSC) Хр. 1: 11.85 – 11.85 Mb Хр. 4: 148.09 – 148.09 Mb
PubMed search [1] [2]
Вікідані
Див./Ред. для людейДив./Ред. для мишей

Передсердний натрійуретичний гормон (також атріопептин, передсердний натрійуретичний фактор, кардіонатрін, кардіодилатін, англ. Natriuretic peptide A) — білок, який кодується геном NPPA, розташованим у людей на короткому плечі 1-ї хромосоми.[3] Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 153 амінокислот, а молекулярна маса — 16 708[4]. Гормон поліпептидної природи, що синтезується спеціалізованими міоендокринними клітинами передсердь і відіграє значну роль у регуляції водного, сольового та ліпідного обміну.[5][6][7]

Атріопептин виділяється міоендокринними клітинами у відповідь на збільшення об'єму крові, що надходить до серця і спричинює розтягування стінок передсердь. Інші фактори, зокрема, підвищення концентрації іонів натрію у крові, також можуть стимулювати виділення даного гормону.

Передсердний натрійуретичний гормон є антагоністом альдостерону щодо його впливу на обмін натрію в організмі.[8][9]

Він зменшує реабсорбцію натрію у ниркових канальцях, внаслідок чого натрій разом з великою кількістю води виводяться з організму у складі сечі. Завдяки цьому відбувається зменшення об'єму циркулюючої крові.


Послідовність амінокислот
1020304050
MSSFSTTTVSFLLLLAFQLLGQTRANPMYNAVSNADLMDFKNLLDHLEEK
MPLEDEVVPPQVLSEPNEEAGAALSPLPEVPPWTGEVSPAQRDGGALGRG
PWDSSDRSALLKSKLRALLTAPRSLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFR
YRR

Відкриття

[ред. | ред. код]

Атріопептин було відкрито на початку 80-х років XX століття канадським вченим де Болдом та його колегами. Під час проведення експерименту вони помітили, що екстракт рідини передсердь серця містить субстанцію, яка посилює виведення солей з організму.[10] Пізніше ця субстанція була екстрагована та очищена й дістала назву атріальний натрійуретичний фактор.[11]

Будова та синтез

[ред. | ред. код]

Атріопептин — це пептид, що складається з 28 амінокислот із кільцем у 17-му положенні. За структурою він подібний до мозкового натрійуретичного пептиду та натрійуретичного пептиду С-типу.

НУПФ людини кодується геном NPPA, що знаходиться на короткому плечі першої хромосоми. Цей ген складається з 3 екзонів і 2 інтронів та експресується переважно у клітинах серця. Значно нижчий рівень експресії NPPA спостерігається в інших тканинах, зокрема у мозку, нирках, легенях, матці та плаценті.

У кардіоміоцитах атріопептин знаходиться у формі попередника — так званого препрогормона, який складається з 151 амінокислот. Після вилучення сигнального пептиду з ендоплазматичного ретикулюму, прогормон, який складається вже з 126 амінокислот зберігається у внутрішньоклітинних гранулах. Коли клітини отримають сигнал, проатріопептин вивільняється і перетворюється сериновою протеазою Corin на зрілий С-кінцевий атріопептин, який має у своєму складі 28 амінокислот.[12][13]

Фактори, що спричинюють секрекцію атріопептину

[ред. | ред. код]
  • збільшення об'єму циркулюючої крові і розтягнення стінок передсердь;
  • зменшення симпатичної стимуляції β-адренорецепторів;
  • підвищення концентрації іонів натрію у плазмі крові (гіпернатріємія);
  • виділення в кров гуморальних факторів: ангіотензин-II, ендотелін (потужний вазоконстриктор);
  • фізична активність[14].

Рецептори

[ред. | ред. код]

Ідентифіковано 3 типи мембранних рецепторів, агоністом яких є атріопептин:

  • NPR1 (NPRA) — рецептор натрійуретичного пептиду типу А, або рецептор, пов'язаний з гуаніатлциклазою А(GC-A)
  • NPR2 (NPRB) — рецептор натрійуретичного пептиду типу В, або рецептор, пов'язаний з гуанілатциклазою B (GC-B)
  • NPR3 (NPRC) — рецептор натрійуретичного пептиду, пов'язаний з кліренсом.

NPR-1 та NPR-2 мають один трансмембранний сегмент з позаклітинним доменом, що зв'язує ліганд. Внутрішньоклітинний домен містить 2 консенсусні каталітичні домени для активації гуанілатциклази. Зв'язування атріопептину викликає конформаційні зміни у рецепторі, що призводить до його димеризації та активації.

Взаємодія атріопептину з його рецептором спричинює перетворення ГТФ на цГМФ, внаслідок чого рівень внутрішньоклітинного цГМФ зростає. цГМФ активує цГМФ залежну протеїнкіназу (PKG або cGK), яка здійснює фосфорилювання серинових та треонінових залишків білків. У збірних трубочках, які розташовані у мозковому шарі нирок, цГМФ синтезується у відповідь на дію атріопептину і може діяти не лише через PKG, але й шляхом прямої модуляції іонних каналів.[15]

NPR-3 діє переважно як рецептор кліренсу — він зв'язує атріопептин та вилучає його з циркуляторного русла. Всі натрійуретичні пептиди зв' язуються цим рецептором.

Атріопептин та мозковий натрійуретичний пептид зв'язують та активують NPR-1, тоді як натрійуретичний пептид С-типу взаємодіє з NPR-2.[16]

Фізіологічні ефекти

[ред. | ред. код]

Основна функція атріопептину — протидіяти зростанню тиску та об'єму крові, що виникають внаслідок активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. 1. Вплив атріопептину на нирки

  • Розширення приносної та звуження виносної артеріоли, розслаблення мезангіальних клітин. Це призводить до зростання тиску у ниркових капілярах, внаслідок чого збільшується швидкість клубочкової фільтрації. В результаті утворюється фільтрат з великим вмістом води і високою концентрацією натрію.
  • Посилення току крові у прямих судинах, що призводить до вимивання NaCl та сечовини з мозкового інтерстицію.[17] Зниження осмолярності мозкового інтерстицію призводить до зменшення реабсорбції натрію.
  • Зменшення реабсорбції натрію у дистальних звивистих канальцях (взаємодія із Na-Cl− котранспортером) і збиральних трубочках через механізм цГМФ-залежного фосфорилювання натрієвих каналів.[18]
  • Пригнічення секреції реніну, що призводить до загальної інактивації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи.

2. Вплив на наднирники.

Зменшення секреції альдостерону клубочковою зоною кори наднирників.

3. Судинні ефекти.

Розслаблення посмугованих м'язових волокон в артеріолах та венулах шляхом:

  • підвищення вмісту цГМФ у посмугованих м'язах судин, опосередковане активацією мембранних рецепторів;
  • пригнічення ефектів катехоламінів.

Сприяє відновленню маточних спіральних артерій, що допомагає уникнути гіпертензії під час вагітності.[19]

4. Вплив на серце.

Запобігання серцевої гіпертрофії.

Миші, у яких відсутній кардіальний NPR1, мають підвищену масу серця та схильність до кардіофіброзу і мають вищий ризик раптової смерті.[20] Відновлення експресії NPR1 призводить до зникнення вище описаних негативних ефектів.

5. Вплив на жирову тканину.

Активація ліполізу — розщеплення жирів на вільні жирні кислоти і гліцерол, вивільнення останніх з жирової тканини.

Механізм дії: активація NPR1 на адипоцитах призводить до підвищення внутрішньоклітинного рівня цГМФ, що викликає активацію цГМФ-залежної протеїнкінази І. Остання здійснює фосфорилювання гормон-чутливих ліпаз та периліпіну А, яке призводить до їх активації, що сприяє процесам ліполізу.

Розщеплення

[ред. | ред. код]

Розщеплення НУПФ здійснюють нейтральні ендопептидази.

Наразі проводяться дослідження специфічних інгібіторів цих ферментів, які можуть бути корисними у лікуванні хронічної серцевої недостатності.

Використання атріопептину у діагностиці та терапії серцево-судинних захворювань

[ред. | ред. код]

Атріопептин як біомаркер серцево-судинних захворювань

[ред. | ред. код]

Фрагменти, отримані з прекурсора атріопептину, до яких належать сигнальний пептид, N-кінцевий проатріопептин та власне атріопептин, можна використовувати як біомаркери серцевосудинних захворювань таких як інсульт, атеросклероз вінцевих артерій, інфаркт міокарда та серцева недостатність.[21][22][23][24]

Терапевтичне використання атріопептину

[ред. | ред. код]

Рекомбінантний людський атріопептин було впроваджено в Японії для лікування пацієнтів із серцевою недостатністю.[25]

Нейтральна ендопептидаза, відома також як неприлізин — це фермент, який здійснює розщеплення натрійуретичних пептидів. Сильні інгібітори неприлізину зараз досліджуються з метою лікування цілої низки захворювань — від гіпертензії до серцевої недостатності. Переважна більшість з них є подвійними інгібіторами неприлізину та ангіотензин-перетворюючого пептиду.

У 2014 році у Медичному журналі Нової Англії було опубліковано результати дослідження PARADIGM-HF. Це подвійне сліпе дослідження, у якому порівнювалася терапевтична цінність еналаприлу та комбінованого препарату «Entresto» (комбінація валсартану та сакубітрилу — відповідно блокатору рецепторів ангіотензину-ІІ та інгібітора неприлізину) у пацієнтів із серцевою недостатністю. Було виявлено, що «Entresto» виявляє більш виражений терапевтичний ефект, який виявляється у зменшенні кількості випадків госпіталізації та смертності від серцево-судинних захворювань.[26]

Примітки

[ред. | ред. код]
  1. ↑ Human PubMed Reference:.
  2. ↑ Mouse PubMed Reference:.
  3. ↑ HUGO Gene Nomenclature Commitee, HGNC:7939 (англ.) . Архів оригіналу за 13 лютого 2018. Процитовано 1 лютого 2018.
  4. ↑ UniProt, P01160 (англ.) . Процитовано 1 лютого 2018.
  5. ↑ Widmaier, Eric P.; Raff, Hershel; Strang, Kevin T. (2008). Vander's Human Physiology, 11th Ed. McGraw-Hill. с. 291, 509–10. ISBN 978-0-07-304962-5. (англ.)
  6. ↑ Potter LR, Yoder AR, Flora DR, Antos LK, Dickey DM (2009). Natriuretic peptides: their structures, receptors, physiologic functions and therapeutic applications. Handbook of Experimental Pharmacology. Handbook of Experimental Pharmacology. 191 (191): 341—66. doi:10.1007/978-3-540-68964-5_15. ISBN 978-3-540-68960-7. PMID 19089336.
  7. ↑ Addicks K, Forssmann WG, Henkel H, Holthausen U, Menz V, Rippegather G, Ziskoven D (1989). Calcium-calmodulin antagonists Influences the release of cardiodilatin/ANP from atrial cardiocytes. У Wambach G, Kaufmann W (ред.). Endocrinology of the heart. Berlin: Springer-Verlag. ISBN 0-387-51409-0.
  8. ↑ Goetz KL (Jan 1988). Physiology and pathophysiology of atrial peptides (PDF). The American Journal of Physiology. 254 (1 Pt 1): E1-15. PMID 2962513. Архів оригіналу (PDF) за 19 червня 2017. Процитовано 9 травня 2016.
  9. ↑ Hoehn K, Marieb EN (2013). 16. Human anatomy & physiology (вид. 9th). Boston: Pearson. с. 629. ISBN 978-0-321-74326-8. question number 14
  10. ↑ de Bold AJ, Borenstein HB, Veress AT, Sonnenberg H (січень 1981). A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extract in rats. Life Sciences. 28 (1): 89—94. doi:10.1016/0024-3205(81)90370-2. PMID 7219045.
  11. ↑ de Bold AJ (Nov 1985). Atrial natriuretic factor: a hormone produced by the heart. Science. 230 (4727): 767—70. doi:10.1126/science.2932797. PMID 2932797.
  12. ↑ Yan W, Sheng N, Seto M, Morser J, Wu Q (Травень 1999). Corin, a mosaic transmembrane serine protease encoded by a novel cDNA from human heart. The Journal of Biological Chemistry. 274 (21): 14926—35. doi:10.1074/jbc.274.21.14926. PMID 10329693.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  13. ↑ Yan W, Wu F, Morser J, Wu Q (Липень 2000). Corin, a transmembrane cardiac serine protease, acts as a pro-atrial natriuretic peptide-converting enzyme. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 97 (15): 8525—9. doi:10.1073/pnas.150149097. PMC 26981. PMID 10880574. (англ.)
  14. ↑ Kokkonen UM, Pösö AR, Hyyppä S, Huttunen P, Leppäluoto J (Квітень 2002). Exercise-induced changes in atrial peptides in relation to neuroendocrine responses and fluid balance in the horse. Journal of Veterinary Medicine. A, Physiology, Pathology, Clinical Medicine. 49 (3): 144—50. doi:10.1046/j.1439-0442.2002.00428.x. PMID 12019955. (англ.)
  15. ↑ Mohler ER, Finkbeiner WE (2011). Medical Physiology (Boron) (вид. 2). Philadelphia: Saunders. ISBN 1-4377-1753-5.
  16. ↑ Mäkikallio, Kaarin (2002). Placental insufficiency and fetal heart: Doppler ultrasonographic and biochemical markers of fetal cardiac dysfunction. Oulu: Oulun yliopisto. ISBN 951-42-6737-0. {{cite book}}: Cite має пустий невідомий параметр: |1= (довідка) (англ.)
  17. ↑ Kiberd BA, Larson TS, Robertson CR, Jamison RL (Липень 1987). Effect of atrial natriuretic peptide on vasa recta blood flow in the rat. The American Journal of Physiology. 252 (6 Pt 2): F1112-7. PMID 2954471. Архів оригіналу за 8 січня 2009. Процитовано 9 травня 2016. (англ.)
  18. ↑ Reeves WB, Andreoli TE (2008). Chapter 31 – Sodium Chloride Transport in the Loop of Henle, Distal Convoluted Tubule, and Collecting Duct. У Giebisch GH, Alpern RA, Herbert SC, Seldin, DW (ред.). Seldin and Giebisch's the kidney: physiology and pathophysiology. Amsterdam: Elsevier/Academic Press. doi:10.1016/B978-012088488-9.50034-6. ISBN 0-12-088488-7.
  19. ↑ Cui Y, Wang W, Dong N, Lou J, Srinivasan DK, Cheng W, Huang X, Liu M, Fang C, Peng J, Chen S, Wu S, Liu Z, Dong L, Zhou Y, Wu Q (Квітень 2012). Role of corin in trophoblast invasion and uterine spiral artery remodelling in pregnancy. Nature. 484 (7393): 246—50. doi:10.1038/nature10897. PMID 22437503. (англ.)
  20. ↑ Kong X, Wang X, Hellermann G, Lockey RF, Mohapatra S. Mice Deficient in Atrial Natriuretic Peptide Receptor A (NPRA) Exhibit Decreased Lung Inflammation: Implication of NPRA Signaling in Asthma Pathogenesis. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 119 (1): S127. doi:10.1016/j.jaci.2006.11.482. (англ.)
  21. ↑ Wang TJ, Larson MG, Levy D, Benjamin EJ, Leip EP, Omland T, Wolf PA, Vasan RS (Лютий 2004). Plasma natriuretic peptide levels and the risk of cardiovascular events and death. The New England Journal of Medicine. 350 (7): 655—63. doi:10.1056/NEJMoa031994. PMID 14960742.
  22. ↑ Sabatine MS, Morrow DA, de Lemos JA, Omland T, Sloan S, Jarolim P, Solomon SD, Pfeffer MA, Braunwald E (Січень 2012). Evaluation of multiple biomarkers of cardiovascular stress for risk prediction and guiding medical therapy in patients with stable coronary disease. Circulation. 125 (2): 233—40. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.063842. PMID 22179538.
  23. ↑ Mäkikallio AM, Mäkikallio TH, Korpelainen JT, Vuolteenaho O, Tapanainen JM, Ylitalo K, Sotaniemi KA, Huikuri HV, Myllylä VV (Травень 2005). Natriuretic peptides and mortality after stroke. Stroke; A Journal of Cerebral Circulation. 36 (5): 1016—20. doi:10.1161/01.STR.0000162751.54349.ae. PMID 15802631.
  24. ↑ Barbato E, Bartunek J, Marchitti S, Mangiacapra F, Stanzione R, Delrue L, Cotugno M, Di Castro S, De Bruyne B, Wijns W, Volpe M, Rubattu S (Березень 2012). NT-proANP circulating level is a prognostic marker in stable ischemic heart disease. International Journal of Cardiology. 155 (2): 311—2. doi:10.1016/j.ijcard.2011.11.057. PMID 22177588. (англ.)
  25. ↑ Saito Y (Листопад 2010). Roles of atrial natriuretic peptide and its therapeutic use. Journal of Cardiology. 56 (3): 262—70. doi:10.1016/j.jjcc.2010.08.001. PMID 20884176. (англ.)
  26. ↑ McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi VC, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR (Вересень 2014). Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. The New England Journal of Medicine. 371 (11): 993—1004. doi:10.1056/NEJMoa1409077. PMID 25176015.

Література

[ред. | ред. код]
  • Nakayama K., Ohkubo H., Hirose T., Inayama S., Nakanishi S. (1984). mRNA sequence for human cardiodilatin-atrial natriuretic factor precursor and regulation of precursor mRNA in rat atria. Nature. 310: 699—701. PMID 6547996 DOI:10.1038/310699a0
  • Greenberg B.D., Bencen G.H., Seilhamer J.J., Lewicki J.A., Fiddes J.C. (1984). Nucleotide sequence of the gene encoding human atrial natriuretic factor precursor. Nature. 312: 656—658. PMID 6095119 DOI:10.1038/312656a0
  • Seidman C.E., Bloch K.D., Klein K.A., Smith J.A., Seidman J.G. (1984). Nucleotide sequences of the human and mouse atrial natriuretic factor genes. Science. 226: 1206—1209. PMID 6542248 DOI:10.1126/science.6542248
  • The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC). Genome Res. 14: 2121—2127. 2004. PMID 15489334 DOI:10.1101/gr.2596504
  • Maki M., Parmentier M., Inagami T. (1984). Cloning of genomic DNA for human atrial natriuretic factor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 125: 797—802. PMID 6097248 DOI:10.1016/0006-291X(84)90609-0
  • Kangawa K., Matsuo H. (1984). Purification and complete amino acid sequence of alpha-human atrial natriuretic polypeptide (alpha-hANP). Biochem. Biophys. Res. Commun. 118: 131—139. PMID 6230082 DOI:10.1016/0006-291X(84)91077-5
Отримано з https://uk.wikipedia.org/w/index.php?title=Передсердний_натрійуретичний_фактор&oldid=43305020