Извор странице Inhibitor enzima

[[Датотека:DHFR methotrexate inhibitor.svg|thumb|right|400px|Mesto vezivanja enzima za koje se normalno vezuje supstrat može alternativno da veže [[konkurentna inhibicija|kompetitivni inhibitor]], čime se sprečava pristup supstrata. [[Dihidrofolat reduktaza|Dihidrofolatnu reduktazu]] inhibira [[metotreksat]], koji sprečava vezivanje njenog supstrata, [[folna kiselina|folne kiseline]]. Mesto vezivanja je obojeno plavo, inhibitor zeleno, a supstrat crno. ({{PDB|4QI9}})]]

'''Inhibitor enzima''' je [[molekul]] koji se vezuje za [[enzim]] i umanjuje njegovu [[enzimski test|aktivnost]]. Pošto blokiranje enzimske aktivnosti može da uzrokuje uginuće [[patogen]]a ili da koriguje [[metabolizam|metaboličku]] neuravnoteženost, stoga su mnogi [[lek]]ovi inhibitori enzima. Inhibitori enzima se takođe koriste kao [[pesticidi]]. Nisu svi molekuli koji se vezuju za enzime inhibitori; ''[[enzimski aktivator|aktivatori enzima]]'' se vezuju za enzime i povećavaju njihovu [[enzimski test|aktivnost]], dok se enzimski supstrati vezuju i bivaju konvertovani do produkata u normalnom katalitičkom ciklusu enzima.

Vezivanje inhibitora može da spreči pristup [[Supstrat (hemija)|supstrata]] enzimskom [[aktivno mesto|aktivnom mestu]] i/ili omete enzim pri [[kataliza|katalizi]] biohemijske reakcije. Vezivanje inhibitora može da bude [[povratna hemijska reakcija|reverzibilno]] ili ireverzibilno. Ireverzibilni inhibitori obično reaguju sa enzimom i hemijski ga menjaju (npr. formiranjem [[kovalentna veza|kovalentne veze]]), te modifikuju ključne [[aminokiselina|aminokiselinske]] ostatke neophodne za enzimatsku aktivnost. Nasuprot ovome, reverzibilni inhibitori se vezuju [[Nekovalentno vezivanje|nekovalentno]], te se različiti tipovi inhibicije javljaju zavisno od toga da li se inhibitori vezuju za [[enzim]], za enzimsko-supstratni kompleks, ili za oboje.<ref>{{cite book-lat|title=Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery: A Guide for Medicinal Chemists and Pharmacologists |edition = II |author = Robert A. Copeland |date=06. 05. 2013 |isbn=9781118488133 |doi = 10.1002/9781118540398 |url = http://onlinelibrary.wiley.com/book/10.1002/9781118540398}}</ref>

Mnogi molekuli [[lek]]ova su inhibitori enzima, tako da je njihovo otkrivanje i poboljšanje aktivna oblast istraživanja u [[biohemija|biohemiji]] i [[farmakologija|farmakologiji]]. Medicinski enzimski inhibitori se često vrednuju po svojoj [[senzitivnost i specifičnost|specifičnosti]] (svom odsustvu vezivanja za druge proteine) i svojoj potentnosti (svojoj [[Konstanta disocijacije|konstanti disocijacije]], koja je indikator koncentracije neophodne za inhibiciju enzima). Visoka specifičnost i potentnost su preduslovi da lek ispoljava mali broj [[kontraindikacija|nuspojava]] i stoga nisku [[toksičnost]].

Enzimski inhibitori se isto tako javljaju u prirodi i učestvuju u regulaciji [[metabolizam|metabolizma]]. Na primer, enzimi u [[metabolički put|metaboličkom putu]] mogu da budu inhibirani produktima daljih koraka puta. Ovaj tip [[povratna sprega|povratne sprege]] usporava ćelijsku proizvodnu liniju kad produkti počnu da se nakupljaju, i to je jedan od važnih načina održavanja [[homeostaza|homeostaze]] u [[ćelija (biologija)|ćelijama]]. Drugi ćelijski enzimski inhibitori su [[protein]]i, koji se specifično vezuju za i inhibiraju enzimsku metu. To može da pomogne u kontroli enzima, koji bi inače mogli da oštete ćeliju, kao što su [[proteaza|proteaze]] ili [[nukleaza|nukleaze]]. Jedna detaljno okarakterisana klasa inhibitornih molekula su [[ribonukleazni inhibitor]]i, koji se vezuju za [[ribonukleaza|ribonukleaze]] formirajući jednu od najčvršćih poznatih [[protein—protein interakcija]].<ref>{{cite journal-lat|doi=10.1021/bi00222a030|last=Shapiro|first=R|last2=Vallee|first2=BL|title=Interaction of human placental ribonuclease with placental ribonuclease inhibitor|journal=Biochemistry|volume=30|issue=8 |year=1991|pmid=1998683 |url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/bi00222a030|pages=2246—55}}</ref> Prirodni enzimski inhibitori takođe mogu da budu otrovi i da se koriste kao vid odbrane od predatora, ili kao način ubijanja plena.

== Reverzibilni inhibitori ==
=== Tipovi reverzibilnih inhibitora ===
Reverzibilni inhibitori se vezuju za enzime putem nekovalentnih interakcija kao što su [[vodonična veza|vodonične veze]], [[hidrofobnost|hidrofobne interakcije]] i [[jonska veza|jonske veze]]. Višestruke slabe veze između inhibitora i aktivnog mesta se kombinuju i proizvode jako i specifično vezivanje. Za razliku od [[supstrat (hemija)|supstrata]] i ireverzibilnih inhibitora, reverzibilni inhibitori generalno ne podležu hemijskim reakcijama pri vezivanju za enzim i mogu lako da se uklone razblaživanjem ili [[Дијализа|dijalizom]].

Postoje četiri vrste reverzibilnih enzimskih inhibitora. Klasifikuju se na osnovu uticaja promenljive koncentracije enzimskog supstrata na inhibitor.<ref>{{cite book-lat|author=Berg J. |author2= Tymoczko J. |author3 = Stryer L. |year=2002 |url = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?call=bv.View..ShowTOC&rid=stryer.TOC&depth=2 |title = Biochemistry |publisher = W. H. Freeman and Company |isbn=978-0-7167-4955-4|pages=}}</ref>

[[Датотека:Types of inhibition sr.svg|thumb|400px|Tipovi inhibicije;<ref name="pmid14021668">{{cite journal-lat|vauthors=Cleland WW | title = The kinetics of enzyme-catalyzed reactions with two or more substrates or products. II. Inhibition: nomenclature and theory | journal = Biochim. Biophys. Acta | volume = 67 | issue = |year=1963 | pmid = 14021668 | doi = 10.1016/0926-6569(63)90226-8 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0926656963902268|pages=173—87 }}</ref> ovu klasifikaciju je uveo američki biohemičar Vilijam Volas Kleland (1930—2013)]]
* U '''[[Konkurentna inhibicija|konkurentnoj inhibiciji]]''', supstrat i inhibitor ne mogu istovremeno da se vežu za enzim, kao što je to prikazano na slici desno. To je obično posledica toga da inhibitor ima afinitet za [[aktivno mesto]] enzima za koje se takođe vezuje supstrat; supstrat i inhibitor se ''nadmeću'' za pristup aktivnom mestu enzima. Ovaj tip inhibicije se može prevazići primenom dovoljno visokih koncentracija supstrata (''-{V}-''<sub>-{max}-</sub> ostaje konstantno), od. putem nadmašivanja koncentracije inhibitora. Međutim, dolazi do povećanja pojavne vrednosti ''-{K}-''<sub>-{m}-</sub>, jer je potrebna veća koncentracija supstrata da bi se dosegla tačka ''-{K}-''<sub>-{m}-</sub>, ili polovina vrednosti ''-{V}-''<sub>-{max}-</sub>.<ref name="pmid14021668"/> Konkurentni inhibitori su obično strukturno slični realnom supstratu (vidi primere ispod).
* U '''[[nekonkurentna inhibicija|nekonkurentnoj inhibiciji]]''', inhibitor se jedino vezuje za supstratno-enzimski kompleks. Ovaj tip inhibicije uzrokuje sniženje vrednosti ''-{V}-''<sub>-{max}-</sub> (maksimalna brzina se smanjuje usled uklanjanja aktiviranog kompleksa) i vrednosti ''-{K}-''<sub>-{m}-</sub> (usled povećane efikasnosti vezivanja koja proizilazi iz [[Ле Шатељеов принцип|Le Šateljeovog principa]] i efektivne eliminacije -{ES}- kompleksa čime se umanjuje ''-{K}-''<sub>-{m}-</sub>, što je indikator povećanog afiniteta vezivanja).<ref name="pmid14021668"/>
* U '''[[beskonkurentna inhibicija|beskonkurentnoj inhibiciji]]''', vezivanjem inhibitora za enzim redukuje se njegova [[enzimska kataliza|aktivnost]], mada to nema uticaja na vezivanje supstrata. Rezultat ovoga je da stepen inhibicije jedino zavisi od koncentracije inhibitora. Vrednost ''-{V}-''<sub>-{max}-</sub> se smanjuje, jer se reakcija odvija manje efikasno, dok se vrednost ''-{K}-''<sub>-{m}-</sub> ne menja, pošto se samo vezivanje supstrata — po definiciji — i dalje normalno odvija.<ref name="pmid14021668"/>
* U '''[[Mešovita inhibicija|mešovitoj inhibiciji]]''', inhibitor se može vezati za enzim istovremeno sa supstratom enzima. Međutim, ovakvo vezivanje inhibitora utiče na vezivanje supstrata, i obrnuto. Ova vrsta inhibicije se može umanjiti, ali ne i prevazići povećanjem koncentracije supstrata. Mada postoji mogućnost da se inhibitori mešovitog tipa vežu na aktivnom mestu, ovaj tip inhibicije generalno proizilazi iz [[Alosterna regulacija|alosternog]] dejstva, pri čemu se inhibitor vezuje na različitom mestu na enzimu. Vezivanje inhibitora za [[Alosterna regulacija|alosterno mesto]] menja [[Konformacioni izomerizam|konformaciju]] (tj. [[Терцијарна структура протеина|tercijarnu strukturu]] ili trodimenzionalni oblik) enzima, tako da je afinitet supstrata za aktivno mesto umanjen.<ref name="pmid14021668"/>

=== Kvantitativni opis reverzibilne inhibicije ===
Reverzibilna inhibicija se može kvantitativno opisati u pogledu [[konstanta disocijacije|vezivanja]] inhibitora za enzim i za enzimsko-supstratni kompleks, kao i njegovog uticaja na [[enzimska kinetika|kinetičke konstante]] enzima. U klasičnoj [[Mihaelis—Mentenina kinetika|Mihaelis—Menteninoj šemi]] ispod, enzim (-{E}-) vezuje se za svoj supstrat (-{S}-) i formira enzimsko-supstratni kompleks -{ES}-. Nakon katalize, ovaj kompleks se razlaže i oslobađaju se produkt -{P}- i slobodni enzim. Inhibitor (-{I}-) može se vezati ili za -{E}- ili za -{ES}- sa [[konstanta disocijacije|konstantama disocijacije]] ''-{K}-''<sub>-{i}-</sub> ili ''-{K}-''<sub>-{i}-</sub>′, redom.
{|
|
* Konkurentni inhibitori se mogu vezati za -{E}-, ali ne i za -{ES}-. Konkurentna inhibicija povećava ''-{K}-''<sub>-{m}-</sub> (tj. inhibitor ometa vezivanje supstrata), ali nema uticaja na ''-{V}-''<sub>-{max}-</sub> (inhibitor ne sputava katalizu u -{ES}- fazi, jer se ne vezuje za -{ES}-).
* Nekonkurentni inhibitori se vezuju za -{ES}-. Nekonkurentna inhibicija smanjuje i ''-{K}-''<sub>-{m}-</sub>′ i ''-{V}-''<sub>-{max}-</sub>. Inhibitor utiče na vezivanje supstrata povećavajući afinitet enzima za supstratom (smanjuje ''-{K}-''<sub>-{m}-</sub>), a takođe i ometa katalizu (smanjuje ''-{V}-''<sub>-{max}-</sub>).
* Beskonkurentni inhibitori imaju identične afinitete za -{E}- i -{ES}- (''-{K}-''<sub>-{i}-</sub>&nbsp;= ''-{K}-''<sub>-{i}-</sub>′). Beskonkurentna inhibicija ne menja ''-{K}-''<sub>-{m}-</sub> (tj. ne utiče na vezivanje supstrata) nego smanjuje ''-{V}-''<sub>-{max}-</sub> (tj. vezivanje inhibitora ometa katalizu).
* Mešoviti tip inhibitora se vezuje i za -{E}- i za -{ES}-, ali su njihovi afiniteti za ove dve forme enzima različiti (''-{K}-''<sub>-{i}-</sub>&nbsp;≠ ''-{K}-''<sub>-{i}-</sub>′). Tako inhibitori mešovitog tipa ometaju vezivanje supstrata (povećavaju ''-{K}-''<sub>-{m}-</sub>) i sputavaju katalizu u -{ES}- kompleksu (umanjuju ''-{V}-''<sub>-{max}-</sub>).
|[[Датотека:Reversible inhibition.svg|thumb|right|300px|Kinetička šema reverzibilnih enzimskih inhibitora]]
|}
Kada enzim ima višestruke supstrate, inhibitori mogu da ispolje različite tipove inhibicije u zavisnosti od toga koji se supstrat posmatra. Do ovoga dolazi zato što aktivno mesto sadrži dva različita mesta vezivanja, po jedno za svaki supstrat. Na primer, inhibitor se može nadmetati sa supstratom -{A}- za prvo mesto vezivanja, a biti beskonkurentni inhibitor supstrata -{B}- u drugom mestu vezivanja.<ref name=Segel/>

=== Merenje konstanti disocijacije reverzibilnog inhibitora ===
Kao što je napomenuto iznad, enzimski inhibitor se opisuje putem svojih dveju [[Konstanta disocijacije|konstanti disocijacije]]: ''-{K}-''<sub>-{i}-</sub> i ''-{K}-''<sub>-{i}-</sub>′, za enzim i enzimsko-supstratni kompleksa, redom. Enzimsko-inhibitorska konstanta ''-{K}-''<sub>-{i}-</sub> se može direktno meriti različitim metodima. Jedan od izuzetno preciznih metoda je [[izotermalna titraciona kalorimetrija]], u kojoj se inhibitor titrira u rastvor enzima; potom se meri oslobođena ili apsorbovana toplota.<ref>{{cite journal-lat|last=Holdgate|first=GA|title=Making cool drugs hot: isothermal titration calorimetry as a tool to study binding energetics|journal=BioTechniques|volume=31|issue=1|year=2001|pmid=11464510 |url = https://chemistry.osu.edu/~foster.281/instrumentation/documentation/ITC-Microcal-making-cool-drugs-hot.pdf|pages=164—6, 168, 170 }}</ref> Međutim, drugu konstantu disocijacije ''-{K}-''<sub>-{i}-</sub>′ je teško direktno meriti, pošto je enzimsko-supstratni kompleks kratkotrajan i podleže hemijskoj reakciji kojom se formira produkt. Stoga se ''-{K}-''<sub>-{i}-</sub>′ obično indirektno meri, i to putem posmatranja [[enzimska kataliza|enzimske aktivnosti]] pri različitim koncentracijama supstrata i inhibitora, te [[nelinearna regresija|postavljanjem]] podataka<ref>{{cite journal-lat|doi=10.1016/0968-0004(90)90295-M|last=Leatherbarrow|first=RJ|title=Using linear and non-linear regression to fit biochemical data|journal=Trends in Biochemical Sciences|volume=15|issue=12|year=1990|pmid=2077683|pages=455—8}}</ref> u modifikovanu [[enzimska kinetika|Mihaelis—Menteninu jednačinu]].

:<math>
V = \frac{V_{max}[S]}{\alpha K_{m} + \alpha^{\prime}[S]} = \frac{(1/\alpha^{\prime})V_{max}[S]}{(\alpha/\alpha^{\prime}) K_{m} + [S]}
</math>

gde su modifikujući faktori α i α′ definisani putem koncentracije inhibitora i njegovih dveju konstanti disocijacije:

:<math>
\alpha = 1 + \frac{[I]}{K_{i}}
</math>
:<math>
\alpha^{\prime} = 1 + \frac{[I]}{K_{i}^{\prime}}
</math>

[[Датотека:Lineweaver-Burke plot.svg|thumb|right|250px|Primer [[Лајнвивер—Берков дијаграм|Lajnviver—Berkovog dijagrama]]]]
Stoga, u prisustvu inhibitora, enzimske efektivne vrednosti ''-{K}-''<sub>-{m}-</sub> i ''-{V}-''<sub>-{max}-</sub> postaju (α/α′)''-{K}-''<sub>-{m}-</sub> i (1/α′)''-{V}-''<sub>max</sub>, redom. Treba imati u vidu da modifikovana Mihaelis—Mentenina jednačina podrazumeva da je ostvarena [[ravnoteža]] vezivanja inhibitora za enzim, što može da bude veoma spor proces za inhibitore sa podnanomolarnim konstantama disocijacije. U tim slučajevima, obično je praktičnije da se tretira čvrsto vezujući inhibitor kao ireverzibilni inhibitor (vidi ispod); mada, još uvek može da postoji opcija kinetičkog procenjivanja ''-{K}-''<sub>-{i}-</sub>′, ako se nezavisno izmeri ''-{K}-''<sub>-{i}-</sub>.

Uticaji različitih tipova reverzibilnih inhibitora enzima na enzimatsku aktivnost se mogu prikazati koristeći grafičke reprezentacije Mihaelis—Mentenine jednačine, kao što su [[Лајнвивер—Берков дијаграм|Lajnviver—Berkov]] i [[Edi—Hofstijev dijagram]]. Na primer, na Lajnviver—Berkovom dijagramu prikazanom desno, linije konkurentne inhibicije seku se na ''-{y}-''-osi, što ilustruje da takvi inhibitori nemaju uticaja na ''-{V}-''<sub>-{max}-</sub>. Analogno, linije beskonkurentne inhibicije seku se na ''-{x}-''-osi, što pokazuje da ovi inhibitori ne utiču na ''-{K}-''<sub>-{m}-</sub>. Međutim, često je teško precizno proceniti ''-{K}-''<sub>-{i}-</sub> i ''-{K}-''<sub>-{i}-</sub>′ sa dijagrama,<ref>{{cite journal-lat|doi=10.1016/S0022-5193(05)80481-3|last=Tseng|first=SJ|last2=Hsu|first2=JP|title=A comparison of the parameter estimating procedures for the Michaelis-Menten model|journal=Journal of Theoretical Biology|volume=145|issue=4|year=1990|pmid=2246896|pages=457—64}}</ref> pa se preporučuje korišćenje pouzdanijih metoda [[nelinearna regresija|nelinearne regresije]] za procenu konstanti (opisano iznad).

=== Reverzibilni inhibitori ===
Tradicionalno se reverzibilni inhibitori enzima klasifikuju kao konkurentni, nekonkurentni ili beskonkurentni, na osnovu njihovog uticaja na parametre ''-{K}-''<sub>-{m}-</sub> i ''-{V}-''<sub>-{max}-</sub>. Ti različiti uticaji direktno proizilaze iz načina vezivanja inhibitora za enzim -{E}-, enzimsko-supstratni kompleks -{ES}-, ili oba. Podela u ove klase proističe iz problema sa određivanjem parametara i stvara potrebu za korišćenjem različitih konstanti vezivanja za opisivanje čina vezivanja. Vezivanje inhibitora i njegov uticaj na enzimatsku aktivnost su dve potpuno različite svari, što je još jedan problem koji tradicionalne jednačine ne odražavaju. Kod nekonkurentne inhibicije vezivanje inhibitora sledstveno jednačinama jedino dovodi do potpune (100%) inhibicije enzima, i jednačine ne ostavljaju mogućnost postojanja bilo čega između tih krajnosti.<ref>{{cite journal-lat
| last=Walsh | first = R.
| last2=Martin | first2 = E.
| last3=Darvesh | first3 = S.
| doi = 10.1039/c1ib00053e
| title = Limitations of conventional inhibitor classifications
| journal = Integrative Biology
| publisher= Royal Society of Chemistry
| volume = 3
| issue = 12
|pages=1197—1201|year=2011
| pmid = 22038120
| pmc =
}}</ref> Zajednički oblik inhibitornog člana takođe zamagljuje odnos između vezivanja inhibitora za enzim i njegovog odnosa sa drugim članovima vezivanja, bilo da je to Mihaelis—Mentenina jednačina ili [[Odnos doze i efekta|dozno-responsna kriva]] asocirana sa vezivanjem [[Ligand (biohemija)|liganda]] za [[Receptor (biohemija)|receptor]]. Da bi se demonstrirao odnos, može se stvoriti sledeće preraspoređivanje:

:<math chem>\cfrac{V_\max}{1 + \cfrac\ce{[I]}{K_i}} = \cfrac{V_\max}{\cfrac{[\ce I]+K_i}{K_i}} </math>

Dodajući nulu na dno ([-{I}-]−[-{I}-]):

:<math chem>\cfrac{V_\max}{\cfrac{[\ce I]+K_i}{[\ce I]+K_i-[\ce I]}} </math>

...&nbsp;i deleći sa [-{I}-]+''-{K}-''<sub>-{i}-</sub> dobija se:

:<math chem>\cfrac{V_\max}{\cfrac{1}{1 - \cfrac\ce{[I]}{[\ce I]+K_i}}} = V_\max - V_\max \cfrac\ce{[I]}{[\ce I]+K_i} </math>

Ova jednačina demonstrira da je slično Mihaelis—Menteninoj jednačini, gde brzina reakcije zavisi od procenta enzimske populacije koja međudeluje sa supstratom:

''razlomak enzimske populacije vezane supstratom''

:<math chem>\cfrac\ce{[S]}{[\ce S]+K_m} </math>

''razlomak enzimske populacije vezane inhibitorom''

:<math chem>\cfrac\ce{[I]}{[\ce I]+K_i} </math>

...&nbsp;uticaj inhibitora rezultat procenta populacije enzima koja međudeluje sa inhibitorom. Jedini problem sa ovom jednačinom u njenoj trenutnoj formi je što podrazumeva apsolutnu inhibiciju enzima vezivanjem inhibitora, dok se u stvarnosti može javiti širok opseg uticaja: od 100% inhibicije supstrata do samo izvesnog procenta, >&nbsp;0%. Da bi se ovo uzelo u obzir, jednačina se može jednostavno modifikovati uvođenjem člana delta ''V''<sub>-{max}-</sub>, tako da dozvoljava različite stepene inhibicije:

:<math chem>V_\max - \Delta V_\max \cfrac\ce{[I]}{[\ce I]+K_i} </math>

...&nbsp;ili:

:<math chem>V_{\max1} - (V_{\max1} - V_{\max2} ) \cfrac\ce{[I]}{[\ce I]+K_i} </math>

Ovaj član može onda da definiše rezidualni procenat enzimatske aktivnosti kad inhibitor interaguje sa individualnim enzimima u populaciji. Uvrštavanje ovog člana ima dodatnu prednost dozvoljavanja mogućnosti aktivacije ako se ispostavi da je sekundarni član ''-{V}-''<sub>-{max}-</sub> veći od inicijalnog člana. Da bi se u obzir takođe uzela mogućnost aktivacije, jednačina se može prilagoditi zamenjivanjem inhibitorske oznake „-{I}-” opštom oznakom odnosno modifikatorskim članom koji je ovde označen sa „-{X}-”:

:<math chem>V_{\max1} - (V_{\max1} - V_{\max2} ) \cfrac\ce{[X]}{[\ce X]+K_x} </math>

Dok ova terminologija dovodi do pojednostavljenog načina rukovanja kinetičkim efektima vezanim za maksimalnu brzinu Mihaelis—Mentenine jednačine, ona isto tako naglašava potencijalne probleme sa članovima koji se koriste za opisivanje efekata vezanih za ''-{K}-''<sub>-{m}-</sub>. Vrednost ''-{K}-''<sub>-{m}-</sub> vezana za afinitet enzima za supstrat je u većini slučaja povezana sa mogućim promenama mesta vezivanja enzima, što je direktna posledica interakcije enzima i inhibitora. Stoga je član sličan gorenavedenom članu za korekciju ''-{V}-''<sub>-{max}-</sub> podesan u većini slučajeva:<ref>{{cite journal-lat
| last=Walsh | first = R.
| last2=Martin | first2 = E.
| last3=Darvesh | first3 = S.
| doi = 10.1016/j.bbagen.2007.01.001
| title = A versatile equation to describe reversible enzyme inhibition and activation kinetics: Modeling β-galactosidase and butyrylcholinesterase
| journal = Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – General Subjects
| volume = 1770
| issue = 5
|pages=733—746|year=2007
| pmid = 17307293
| pmc =
}}</ref><ref>{{cite book-lat|url=http://cdn.intechopen.com/pdfs/36518/InTech-Alternative_perspectives_of_enzyme_kinetic_modeling.pdf|chapter=Ch. 17. Alternative Perspectives of Enzyme Kinetic Modeling |last=Walsh|first=Ryan|year=2012|title=Medicinal Chemistry and Drug Design|editor= Ekinci, Deniz |isbn=978-953-51-0513-8|publisher=InTech|pages=357—371}}</ref>

:<math chem>K_{m1} - (K_{m1} - K_{m2}) \cfrac\ce{[X]}{[\ce X]+K_x} </math>

=== Specijalni slučajevi ===
* Mehanizam '''parcijalno konkurentne inhibicije''' je sličan onom beskonkurentne, izuzev što -{EIS}- kompleks ima katalitičku aktivnost, koja može da bude niža ili čak viša (parcijalno kompetitivna aktivacija) od aktivnosti enzimsko-supstratnog (-{ES}-) kompleksa. Ova inhibicija tipično ispoljava nižu vrednost ''-{V}-''<sub>-{max}-</sub>, dok se vrednost ''-{K}-''<sub>-{m}-</sub> ne menja.<ref name=Segel>{{cite book-lat|last=Segel|first=Irwin H.|year=1993 |title = Enzyme Kinetics : Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium and Steady-State Enzyme Systems |publisher = Wiley-Interscience |edition = New |isbn=978-0-471-30309-1 |url = http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-0471303097.html}}</ref><ref>{{cite journal-lat|title=Enzyme Kinetics: Partial and Complete Competitive Inhibition |author = Chris G Whiteley |journal = Biochemical Education | volume = 25 |issue = 3 |date=30. 06. 2010 |url = http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1016/S0307-4412(97)00070-8/pdf}}</ref>
* '''[[Nekonkurentna inhibicija]]''' se javlja kada se inhibitor vezuje samo za enzimsko-supstratni kompleks, ne i za slobodni enzim; kompleks -{EIS}- je katalitički neaktivan. Ovaj način inhibicije je redak i uzrokuje smanjivanje obeju vrednosti, i ''-{V}-''<sub>-{max}-</sub> i ''-{K}-''<sub>-{m}-</sub>.<ref name=Segel/>
* '''Inhibicija supstrata i produkata''' se javlja kad bilo supstrat ili produkt enzimatske reakcije inhibira enzimsku aktivnost. Ovaj oblik inhibicije može da sledi kompetitivne, nekompetitivne ili mešovite obrasce. Pri supstratnoj inhibiciji dolazi do progresivnog smanjenja aktivnosti pri visokim koncentracijama supstrata. To može da bude indikacija postojanja dva mesta vezivanja supstrata na enzimu. Pri niskim koncentracijama supstrata, mesto visokog afiniteta je okupirano i normalna [[Enzimska kinetika|kinetika]] dolazi do izražaja. Međutim, pri višim koncentracijama dolazi do zauzeća sekundarnog, inhibitornog mesta, čime se inhibira enzim.<ref>{{cite book-lat|author=Dixon, M. |author2= Webb, E.C. |author3 = Thorne, C.J.R. |author4 = Tipton K.F. |title = Enzymes |edition = III |publisher = Longman |location = London |year=1979 |id = ASIN: B001MVGNNO |url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ed059pA68.3|pages= 126 }}</ref> Produkt inhibicije često služi kao regulatorno svojstvo pri [[metabolizam|metabolizmu]] i može da formira [[pojačavač sa negativnom povratnom spregom|negativnu povratnu spregu]].<ref>{{cite web-lat|title=Hormonal Regulation of Metabolism: The levels of glucose in the blood are regulated by the hormones insulin and glucagon from the pancreas, and T3 and T4 from the thyroid |date=26. 05. 2016 |url = https://www.boundless.com/biology/textbooks/boundless-biology-textbook/the-endocrine-system-37/regulation-of-body-processes-212/hormonal-regulation-of-metabolism-799-12035/}}</ref>
* '''Spora nepropusna inhibicija''' se javlja kad inicijalni kompleks enzima i inhibitora (-{EI}-) podleže [[Konformacioni izomerizam|izomerizaciji]] do drugog, čvršće pakovanog (nepropusnog) kompleksa, -{EI}-*, iako je sveukupni proces inhibicije reverzibilan.<ref>{{cite journal-lat|volume=7 |issue = 3 |year=1982 |title = The slow-binding and slow, tight-binding inhibition of enzyme-catalysed reactions |author = John F. Morrison |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0968000482901578 |journal = Trends in Biochemical Sciences |doi = 10.1016/0968-0004(82)90157-8|pages=102—105 }}</ref> Ovo se manifestuje kao sporo rastuća inhibicija enzima. Pod ovim uslovima, tradicionalna Mihaelis—Mentenina kinetika daje pogrešnu vrednost za ''-{K}-''<sub>-{i}-</sub>, jer je ona zavisna od vremena. Tačna vrednost ''-{K}-''<sub>-{i}-</sub> se može dobiti putem kompleksnije analize konstanti brzina asocijacije (''-{k}-''<sub>-{on}-</sub>) i disocijacije (''-{k}-''<sub>-{off}-</sub>) inhibitora. Dodatne informacije su dostupne u [[#Ireverzibilni inhibitori|odeljku o ireverzibilnoj inhibiciji]].

=== Primeri reverzibilnih inhibitora ===
[[Датотека:Ritonavir.png|thumb|right|170px|Peptidni inhibitor [[HIV-1 retropepsin|HIV-1 proteaze]] [[ritonavir]]]]

Enzimi su evoluciono razvili sposobnost čvrstog vezivanja svojih supstrata; kako se većina reverzibilnih inhibitora vezuje za aktivno mesto enzima, nije iznenađujuće da neki od tih inhibitora imaju veoma slične strukture sa supstratima svoje mete. Jedan od primera oponašanja supstrata su [[Proteazni inhibitor (farmakologija)|proteazni inhibitori]]. Oni su veoma uspešna klasa [[antiretroviralni lek|antiretroviralnih lekova]] koji se koriste za lečenje infekcije [[ХИВ|HIV]].<ref>{{cite journal-lat|doi=10.2174/138161206776361110 |last=Hsu |first=JT |last2=Wang|first2=HC|last3=Chen|first3=GW|last4=Shih|first4=SR|title=Antiviral drug discovery targeting to viral proteases |journal=Current pharmaceutical design |volume=12|issue=11|year=2006|pmid=16611117 |url = http://search.proquest.com/openview/7143315549555482c85267c258e992e2/1?pq-origsite=gscholar|pages=1301—14}}</ref> Struktura [[ritonavir]]a, proteaznog inhibitora koji je baziran na peptidu i koji sadrži tri [[peptidna veza|peptidne veze]], prikazana je sa desne strane. Ovaj lek nalikuje na protein koji je supstrat HIV proteaze; nadmeće sa ovim supstratom za pristup aktivnom mestu enzima.

Enzimski inhibitori se često dizajniraju tako da oponašaju [[prelazno stanje]] ili intermedijer enzimski katalizovane reakcije. Time se osigurava da inhibitor iskoristi stabilizujući efekat prelaznog stanja enzima, što dovodi do poboljšanog afiniteta vezivanja (niže ''-{K}-''<sub>-{i}-</sub> vrednosti) nego što je to slučaj sa dizajnima zasnovanim na supstratu. Primer ovakvog inhibitora prelaznog stanja je antiviralni lek [[oseltamivir]]; ovaj lek oponaša planarnu strukturu prstena [[oksonijumski jon|oksonijumskog jona]] u reakciji viralnog enzima [[ekso-a-sijalidaza|neuraminidaze]].<ref>{{cite journal-lat|vauthors=Lew W, Chen X, Kim CU |title=Discovery and development of GS 4104 (oseltamivir): an orally active influenza neuraminidase inhibitor |journal=Curr. Med. Chem. |volume=7 |issue=6 |year=2000 |pmid=10702632 |doi=10.2174/0929867003374886 |url = https://www.researchgate.net/publication/12612342_Discovery_and_Development_of_GS_4104_oseltamivir_An_Orally_Active_Influenza_Neuraminidase_Inhibitor|pages=663—72 }}</ref>

[[Датотека:Tipranavir.svg|thumb|left|200px|Nepeptidni inhibitor HIV-1 proteaze [[tipranavir]]]]

Međutim, nisu svi inhibitori bazirani na strukturama supstrata. Na primer, struktura drugog inhibitora HIV proteaze [[tipranavir]]a prikazana je na levoj strani. Ovaj molekul nije zasnovan na peptidu i nije očiglednu strukturnu sličnost sa proteinskim supstratom. Ovi nepeptidni inhibitori mogu da budu stabilniji od inhibitora koji sadrže peptidne veze, pošto oni ne mogu da budu supstrati [[proteaza|peptidaza]] i mnogo manje su skloni degradaciji.<ref>{{cite journal-lat|last=PM|first=Fischer|title=The design, synthesis and application of stereochemical and directional peptide isomers: a critical review |journal=Curr. Protein Pept. Sci. |volume=4 |issue=5 |year=2003 |pmid=14529528 |doi=10.2174/1389203033487054 |url = https://www.researchgate.net/publication/5543543_The_Design_Synthesis_and_Application_of_Stereochemical_and_Directional_Peptide_Isomers_A_Critical_Review|pages=339—56 }}</ref>

Pri dizajnu lekova je važno da se uzmu u obzir koncentracije supstrata kojima su izloženi ciljni enzimi. Na primer, neki inhibitori [[proteinska kinaza|proteinskih kinaza]] imaju hemijske strukture koje su slične {{nowrap|[[adenozin-trifosfat]]u}}, jednom od supstrata pomenutih enzima. Međutim, lekovi koji su jednostavni kompetitivni inhibitori će morati da se nadmeću sa visokim koncentracijama ATP molekula u ćeliji. Proteinske kinaze se isto tako mogu inhibirati konkurisanjem za mesta vezivanja na kojima kinaze međudeluju sa svojim supstratnim proteinima, a većina proteina je prisutna u ćelijama sa daleko nižim koncentracijama od koncentracije ATP molekula. Posledično, ako se dva inhibitora proteinske kinaze vezuju za aktivna mesta sa sličnim afinitetom — a samo jedan od njih treba da se nadmeće sa ATP molekulima, onda će kompetitivni inhibitor na mestu proteinskog vezivanja efektivnije inhibirati enzim.<ref>{{cite journal-lat|last=Bogoyevitch|first=MA|last2=Barr|first2=RK|last3=Ketterman|first3=AJ|title=Peptide inhibitors of protein kinases-discovery, characterisation and use|journal=Biochimica et Biophysica Acta|volume=1754|issue=1—2|year=2005|pmid=16182621|doi=10.1016/j.bbapap.2005.07.025 |url = http://www.pubfacts.com/detail/16182621/Peptide-inhibitors-of-protein-kinases-discovery-characterisation-and-use|pages=79—99}}</ref>
{{clear}}

== Ireverzibilni inhibitori ==
=== Tipovi ireverzibilne inhibicije (kovalentna inaktivacija) ===
[[Датотека:DIF reaction sr.png|thumb|250px|Reakcija ireverzibilnog inhibitora [[Izoflurofat|diizopropilfluorofosfata]] (-{DFP}-) sa serinskom&nbsp;proteazom u aktivnom mestu]]

Ireverzibilni inhibitori obično [[kovalentna veza|kovalentno]] modifikuju enzim, te inhibicija stoga ne može da bude povratna. Ireverzibilni inhibitori često sadrže reaktivne [[Funkcionalna grupa|funkcionalne grupe]], kao što su [[azotni iperit]]i, [[aldehid]]i, [[haloalkan]]i, [[alken (jedinjenje)|alkeni]], [[Majklova adicija|Majklovi akceptori]], [[sulfonat|fenil sulfonati]] ili [[Metoksi arahidonil fluorofosfonat|fluorofosfonati]]. Te [[elektrofil]]ne grupe reaguju sa aminokiselinskim bočnim lancima i formiraju kovalentne dodatke. Modifikovani ostaci su oni sa bočnim lancima koji sadrže [[nukleofil]]e kao što su [[hidroksil]]ne ili [[tiol|sulfhidrilne]] grupe; tu se ubrajaju aminokiseline [[serin]] (npr. [[Izoflurofat|-{DFP}-]] molekuli, prikazano na desnoj strani), [[cistein]], [[treonin]] ili [[tirozin]].<ref>{{cite book-lat|last=L.|first=Lundblad R. |title = Chemical Reagents for Protein Modification |publisher = CRC Press Inc |year=2004 |isbn=978-0-8493-1983-9 |url = http://www.crcnetbase.com/isbn/978-1-4665-7190-7}}</ref>

Ireverzibilna inhibicija se razlikuje od ireverzibilne enzimske inaktivacije. Ireverzibilni inhibitori su generalno specifični za jednu klasu enzima i ne inaktiviraju sve proteine; ne funkcionišu uništavajući [[proteinska struktura|proteinske strukture]] nego specifičnim izmenjivanjem aktivnog mesta svoje mete. Na primer, ekstremi vrednosti [[pH vrednost|-{pH}-]] ili temperature obično uzrokuju [[denaturacija (biohemija)|denaturaciju]] svih [[proteinska struktura|proteinskih struktura]], što je nespecifičan efekat. Pojedini nespecifični hemijski tretmani analogno uništavaju proteinsku strukturu: na primer, zagrevanje u koncentrovanoj [[hlorovodonična kiselina|hlorovodoničnoj kiselini]] će [[hidroliza|hidrolizovati]] [[peptidna veza|peptidne veze]] koje proteine drže na okupu, oslobađajući ovime slobodne aminokiseline.<ref>{{cite book-lat|editor=Price, N. |editor2 = Hames, B. |editor3 = Rickwood, D. |year=1996 |title = Proteins LabFax |publisher = Academic Press |isbn=978-0-12-564710-6 |url = https://books.google.com/books/about/Proteins_LABFAX_Edited_by_N_C_Price.html?id=2XxFAQAAIAAJ}}</ref>

Ireverzibilni inhibitori ispoljavaju vremenski zavisnu inhibiciju i njihova potentnost se stoga ne može okarakterisati pomoću [[IC50|-{IC}-<sub>50</sub>]] vrednosti. Razlog za ovo je što se količina aktivnog enzima pri datoj koncentraciji ireverzibilnog inhibitora razlikuje u zavisnosti od toga koliko dugo je inhibitor bio preinkubiran sa enzimom. Zbog ovoga, umesto -{IC}-<sub>50</sub> koriste se ''-{k}-''<sub>-{obs}-</sub>/[''-{I}-''] vrednosti,<ref>{{cite journal-lat|doi=10.1016/S1074-5521(00)90060-7 |last=Adam|first=GC |last2=Cravatt|first2=BF |last3=Sorensen|first3=EJ |title=Profiling the specific reactivity of the proteome with non-directed activity-based probes|journal=Chemistry & Biology|volume=8|issue=1|year=2001|pmid=11182321|pages=81—95}}</ref> gde je ''-{k}-''<sub>-{obs}-</sub> uočena brzina inaktivacije pseudoprvog reda (izvedena is grafika zavisnosti [[logaritam]]ske vrednosti postotne aktivnosti od vremena) a [''-{I}-''] koncentracija inhibitora. Parameter ''-{k}-''<sub>-{obs}-</sub>/[''-{I}-''] je validan dokle god se inhibitor ne zasiti vezivanjem za enzim (u kom slučaju je ''-{k}-''<sub>-{obs}-</sub>&nbsp;= ''-{k}-''<sub>-{inact}-</sub>).

=== Analiza ireverzibilne inhibicije ===
[[Датотека:Irreversible inactivation2.svg|thumb|left|250px|Kinetička šema ireverzibilnih inhibitora]]

Kao što je prikazano na šemi levo, ireverzibilni inhibitori formiraju reverzibilni nekovalentni kompleks sa enzimom (-{EI}- ili -{ESI}-), i zatim dolazi do reakcije kojom se formira kovalentno modifikovani neaktivni kompleks -{EI}-*. Brzina kojom se -{EI}-* formira se naziva brzinom inaktivacije, ili ''-{k}-''<sub>-{inact}-</sub>. Pošto formiranje EI može da se nadmeće sa -{ES}-, vezivanje ireverzibilnih inhibitora se može sprečiti konkurencijom bilo sa supstratom ili sa drugim, reverzibilnim inhibitorom. Ovaj protekcioni efekat je dobra potvrda specifičnosti reakcije ireverzibilnog inhibitora sa aktivnim mestom.

Koraci vezivanja i inaktivacije ove reakcije se ispituju putem inkubacije enzima sa inhibitorom i utvrđivanjem stepena aktivnosti koja preostaje tokom vremena. Aktivnost će opadati na vremenski zavisan način, obično sledeći [[eksponencijalni raspad]]. Uklapanjem ovih podataka u [[jednačina brzine|jednačinu brzine]] dobija se brzina inaktivacije pri datoj koncentraciji inhibitora. Ovo se radi za nekoliko različitih koncentracija inhibitora. Ako dolazi do formiranja reverzibilnog -{EI}- kompleksa, biće uočljivo zasićenje brzine inaktivacije i iz odgovarajuće krive biće moguće izvesti ''-{k}-''<sub>-{inact}-</sub> i ''-{K}-''<sub>-{i}-</sub>.<ref>{{cite journal-lat|last=Maurer|first=T |last2=Fung|first2=HL|title=Comparison of methods for analyzing kinetic data from mechanism-based enzyme inactivation: application to nitric oxide synthase|journal=AAPS PharmSci|volume=2|issue=1|year=2000|pmid=11741224|pmc=2751003|doi=10.1208/ps020108|pages=68—77}}</ref>

Drugi metod koji je u širokoj upotrebi u ovim analizama je [[masena spektrometrija]]. Ovde precizno merenje mase nemodifikovanog prirodnog enzima i inaktiviranog enzima daje povećanje mase uzrokovano reakcijom sa inhibitorom i pokazuje [[Стехиометрија|stehiometriju]] reakcije.<ref>{{cite journal-lat|vauthors=Loo JA, DeJohn DE, Du P, Stevenson TI, Ogorzalek LR |title=Application of mass spectrometry for target identification and characterization |journal=Med Res Rev |volume=19 |issue=4 |year=1999 |pmid=10398927 |doi=10.1002/(SICI)1098-1128(199907)19:4<307::AID-MED4>3.0.CO;2-2|pages=307—19 }}</ref> To se obično radi koristeći [[Matricom potpomognuta laserska desorpcija/jonizacija|-{MALDI-TOF}-]] maseni spektrometar. U komplementarnoj tehnici zvanoj [[peptidni maseni otisci prstiju]] vrši se razlaganje prirodnog i modifikovanog proteina dejstvom [[proteaza|proteaze]], kao što je [[tripsin]]. Time nastaje set [[peptid]]a koji se mogu analizirati koristeći maseni spektrometar. Peptidi koji promene masu nakon reakcije sa inhibitorom su oni koji sadrže mesto modifikacije.

=== Specijalni slučajevi ===
[[Датотека:DFMO_inhibitor_mechanism.svg|thumb|right|450px|Hemijski mehanizam ireverzibilne inhibicije [[Ornitinska dekarboksilaza|ornitinske dekarboksilaze]] dejstvom [[Eflornitin|-{DFMO}-]]; piridoksal 5'-fosfat (-{Py}-) i enzim (-{E}-) nisu prikazani; prilagođena forma<ref name=Poulin>{{cite journal-lat|last=Poulin|first=R|last2=Lu|first2=L|last3=Ackermann|first3=B|last4=Bey|first4=P|last5=Pegg|first5=AE|title=Mechanism of the irreversible inactivation of mouse ornithine decarboxylase by alpha-difluoromethylornithine. Characterization of sequences at the inhibitor and coenzyme binding sites|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=267|issue=1|year=1992|pmid=1730582|pages=150—8}}</ref>]]

Ne formiraju svi ireverzibilni inhibitori kovalentne dodatke na svojim enzimskim metama. Neki reverzibilni inhibitori se tako čvrsto vežu za svoje ciljne enzime da su u suštini ireverzibilni. Ovi potentno vezujući inhibitori mogu da ispolje kinetiku sličnu kovalentnim ireverzibilnim inhibitorima. Neki od ovih inhibitora se brzo vezuju za enzim u -{EI}- kompleksu niskog afiniteta i zatim dolazi do sporog preraspoređivanja do veoma čvrsto vezanog -{EI}-* kompleksa (pogledajte levu sliku iznad). Ovakvo kinetičko ponašanje se naziva sporim vezivanjem.<ref>{{cite book-lat|doi=10.1016/0076-6879(95)49034-5|last=Szedlacsek |first=SE |last2=Duggleby |first2=RG|chapter=Kinetics of slow and tight-binding inhibitors|title=Enzyme Kinetics and Mechanism Part D: Developments in Enzyme Dynamics|volume=249|year=1995|pmid=7791610|series=Methods in Enzymology|isbn=978-0-12-182150-0|pages=144—80}}</ref> Spori rearanžman nakon vezivanja često obuhvata [[Konformaciona promena proteina|konformacionu promenu]] pri čemu se enzim obavije oko molekula inhibitora. Primeri sporo vezujućih inhibitora su neki važni lekovi, kao što je [[metotreksat]],<ref>{{cite journal-lat|last=Stone|first=SR|last2=Morrison|first2=JF|title=Mechanism of inhibition of dihydrofolate reductases from bacterial and vertebrate sources by various classes of folate analogues|journal=Biochimica et Biophysica Acta|volume=869|issue=3|year=1986|pmid=3511964|doi=10.1016/0167-4838(86)90067-1|pages=275—85}}</ref> [[alopurinol]]<ref>{{cite journal-lat|last=Pick|first=FM|last2=McGartoll|first2=MA|last3=Bray|first3=RC|title=Reaction of formaldehyde and of methanol with xanthine oxidase|journal=European Journal of Biochemistry / FEBS| volume=18|issue=1|year=1971|pmid=4322209|doi=10.1111/j.1432-1033.1971.tb01215.x|pages=65—72}}</ref> i aktivirani oblik [[aciklovir]]a.<ref>{{cite journal-lat|last=Reardon|first=JE|title=Herpes simplex virus type 1 and human DNA polymerase interactions with 2'-deoxyguanosine 5'-triphosphate analogues. Kinetics of incorporation into DNA and induction of inhibition|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=264 |issue=32|year=1989|pmid=2553730|pages=19039—44}}</ref>

=== Primeri ireverzibilnih inhibitora ===
[[Датотека:Quinacrine mustard in Trypanothione reductase active site.png|thumb|left|270px|[[Tripanotion|Tripanotionska reduktaza]] u kojoj je donji molekul inhibitora ireverzibilno vezan, dok je gornji vezan reverzibilno; kreirano na bazi -{[http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1GXF PDB 1GXF]}-]]

[[Izoflurofat|Diizopropilfluorofosfat]] (-{DFP}-) prikazan je kao primer ireverzibilnog proteaznog inhibitora na [[#Ireverzibilni inhibitori|desnoj slici iznad]]. Enzim hidrolizuje {{nowrap|fosforno-fluornu}} vezu, ali fosfatni ostatak ostaje vezan za serin u [[katalitička trijada|aktivnom mestu]], čime se enzim deaktivira.<ref>{{cite book-lat|last=Cohen|first=J.A.|last2=Oosterbaan|first2=R.A.|last3=Berends|first3=F.|title=Enzyme Structure|volume=11|year=1967|doi=10.1016/S0076-6879(67)11085-9|chapter=[81] Organophosphorus compounds|series=Methods in Enzymology|isbn=978-0-12-181860-9|pages=686}}</ref> Slično ovome, -{DFP}- takođe reaguje sa aktivnim mestom [[Acetilholinesteraza|acetilholinske esteraze]] u [[sinapsa]]ma [[neuron]]a; posledično je potentan [[neurotoksin]], sa smrtnom dozom manjom od 100&nbsp;-{mg}-.<ref>{{cite book-lat|author=Brenner, G. M. |year=2000 |title = Pharmacology |location = Philadelphia, PA |publisher = W.B. Saunders Company |isbn=978-0-7216-7757-6 |url = https://books.google.co.uk/books/about/Pharmacology.html?id=TQBtAAAAMAAJ}}</ref>

[[Samoubilačka inhibicija]] je neobični tip ireverzibilne inhibicije gde enzim konvertuje inhibitor u reaktivnu formu u svom aktivnom mestu. Primer takvog jedinjenja je inhibitor [[poliamin]]ske biosinteze, [[eflornitin|α-difluorometilornitin]] ili -{DFMO}-, koji je analogan aminokiselini [[ornitin]] i koristi se za lečenje [[Болест спавања|afričke tripanosomijaze]] (bolest spavanja). [[Ornitinska dekarboksilaza]] može da katalizuje dekarboksilaciju -{DFMO}- umesto ornitina, kao što je prikazano iznad. Međutim, ovoj reakciji dekarboksilacije sledi eliminacija atoma fluora, čime se ovaj katalitički intermedijer konvertuje u kon<span style="visibility:hidden">&zwj;</span><!--da se ne bi preslovilo u „ањон”, „коњугат” i sl.-->jugovani [[imin]], koji je veoma [[elektrofil]]no jedinjenje. Ova reaktivna forma -{DFMO}- molekula zatim reaguje ili sa [[cistein]]om ili sa [[lizin]]om u aktivnom mestu, da bi se enzim ireverzibilno inaktivirao.<ref name=Poulin/>

Pošto ireverzibilna obično obuhvata prvobitno formiranje nekovalentnog -{EI}- kompleksa, ponekad je moguće da se inhibitor veže za enzim na više od jednog načina. Na primer, na slici levo na kojoj je prikazana [[tripanotion|tripanotionska reduktaza]] iz ljudskog protozoanskog parazita ''-{[[Trypanosoma cruzi]]}-'', dva molekula inhibitora zvanog ''kvinakrinski iperit'' vezana su u aktivnom mestu ovog enzima. Gornji molekul je reverzibilno vezan, dok je donji vezan kovalentno pošto je reagovao sa aminokiselinskim ostatkom putem [[azotni iperit|azotnoiperitne]] grupe.<ref>{{cite journal-lat|last=Saravanamuthu|first=A |last2=Vickers|first2=TJ |last3=Bond|first3=CS |last4=Peterson|first4=MR |last5=Hunter|first5=WN |last6=Fairlamb|first6=AH |title=Two interacting binding sites for quinacrine derivatives in the active site of trypanothione reductase: a template for drug design|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=279 |issue=28|year=2004|pmid=15102853 |doi=10.1074/jbc.M403187200|pmc=3491871|pages=29493—500 }}</ref>

== Otkriće i dizajn inhibitora ==
[[Датотека:Screening robotics for HTS-1-.jpg|thumb|right|270px|Da bi se otkrili novi enzimski inhibitori koriste se roboti visokopropusnog skrininga za testiranje hemijskih kolekcija]]

Novi lekovi su produkti dugotrajnog procesa [[razvoj lekova|razvoja lekova]]. Prvi korak u tom procesu je često otkriće novog enzimskog inhibitora. U prošlosti je jedini način da se otkriju novi inhibitori bio pristup pokušaja i greške: testiranje ogromnih kolekcija jedinjenja na ciljnom enzimu u nadi da će se doći korisnih molekula. Ovaj pristup grube sile je još uvek uspešan i bio je unapređen primenom pristupa [[kombinatorna hemija|kombinatorne hemije]] kojima se omogućava brza proizvodnja ogromnog broja novih jedinjenja, kao i tehnologijom [[Visokopropusni skrining|visokopropusnog skrininga]] da bi se brzo testirale ogromne hemijske kolekcije (biblioteke) s ciljem nalaženja inhibitora.<ref>{{cite journal-lat|author=Koppitz M, Eis K |title=Automated medicinal chemistry |journal=Drug Discov. Today |volume=11 |issue=11—12 |year=2006 |pmid=16713909 |doi=10.1016/j.drudis.2006.04.005|last2=Eis|pages=561—8 }}</ref>

Jedan od skorašnjih alternativnih pristupa je [[Dizajn leka|racionalni dizajn lekova]], pri čemu se koristi [[proteinska struktura|trodimenzionalna struktura]] aktivnog mesta enzima da bi se predvidelo koji molekuli bi mogli da budu inhibitori.<ref>{{cite journal-lat|last=G|first=Scapin|title=Structural biology and drug discovery |journal=Curr. Pharm. Des. |volume=12 |issue=17 |year=2006 |pmid=16796557 |doi=10.2174/138161206777585201|pages=2087—97 }}</ref> Ta predviđanja se zatim testiraju. Novi inhibitori se nakon toga koriste za dobijanje strukture enzima u kompleksu inhibitor/enzim, da bi se potvrdilo na koji način su molekuli vezani za aktivno mesto. Na bazi struktura je moguće dizajnirati izmenjene inhibitore s ciljem dalje optimizacije vezivanja. Ovaj ciklus testiranja i poboljšanja se zatim ponavlja dok se ne dođe do dovoljno potentnih inhibitora.<ref>{{cite journal-lat|author=Gohlke H, Klebe G |title=Approaches to the description and prediction of the binding affinity of small-molecule ligands to macromolecular receptors |journal=Angew. Chem. Int. Ed. Engl. |volume=41 |issue=15 |year=2002|pmid=12203463 |doi=10.1002/1521-3773(20020802)41:15<2644::AID-ANIE2644>3.0.CO;2-O|last2=Klebe|pages=2644—76 }}</ref> Niz [[Молекулско моделирање|pristupa baziranih na primeni računara]] za predviđanje afiniteta inhibitora za enzim takođe je u razvoju. Primeri ovakvih metoda su [[Doking (molekulski)|molekularni doking]]<ref>{{cite journal-lat|author=Glen RC, Allen SC |title=Ligand-protein docking: cancer research at the interface between biology and chemistry |journal=Curr. Med. Chem. |volume=10 |issue=9 |year=2003|pmid=12678780 |doi=10.2174/0929867033457809|last2=Allen|pages=763—7 }}</ref> i [[molekulska mehanika]].<ref>{{cite book-lat|vauthors=Allinger NL, Burkert U |title=Molecular Mechanics |publisher=An American Chemical Society Publication |year=1982 |isbn=978-0-8412-0885-8|pages=}}</ref><ref>{{cite journal-lat|last=VG|first=Box|title=The Molecular Mechanics of Quantized Valence Bonds |journal=J Mol Model. |volume=3 |issue=3 |year=1997|doi=10.1007/s008940050026|pages=124—41 }}</ref>

== Upotrebe inhibitora ==
Enzimski inhibitori se mogu naći u prirodi. Osim njih postoji i znatan broj inhibitora koji su dizajnirani i proizvode se za [[farmakologija|farmakološke]] svrhe i [[biohemija|biohemijska]] istraživanja. Prirodni [[otrov]]i su često enzimski inhibitori koji su evoluirali da štite biljke ili životinje od [[predacija|predatora]]. Ti prirodni toksini obuhvataju neke od najsmrtonosnijih otrova. Veštački inhibitori se često koriste kao lekovi, mada isto tako mogu da budu i [[insekticid]]i kao što je [[malation]], [[herbicidi]] kao što je [[glifosat]], ili [[dezinfektant]]i kao što je [[triklosan]]. Deo veštačkih enzimskih inhibitora blokira [[acetilholinesteraza|acetilholinesterazu]], enzim koji razlaže [[acetilholin]]; koriste se kao [[nervni agens]]i u [[Бојни отрови|bojnim otrovima]].

=== Hemioterapija ===
{|align=right
|
[[Датотека:Sildenafil.svg|thumb|right|300px|Struktura [[sildenafil]]a (vijagre)<ref name=AHFS2014>{{cite web-lat|title=Sildenafil Citrate|url=http://www.drugs.com/monograph/sildenafil-citrate.html|publisher=The American Society of Health-System Pharmacists|accessdate=01. 12. 2014}}</ref>]]
|-
|
[[Датотека:Methotrexate and folic acid compared.png|thumb|right|300px|[[Kofaktor (biohemija)|Koenzim]] [[folna kiselina]] (levo) upoređen sa [[citostatici|antikancernim]] lekom [[metotreksat]]om (desno)<ref>{{cite journal-lat|doi=10.1016/S0163-7258(00)00086-3 |vauthors=Peters GJ, van der Wilt CL, van Moorsel CJ, Kroep JR, Bergman AM, Ackland SP |title=Basis for effective combination cancer chemotherapy with antimetabolites |journal=Pharmacol. Ther. |volume=87 |issue=2—3 |year=2000 |pmid=11008002|pages=227—53 }}</ref>]]
|-
|
[[Датотека:Transpeptidase with bound penicillin.png|thumb|right|300px|Struktura kompleksa između [[benzilpenicilin|penicilina -{G}-]] i ''-{Streptomyces}-'' [[peptidiltransferaza|transpeptidaze]]; generisano iz -{[http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1PWC PDB&nbsp;1PWC]}-<ref>{{cite journal-lat|title=Crystal structures of complexes between the R61 DD-peptidase and peptidoglycan-mimetic beta-lactams: a non-covalent complex with a "perfect penicillin" |author = Silvaggi, N.R. |author2 = Josephine, H.R. |author3 = Kuzin, A.P. |author4 = Nagarajan, R. |author5 = Pratt, R.F. |author6 = Kelly, J.A. |year=2005|journal = J.Mol.Biol. |volume = 345 |pmid = 15581896 |doi = 10.1016/j.jmb.2004.10.076 |url = https://www.researchgate.net/publication/8145809_Crystal_Structures_of_Complexes_between_the_R61_DD-peptidase_and_Peptidoglycan-mimetic_b-Lactams_A_Non-covalent_Complex_with_a_Perfect_Penicillin|pages=521—533 }}</ref>]]
|}

Enzimski inhibitori se najčešće koriste kao lekovi za tretman bolesti. Mnogi od njih deluju na ljudske enzime s ciljem korigovanja [[patologija|patološkog]] stanja. Međutim, nisu svi lekovi enzimski inhibitori. Neki, kao što su [[antiepileptik|antiepileptički lekovi]], menjaju aktivnost enzima uzrokujući da se enzim proizvodi u manjoj ili većoj količini. Ovi efekti se nazivaju [[Инхибиција ензимских реакција|enzimska indukcija i inhibicija]]<ref>{{cite journal-lat|journal=Clin Pharmacokinet |year=1981|volume = 6 |issue = 1 |title = Clinical implications of enzyme induction and enzyme inhibition. |vauthors = Park BK, Breckenridge AM |url = http://link.springer.com/article/10.2165/00003088-198106010-00001 |doi = 10.2165/00003088-198106010-00001 |pmid = 6113907|pages=1—24 }}</ref> i predstavljaju promene u [[Ekspresija gena|izražavanju gena]]. To nije direkno povezano sa tipom enzimske inhibicije o kojem se ovde govori. Drugi lekovi međudeluju sa ćelijskim metama koje nisu enzimi, kao što su [[jonski kanal]]i ili [[receptor (biohemija)|membranski receptori]].

Primer medicinskog enzimskog inhibitora je [[sildenafil]] (vijagra), popularni lek za mušku [[impotencija|erektilnu disfunkciju]]. Ovo jedinjenje je potentni inhibitor [[cGMP-specifična fosfodiesteraza, tip 5|-{cGMP}- specifične fosfodiesteraze tipa 5]], enzima koji degradira [[Ћелијска комуникација|signalni]] molekul [[ciklični guanozin monofosfat]].<ref>{{cite journal-lat|last=Maggi|first=M|last2=Filippi|first2=S|last3=Ledda|first3=F|last4=Magini|first4=A|last5=Forti|first5=G|title=Erectile dysfunction: from biochemical pharmacology to advances in medical therapy|journal = European Journal of Endocrinology | publisher = Bioscientifica |volume = 143 |issue = 2 |year=2000 |pmid = 10913932 |doi = 10.1530/eje.0.1430143|pages=143—54 }}</ref> Ovaj signalni molekul podstiče relaksaciju [[glatki mišić|glatkih mišića]] i omogućava protok krvi u [[corpus cavernosum penis|-{corpus cavernosum}-]], što uzrokuje [[erekcija|erekciju]]. Pošto lek umanjuje aktivnost enzima koji zaustavlja signal, produžava se trajanje signala.

Još jedan primer strukturne sličnosti pojedinih inhibitora sa supstratima enzima na koje deluju je prikazan na slici desno na kojoj se poredi lek [[metotreksat]] sa [[folna kiselina|folnom kiselinom]] (vitamin B9). Folna kiselina je supstrat [[dihidrofolat reduktaza|dihidrofolatne reduktaze]], enzima koji učestvuje u formiranju [[nukleotid]]a i koji biva potentno inhibiran metotreksatom. Metotreksat blokira dejstvo dihidrofolatne reduktaze i time zaustavlja produkciju nukleotida. Ova blokada nukleotidne biosinteze je toksičnija za brzorastuće ćelije nego za one koje se ne dele, zato što brzorastuće ćelije moraju da izvode [[Репликација ДНК|replikaciju DNK]]. Stoga se metotreksat obično koristi za [[hemoterapija|hemoterapiju]] kancera.<ref>{{cite journal-lat|doi=10.2174/1381612033453712|last=McGuire|first=JJ|title=Anticancer antifolates: current status and future directions|journal=Current pharmaceutical design|volume=9|issue=31|year=2003|pmid=14529544|pages=2593—613}}</ref>

=== Antibiotici ===
Lekovi se isto tako koriste za inhibiranje enzima neophodnih za opstanak [[patogen]]a.<ref name="NHSB">{{cite web-lat|url=https://www.nhs.uk/conditions/Antibiotics-penicillins/Pages/Introduction.aspx | title=Antibiotics| publisher=NHS |date=05. 06. 2014 | accessdate=17. 01. 2015}}</ref><ref>{{cite web-lat|url=http://ecdc.europa.eu/en/eaad/antibiotics/Pages/factsExperts.aspx | title=Factsheet for experts | publisher=European Centre for Disease Prevention and Control | accessdate=24. 12. 2014}}</ref> Na primer, bakterije su okružene debelim [[bakterijska ćelijska struktura|ćelijskim zidom]] sačinjenim iz polimera koji nalikuje na mrežu i zove se [[peptidoglikan]]. Mnogi antibiotici, kao što su [[penicilin]] i [[vankomicin]], inhibiraju enzime koji proizvode i potom umrežavaju niti tog polimera.<ref>{{cite journal-lat|doi=10.2174/1381612033455305 |last=Katz|first=AH |last2=Caufield|first2=CE |title=Structure-based design approaches to cell wall biosynthesis inhibitors|journal=Current pharmaceutical design|volume=9 |issue=11 |year=2003 |pmid = 12678870|pages=857—66 }}</ref> Posledica njihovog dejstva je da bakterijski ćelijski zid gubi jačinu i bakterije se rasprsnu.<ref>{{cite journal-lat|last=Tan|first=Siang Yong|last2=Tatsumura|first2=Yvonne|date=01. 07. 2015|title=Alexander Fleming (1881—1955): Discoverer of penicillin|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4520913/|journal=Singapore Medical Journal|volume=56 |issue=7|doi=10.11622/smedj.2015105|issn=0037-5675|pmc=4520913|pmid=26243971|pages=366—367 }}</ref> Na slici, molekul penicilina (prikazan u formi „kugli i štapića”) vezan je za svoj ciljni enzim, [[Serin-tip D-Ala-D-Ala karboksipeptidaza|transpeptidazu]] iz bakterije ''-{Streptomyces}-'' -{R}-61 (protein je prikazan kao [[proteinska struktura|trakasti dijagram]]).<ref>{{cite book-lat|title=Antibiotics: Targets, Mechanisms and Resistance|url = https://books.google.com/books?id=3SZrAAAAQBAJ|publisher = John Wiley & Sons|date=04. 12. 2013|isbn=9783527333059|first = Claudio O.|last=Gualerzi|first2 = Letizia|last2=Brandi|first3 = Attilio|last3=Fabbretti|first4 = Cynthia L.|last4=Pon|pages=}}</ref>

Antibiotički [[dizajn leka|dizajn lekova]] je olakšan kad je enzim koji je esencijalan za opstanak patogena odsutan ili veoma različit kod ljudi.<ref name="CALDERIN2007">{{cite book-lat|last=Calderon |first=C. B. |last2=Sabundayo |first2=B. P. |year=2007 |title=Antimicrobial Classifications: Drugs for Bugs |editor1-last=Schwalbe |editor1-first=R. |editor2-last=Steele-Moore |editor2-first=L. |editor3-last=Goodwin |editor3-first=A. C. |work=Antimicrobial Susceptibility Testing Protocols |publisher=CRC Press. Taylor & Frances group. |isbn=978-0-8247-4100-6|pages=}}</ref> U primeru iznad, ljudsko telo ne pravi peptidoglikan, i stoga su inhibitori tog procesa selektivno toksični za bakterije. Selektivna toksičnost se takođe ostvaruje kod antibiotika kroz iskorišćavanje razlika u strukturi [[ribozom]]a kod bakterija,<ref>{{cite journal-lat|vauthors=Srivastava A, Talaue M, Liu S, Degen D, Ebright RY, Sineva E, Chakraborty A, Druzhinin SY, Chatterjee S, Mukhopadhyay J, Ebright YW, Zozula A, Shen J, Sengupta S, Niedfeldt RR, Xin C, Kaneko T, Irschik H, Jansen R, Donadio S, Connell N, Ebright RH | title = New target for inhibition of bacterial RNA polymerase: 'switch region' | journal = Curr. Opin. Microbiol. | volume = 14 | issue = 5 |year=2011 | pmid = 21862392 | pmc = 3196380 | doi = 10.1016/j.mib.2011.07.030|pages=532—43 }}</ref> ili načina na koji prave [[masna kiselina|masne kiseline]].<ref>{{cite book-lat|last=Cunha |first=B. A. |title=Antibiotic Essentials |year=2009 |publisher=Jones & Bartlett Learning |isbn=978-0-7637-7219-2 |page=180}}</ref>

=== Metabolička kontrola ===
Enzimski inhibitori su važni u [[Metabolička mreža|metaboličkoj]] kontroli.<ref>{{cite book-lat|title=An Introduction to Metabolic Pathways by S. DAGLEY|year=1971|publisher=Sigma Xi, The Scientific Research Society|edition=Vol. 59, No. 2|last=Nicholson |first=Donald E.|pages=266 }}</ref> Mnogi ćelijski [[metabolički put]]evi su inhibirani [[metaboliti]]ma, koji kontrolišu enzimsku aktivnost putem [[Alosterna regulacija|alosterne regulacije]] ili inhibicije supstrata. Dobar primer je alosterna regulacija [[glikoliza|glikolitičkog puta]].<ref name="Campbell">{{cite book-lat|last=Reece|first=Jane B.|title=Campbell biology / Jane B. Reece ... [et al.].|year=2011|publisher=Benjamin Cummings|location=Boston|isbn=978-0-321-55823-7|edition=IX|pages=143}}</ref> Ovaj [[Katabolizam|katabolički]] put konzumira [[glukoza|glukozu]] i proizvodi [[adenozin-trifosfat|-{ATP}-]], [[Nikotinamid adenin dinukleotid|-{NADH}-]] i [[piruvinska kiselina|piruvat]].<ref>{{cite web-lat|last=Bailey|first=Regina|title=10 Steps of Glycolysis|url=http://biology.about.com/od/cellularprocesses/a/aa082704a.htm}}</ref><ref>{{cite journal-lat|first=AH | last=Romano | title=Evolution of carbohydrate metabolic pathways | last2=Conway | first2=T | journal=Res Microbiol |year=1996 | volume=147 | issue=6—7 | doi=10.1016/0923-2508(96)83998-2 | pmid=9084754|pages=448—55 }}</ref> Ključni korak u regulaciji glikolize je jedna rana reakcija puta koja je katalizovana [[Fosfofruktokinaza|fosfofruktokinazom-1]] (-{PFK}-1).<ref name="PUB00014238">{{cite journal-lat|vauthors=Wegener G, Krause U |title=Different modes of activating phosphofructokinase, a key regulatory enzyme of glycolysis, in working vertebrate muscle |journal=Biochem. Soc. Trans. |volume=30 |issue=2 |year=2002 |pmid=12023862 |doi=10.1042/bst0300264|pages=264—270 }}</ref><ref name="PUB00000020">{{cite journal-lat|vauthors=Raben N, Exelbert R, Spiegel R, Sherman JB, Nakajima H, Plotz P, Heinisch J |title=Functional expression of human mutant phosphofructokinase in yeast: genetic defects in French Canadian and Swiss patients with phosphofructokinase deficiency |journal=Am. J. Hum. Genet. |volume=56 |issue=1 |year=1995 |pmid=7825568 |pmc=1801305|pages=131—141 }}</ref> Kad se -{ATP}- nivo povisi, -{ATP}- se vezuje za alosterno mesto na -{PFK}-1 čime se smanjuje brzina enzimske reakcije; glikoliza se inhibira i opada produkcija -{ATP}-. Ovaj oblik kontrole [[Повратна спрега|negativnom povratnom spregom]] pomaže u održavanju stabilnog nivoa koncentracije -{ATP}- molekula u ćeliji.<ref>{{cite book-lat|first=W. B.|last=Cannon|chapter=Physiological regulation of normal states: some tentative postulates concerning biological homeostatics|editor=A. Pettit(ed.)|title=A Charles Richet : ses amis, ses collègues, ses élèves|publisher=Paris: Les Éditions Médicales|year=1926|pages=91}}</ref> Međutim, metabolički putevi se ne regulišu samo inhibicijom, već je aktivacija enzima jednako važna. U odnosu na -{PFK}-1, [[fruktoza 2,6-bisfosfat]] i [[adenozin-difosfat|-{ADP}-]] predstavljaju primere metabolita koji deluju kao alosterini aktivatori.<ref>{{cite journal-lat|last=Okar|first=DA|last2=Lange|first2=AJ|title=Fructose-2,6-bisphosphate and control of carbohydrate metabolism in eukaryotes|journal=BioFactors (Oxford, England)|volume=10|issue=1|year=1999|pmid=10475585|doi=10.1002/biof.5520100101|pages=1—14}}</ref>

Fiziološka enzimska inhibicija se takođe može proizvesti putem specifičnih proteinskih inhibitora. Ovaj mehanizam se javlja u [[gušterača|pankreasu]], koji sintetiše mnoštvo digestivnih prekursorskih enzima, poznatih kao [[proenzim|zimogeni]].<ref>{{cite journal-lat|title=Mechanisms of Zymogen Activation |journal = Annual Review of Biophysics and Bioengineering |volume = 6 |year=1977|doi = 10.1146/annurev.bb.06.060177.001141 |author = Robert M. Stroud |author2 = Anthony A. Kossiakoff |author3 = John L. Chambers |url = http://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev.bb.06.060177.001141?journalCode=biophys.1|pages=177—193 }} </ref><ref>{{cite journal-lat|journal=Proc. Natl. Acad. Sci. USA |volume = 73 |issue = 11 |year=1976|title = Biochemistry Role of proteolytic enzymes in biological regulation (A Review) (limited proteolysis/zymogen activation/control mechanisms) |author = Hans Neurath |author2 = Kenneth A. Walsh |url = http://www.pnas.org/content/73/11/3825.full.pdf|pages=3825—3832 }}</ref> Mnogi od njih se aktiviraju dejstvom proteaze [[tripsin]],<ref name="pmid7845208">{{cite journal-lat|vauthors=Rawlings ND, Barrett AJ | title = Families of serine peptidases | journal = Meth. Enzymol. | volume = 244 | issue = |year=1994 | pmid = 7845208 | doi = 10.1016/0076-6879(94)44004-2| url = | series = Methods in Enzymology |isbn=978-0-12-182145-6|pages=19—61 }}</ref> tako da je važno da se inhibira aktivnost tripsina u pankreasu da bi se sprečila mogućnost da organ počne da probavlja sam sebe.<ref>{{cite journal-lat|last=Levilliers|first=N.|last2=Péron|first=M.|last3=Arrio|first=B.|last4=Pudles|first=J.|title=On the mechanism of action of proteolyticinhibitors: IV. Effect of 8murea on the stability of trypsin in trypsin-lnhibitor complexes |journal=Archives of Biochemistry and Biophysics |volume=140|issue=2|pmid=5528741 |year=1970|doi=10.1016/0003-9861(70)90091-3|pages=474—483}}</ref> Jedan način kontrole aktivnosti tripsina je produkcija specifičnog i potentnog proteinskog [[inhibitor tripsina|inhibitora tripsina]] u pankreasu.<ref>{{cite journal-lat|last=S.|first=Dreon M. |author2 = Ituarte S. |author3 = Heras H. |year=2010 |title = The Role of the Proteinase Inhibitor Ovorubin in Apple Snail Eggs Resembles Plant Embryo Defense against Predation |journal = PLoS ONE |volume = 5 |issue = 12 |pages=e15059 |doi = 10.1371/journal.pone.0015059 |pmid = 21151935 |url = http://www.pubfacts.com/detail/21151935/The-role-of-the-proteinase-inhibitor-ovorubin-in-apple-snail-eggs-resembles-plant-embryo-defense-aga}}</ref> Taj inhibitor se čvrsto vezuje za tripsin, sprečavajući aktivnost tripsina koja bi inače bila štetna za organ.<ref>{{cite book-lat|last=Price|first=Nicholas|author2 = Stevens, Lewis |year=1999 |title = Fundamentals of Enzymology |publisher = Oxford University Press |isbn=978-0-19-850229-6|pages=}}</ref> Mada je tripsinski inhibitor protein, on izbegava da postane supstrat proteaze tako što uklanja vodu iz aktivnog mesta tripsina i time destabilizuje prelazno stanje.<ref>{{cite journal-lat|last=Smyth|first=TP|title=Substrate variants versus transition state analogues as noncovalent reversible enzyme inhibitors|journal=Bioorganic & Medicinal Chemistry|volume=12 |issue=15 |year=2004|pmid=15246086|doi=10.1016/j.bmc.2004.05.041|pages=4081—8 }}</ref> Drugi primeri fizioloških enzimskih inhibitornih proteina su [[barstar]] koji je inhibitor bakterijske [[ribonukleaza|ribonukleaze]] [[barnaza|barnaze]]<ref>{{cite journal-lat|doi=10.1016/0968-0004(89)90104-7 |last=Hartley |first=RW |title=Barnase and barstar: two small proteins to fold and fit together|journal=Trends in Biochemical Sciences |volume=14 |issue=11|year=1989|pmid=2696173|pages=450—4}}</ref><ref name="pmid1569557">{{cite journal-lat|vauthors=Serrano L, Kellis JT, Cann P, Matouschek A, Fersht AR |title=The folding of an enzyme. II. Substructure of barnase and the contribution of different interactions to protein stability |journal=J. Mol. Biol. |volume=224 |issue=3 |year=1992|pmid=1569557 |doi= 10.1016/0022-2836(92)90562-X|url=|pages=783—804 }}</ref><ref name="pmid1569558">{{cite journal-lat|vauthors=Serrano L, Matouschek A, Fersht AR |title=The folding of an enzyme. III. Structure of the transition state for unfolding of barnase analysed by a protein engineering procedure |journal=J. Mol. Biol. |volume=224 |issue=3 |year=1992|pmid=1569558 |doi= 10.1016/0022-2836(92)90563-Y|url=|pages=805—18 }}</ref><ref name="pmid1569559">{{cite journal-lat|vauthors=Matouschek A, Serrano L, Fersht AR |title=The folding of an enzyme. IV. Structure of an intermediate in the refolding of barnase analysed by a protein engineering procedure |journal=J. Mol. Biol. |volume=224 |issue=3 |year=1992|pmid=1569559 |doi= 10.1016/0022-2836(92)90564-Z|url=|pages=819—35 }}</ref> i inhibitori [[fosfataza|proteinskih fosfataza]].<ref>{{cite journal-lat|last=Oliver |pmid=9727084|first=CJ |year=1998|pages=D961—72 |volume=3 |last2=Shenolikar |journal=Frontiers in Bioscience|first2=S|title=Physiologic importance of protein phosphatase inhibitors |url=http://www.bioscience.org/1998/v3/d/oliver/list.htm}}</ref>

=== Pesticidi i herbicidi ===
Mnogi [[pesticidi]] su enzimski inhibitori.<ref name=US-EPA>{{cite web-lat|title=Types of Pesticides|url=http://www.epa.gov/pesticides/about/types.htm|publisher=US Environmental Protection Agency|accessdate=20. 02. 2013}}</ref> [[Acetilholinesteraza]] (-{AChE}-) enzim je koji je prisutan u životinjama od insekata do ljudi.<ref name = "Quinn_1987">{{cite journal-lat|vauthors=Quinn DM | title = Acetylcholinesterase: enzyme structure, reaction dynamics, and virtual transition states | journal = Chemical Reviews | volume = 87 | issue = 5|year=1987 | pmid = | doi = 10.1021/cr00081a005|pages=955—79 }}</ref><ref>{{cite journal-lat|vauthors=Taylor P, Radić Z | title = The cholinesterases: from genes to proteins | journal = Annual Review of Pharmacology and Toxicology | volume = 34 | issue = |year=1994 | pmid = 8042853 | doi = 10.1146/annurev.pa.34.040194.001433|pages=281—320 }}</ref> Esencijalan je za funkciju nervnih ćelija.<ref>{{cite book-lat|vauthors=Katzung BG | title = Basic and clinical pharmacology:Introduction to autonomic pharmacology |year=2001 | publisher = The McGraw Hill Companies |isbn=978-0-07-160405-5 | edition = 8|pages=75—91 }}</ref> Ovaj enzim deluje tako što razlaže [[neurotransmiter]] [[acetilholin]] u njegove konstituente, [[acetat]] i [[holin]].<ref name="pmid1678899">{{cite journal-lat|vauthors=Sussman JL, Harel M, Frolow F, Oefner C, Goldman A, Toker L, Silman I | title = Atomic structure of acetylcholinesterase from Torpedo californica: a prototypic acetylcholine-binding protein | journal = Science | volume = 253 | issue = 5022 |year=1991| pmid = 1678899 | doi = 10.1126/science.1678899 | bibcode = 1991Sci...253..872S|pages=872—9 }}</ref><ref name="pmid8343975">{{cite journal-lat|vauthors=Sussman JL, Harel M, Silman I | title = Three-dimensional structure of acetylcholinesterase and of its complexes with anticholinesterase drugs | journal = Chem. Biol. Interact. | volume = 87 | issue = 1—3 |year=1993| pmid = 8343975 | doi = 10.1016/0009-2797(93)90042-W|pages=187—97 }}</ref> Acetilholin je donekle jedinstven među neurotransmiterima u smislu da se većina njih, uključujući [[serotonin]], [[dopamin]], i [[noradrenalin|norepinefrin]], apsorbuje iz [[sinapsa|sinaptičkog otvora]] umesto da bude razgrađena. Veliki broj -{AChE}- inhibitora se koristi u [[Medicina|medicini]] i [[Poljoprivreda|agrikulturi]].<ref name="pmid1678899" /><ref name="pmid8343975" /> Reverzibilni konkurentni inhibitori, kao što je [[edrofonijum]],<ref name=trip>{{cite book-lat|title=Essentials of Medical Pharmacology|publisher=Jaypee Brothers Medical Publishers(P) Ltd. |isbn=978-81-8061-187-2 |author=KD Tripati MD|edition=fifth|pages=84}}</ref> [[fizostigmin]] i [[neostigmin]], koriste se za tretman [[miastenija gravis|miastenije gravis]]<ref name=":3">{{cite book-lat|title=Acetylcholinesterase inhibitor treatment for myasthenia gravis|url = http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD006986.pub3/abstract|publisher = John Wiley & Sons, Ltd|date=13. 10. 2014|id=|doi = 10.1002/14651858.CD006986.pub3|first = Man Mohan|last=Mehndiratta|first2 = Sanjay|last2=Pandey|first3 = Thierry|last3=Kuntzer}}</ref><ref>{{cite web-lat|title=Atropine - Myasthenia-gravis medicines and drugs - NHS Choices|url = http://www.nhs.uk/medicine-guides/pages/MedicineOverview.aspx?condition=Myasthenia-gravis&medicine=Atropine|year=2014|accessdate=11. 07. 2015|first = N. H. S.|last=Choices}}</ref><ref name=":1">{{cite journal-lat|title=Treatment of Myasthenia Gravis|url = http://link.springer.com/article/10.1007/s11910-010-0151-1|journal = Current Neurology and Neuroscience Reports|date=07. 10. 2010|issn = 1528-4042|volume = 11|issue = 1|doi = 10.1007/s11910-010-0151-1|pmid = 20927659|first = Vikas|last=Kumar|first2 = Henry J.|last2=Kaminski|pages=89—96}}</ref> i za anesteziju.<ref>{{cite journal-lat|title=Anticholinesterases and anticholinergic drugs |author = V Priya Nair |author2 = Jennifer M Hunter | journal = Contin Educ Anaesth Crit Care Pain |year=2004|volume = 4 |issue = 5 | doi = 10.1093/bjaceaccp/mkh045 |url = http://ceaccp.oxfordjournals.org/content/4/5/164.full|pages=164—168 }}</ref> [[Karbamat]]ni pesticidi su takođe primeri reverzibilnih -{AChE}- inhibitora.<ref>{{cite journal-lat|title=Review on the use of enzymes for the detection of organochlorine, organophosphate and carbamate pesticides in the environment |author = J. Susan Van Dyk |author2 = Brett Pletschke |journal = Chemosphere | volume = 82 | issue = 3 |year=2011|url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0045653510011768 |doi = 10.1016/j.chemosphere.2010.10.033|pages=291—307 }}</ref> [[Organofosfat]]ni pesticidi kao što su [[malation]], [[paration]] i [[hlorpirifos]] ireverzibilno inhibiraju acetilholinesterazu.<ref>{{cite journal-lat|title=Current opinion on the science of organophosphate pesticides and toxic stress: a systematic review |author = Kambiz Soltaninejad |author2 = Mohammad Abdollahi | journal = Med Sci Monit |year=2009 |volume = 15 |issue = 3 |pages=RA75—90 |url = http://www.medscimonit.com/abstract/index/idArt/869579/act/2 | id = e{{ISSN|1643-3750}}}}</ref>

[[Herbicidi|Herbicid]] [[glifosat]] je inhibitor [[3-fosfošikimat 1-karboksiviniltransferaza|3-fosfošikimat 1-karboksiviniltransferaze]].<ref>{{cite journal-lat|last=S|first=Tan|author2 = Evans R |author3= Singh B |title=Herbicidal inhibitors of amino acid biosynthesis and herbicide-tolerant crops |journal=Amino Acids |volume=30 |issue=2 |year=2006|pmid=16547651 |doi=10.1007/s00726-005-0254-1|pages=195—204 }}</ref><ref name="pmid7396959">{{cite journal-lat|vauthors=Steinrücken HC, Amrhein N | title = The herbicide glyphosate is a potent inhibitor of 5-enolpyruvyl-shikimic acid-3-phosphate synthase | journal = Biochemical and Biophysical Research Communications | volume = 94 | issue = 4 |year=1980| pmid = 7396959 | doi = 10.1016/0006-291X(80)90547-1|pages=1207—12 }}</ref><ref name=s1308>{{cite journal-lat|vauthors=Lamberth C, Jeanmart S, Luksch T, Plant A | title = Current Challenges and Trends in the Discovery of Agrochemicals | journal = Science | volume = 341 | issue = 6147 |year=2013 | pmid = 23950530 | doi = 10.1126/science.1237227|pages=742—6 }}</ref> Drugi herbicidi, kao što su sulfonilureje, inhibiraju enzim [[Acetolaktat sintaza|acetolaktatnu sintazu]].<ref>{{cite journal-lat|title=Mode of action, crop selectivity, and soil relations of the sulfonylurea herbicides |doi = 10.1002/ps.2780290304 |author = Hugh M. Brown | volume = 29 | issue = 3 |year=1990 | url = http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ps.2780290304/abstract|pages=263—281 }}</ref><ref>{{cite journal-lat|title=Mechanism of Sulfonylurea Herbicide Resistance in the Broadleaf Weed, Kochia scoparia |author = Leonard L. Saari |author2 = Josephine C. Cotterman |author3 = Michael M. Primiani |pmid = 16667465 | journal = Plant Physiology |year=1990| volume = 93 |issue = 1 | url = http://www.plantphysiol.org/content/93/1/55.full.pdf|pages=55—61 }}</ref> Oba ova enzima su neophodna da bi biljke pravile [[aminokiselina|aminokiseline]] sa razgranatim [[Bočni lanac|bočnim lancem]]. Herbicidi inhibiraju mnoge druge enzime, uključujući enzime koji su neophodni za biosintezu [[lipid]]a<ref>{{cite journal-lat|title=Understanding the Mode of Action of the Chloroacetamide and Thiocarbamate Herbicides |author = E. Patrick Fuerst | journal = Weed Technology | volume = 1 | issue = 4 |year=1987| url = http://www.jstor.org/stable/3987000?seq=1#page_scan_tab_contents|pages=270—277 }}</ref> i [[karotenoid]]a,<ref>{{cite journal-lat|title=Inhibition of carotenoid biosynthesis by the herbicide SAN 9789 and its consequences for the action of phytochrome on plastogenesis |author = Frosch, S. |author2 = Jabben, M. |author3 = Bergfeld, R. |author4 = H. Kleinig |author5 = H. Mohr |journal = Planta |year=1979|volume = 145 | doi=10.1007/BF00380105 | url = http://link.springer.com/article/10.1007/BF00380105|pages=497 }}</ref> kao i za procese [[fotosinteza|fotosinteze]] i [[Oksidativna fosforilacija|oksidativne fosforilacije]].<ref>{{cite journal-lat|last=SO|first=Duke|title=Overview of herbicide mechanisms of action |journal=Environ. Health Perspect |volume=87 |year=1990 |pmid=1980104 |pmc=1567841 |doi = 10.2307/3431034 |publisher=Brogan |jstor=3431034|pages=263—71 }}</ref>
[[Датотека:3 types of lentil.jpg|thumb|left|300px|Da bi se obeshrabrili [[Predacija semena|predatori semena]], [[Махуна|mahune]] sadrže [[inhibitor tripsina|inhibitore tripsina]] koji ometaju varenje]]

=== Prirodni otrovi ===
[[Životinje]] i [[biljke]] su tokom [[Evolucija|evolucije]] razvile sposobnost da sintetišu širok opseg otrovnih produkata uključujući [[sekundarni metabolit|sekundarne metabolite]],<ref>{{cite web-lat|url=http://www.biologyreference.com/knowledge/Secondary_metabolites.html|title=Secondary metabolites - Knowledge Encyclopedia|website=www.biologyreference.com|accessdate=10. 05. 2016}}</ref> peptide i proteine koji mogu da deluju kao inhibitori. Prirodni toksini su obično [[mali molekul|mali organski molekuli]] i toliko su raznovrsni da su verovatno prirodni inhibitori većine metaboličkih procesa.<ref>{{cite journal-lat|doi=10.2174/138945006776054942 |last=Tan|first=G |last2=Gyllenhaal|first2=C |last3=Soejarto|first3=DD |title=Biodiversity as a source of anticancer drugs|journal=Current drug targets|volume=7 |issue=3|year=2006 |pmid=16515527|pages=265—77 }}</ref><ref>{{cite journal-lat|journal=Toxins |location = Basel |year=2010|volume = 2 | issue = 9 | doi = 10.3390/toxins2092289 |pmid = 3153292 | title = Naturally Occurring Food Toxins |author = Laurie C. Dolan |author2 = Ray A. Matulka |author3 = George A. Burdock | url = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3153292/|pages=2289—2332 }}</ref> Metabolički procesi na koje deluju prirodni otrovi obuhvataju ne samo enzime metaboličkih puteva, nego i inhibiciju receptora, kanala i strukturnih proteinskih funkcija u ćeliji.<ref>{{cite book-lat|title=Natural Toxins 2: Structure, Mechanism of Action, and Detection (NATO Asi Series) (v. 2) |year=1996 | editor1 = Bal Ram Singh | editor2 = Anthony T. Tu | publisher = Springer |isbn=978-0-06-093436-1 | url = https://books.google.com/books?id=cMoFCAAAQBAJ&pg=PA68&lpg=PA68#v=onepage&q&f=false}}</ref> Na primer, [[paklitaksel]] (taksol),<ref name="bioavail">{{cite journal-lat|doi=10.1007/s11095-006-0022-2 |title=Enhanced Oral Paclitaxel Bioavailability After Administration of Paclitaxel-Loaded Lipid Nanocapsules |year=2006 |last=Peltier |first=Sandra |last2=Oger |first2=Jean-Michel |last3=Lagarce |first3=Frédéric |last4=Couet |first4=William |last5=Benoît |first5=Jean-Pierre |journal=Pharmaceutical Research |volume=23 |issue=6 |pmid=16715372|pages=1243—50 }}</ref> organski molekul prisutan u [[Европска тиса|pacifičkoj tisovini]], čvrsto se vezuje za [[tubulin]]ske dimere i inhibira njihovo uklapanje u [[mikrotubula|mikrotubule]] [[citoskelet]]ona.<ref>{{cite journal-lat|doi=10.2174/1568009033481967 |last=Abal|first=M |last2=Andreu|first2=JM |last3=Barasoain|first3=I |title=Taxanes: microtubule and centrosome targets, and cell cycle dependent mechanisms of action|journal=Current cancer drug targets|volume=3 |issue=3 |year=2003|pmid=12769688|pages=193—203}}</ref><ref>{{cite journal-lat|doi=10.1038/sj.onc.1207374 |title=The spindle checkpoint, aneuploidy, and cancer |year=2004 |last=Bharadwaj |first=Rajnish |last2=Yu |first2=Hongtao |journal=Oncogene |volume=23 |issue=11 |pmid=15021889|pages=2016—27 }}</ref><ref>{{cite journal-lat|doi=10.1083/jcb.200805072 |title=Microtubules do not promote mitotic slippage ''when the'' spindle assembly checkpoint cannot be satisfied |year=2008 |last=Brito |first=D. A. |last2=Yang |first2=Z. |last3=Rieder |first3=C. L. |journal=The Journal of Cell Biology |volume=182 |issue=4 |pmid=18710927 |pmc=2518701|pages=623—9 }}</ref>

Mnogi prirodni otrovi deluju kao [[neurotoksin]]i koji mogu da uzrokuju [[Paraliza|paralizu]] dovodeći do smrti i koriste se za odbranu od predatora ili za lov i hvatanje plena. Neki od ovih prirodnih inhibitora su, uprkos svojim toksičnim svojstvima, korisni za terapeutske svrhe pri niskim dozama.<ref>{{cite journal-lat|last=Hostettmann|first=K. |last2=Borloz|first2=A. |last3=Urbain|first3=A. |last4=Marston|first4=A. |title=Natural Product Inhibitors of Acetylcholinesterase|journal=Current Organic Chemistry|volume=10|year=2006|doi=10.2174/138527206776894410|issue=8|pages=825—847}}</ref> Primer neurotoksina su [[glikoalkaloid]]i, iz biljnih vrsta familije ''-{[[Solanaceae]]}-'' (koja obuhvata [[krompir]],<ref>{{cite journal-lat|title=Potato Glycoalkaloids and Metabolites: Roles in the Plant and in the Diet |author = Mendel Friedman | journal = J. Agric. Food Chem. |year=2006| volume = 54 |issue = 23 | doi = 10.1021/jf061471t | url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jf061471t?src=recsys&journalCode=jafcau|pages=8655—8681 }}</ref> [[paradajz]] i [[plavi patlidžan]]), koji su inhibitori [[holinesteraza|acetilholinesteraze]]. Inhibicija ovog enzima uzrokuje nekontrolisano povišenje nivoa neurotransmitera acetilholina, mišićnu paralizu i zatim smrt. Neurotoksičnost takođe može da bude posledica inhibicije receptora; na primer, [[atropin]] iz [[Велебиље|velebilja]] (''-{[[Велебиље|Atropa belladonna]]}-'') koji funkcioniše kao [[kompetitivni antagonist|konkurentni antagonist]] [[acetilholinski receptor|muskariničkih acetilholinskih receptora]].<ref>{{cite journal-lat|last=Defrates|first=LJ |last2=Hoehns|first2=JD |last3=Sakornbut|first3=EL |last4=Glascock|first4=DG |last5=Tew|first5=AR |title=Antimuscarinic intoxication resulting from the ingestion of moonflower seeds|journal=The Annals of pharmacotherapy|volume=39|issue=1|year=2005|pmid=15572604|doi=10.1345/aph.1D536|pages=173—6}}</ref>

Iako su mnogi prirodni toksini sekundarni metaboliti, ovi otrovi obuhvataju i mnoge peptide i proteine. Primer toksičnog peptida je [[alfa-amanitin]],<ref>{{cite journal-lat|last=Hallen|first=H.|last2=Luo|first=H.|author3=J.S. Scott-Craig |author4=J.D. Walton |year=2007 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America| volume = 104 | url = http://www.pnas.org/content/104/48/19097 | doi = 10.1073/pnas.0707340104 | title = A gene family encoding the major toxins of lethal Amanita mushrooms. | pmid=18025465 | pmc=2141914 | issue=48|pages=19097—19101 }}</ref> koji se nalazi u srodnim vrstama pečurke [[zelena pupavka]]. U pitanju je potentan enzimski inhibitor. U ovom slučaju dolazi do sprečavanja enzima [[RNK polimeraza II|RNK polimeraza -{II}-]] da transkribuje [[dezoksiribonukleinska kiselina|DNK]].<ref>{{cite journal-lat|last=Vetter|first=J|title=Toxins of Amanita phalloides|journal=Toxicon|volume=36|issue=1|year=1998|pmid=9604278|doi=10.1016/S0041-0101(97)00074-3|pages=13—24}}</ref> Toksin iz algi [[mikrocistin]] je takođe peptid. On inhibira [[fosfataza|proteinske fosfataze]].<ref>{{cite journal-lat|last=Holmes|first=CF|last2=Maynes|first2=JT|last3=Perreault|first3=KR|last4=Dawson|first4=JF|last5=James|first5=MN|title=Molecular enzymology underlying regulation of protein phosphatase-1 by natural toxins|journal=Current medicinal chemistry|volume=9|issue=22|year=2002|pmid=12369866|doi=10.2174/0929867023368827|pages=1981—9}}</ref> Ovaj toksin može da kontaminira zalihe vode nakon [[Cvetanje mora|cvetanja algi]]; poznati je karcinogen koji uzrokuje akutno krvarenje jetre i smrt pri većim dozama.<ref>{{cite journal-lat|last=Bischoff|first=K|title=The toxicology of microcystin-LR: occurrence, toxicokinetics, toxicodynamics, diagnosis and treatment|journal=Veterinary and human toxicology|volume=43|issue=5|year=2001|pmid=11577938|pages=294—7}}</ref>

Proteini mogu da budu budu prirodni otrovi ili [[antinutrijent]]i, kao što su [[inhibitor tripsina|tripsinski inhibitori]] (opisani iznad), koji su prisutni u nekim [[mahuna]]ma, kao što je prikazano na levoj slici iznad. Manje zastupljena klasa toksina su toksični enzimi: oni deluju kao ireverzibilni inhibitori svojih ciljnih enzima i hemijski modifikuju supstratne enzime. Primer ovakvog enzima je [[RRNK N-glikozilaza|ricin]], ekstremno potentan proteinski toksin prisutan u biljci ''[[Ricinus|-{Ricinus communis}-]]''.<ref>{{cite journal-lat |author= Meghnad Joshi |author2= Waghmare Joshi |author3=Priti Chougule |author4= Aruna Kanase |title=Extract of Ricinus communis leaves mediated alterations in liver and kidney functions against single dose of {{chem|CCl|4}} induced liver necrosis in albino rats. |journal=Journal of Ecophysiology and Occupational Health |volume=4 |issue=3—4 |year=2004 |issn=0972-4397|pages=169—173 }}</ref><ref>{{cite journal-lat|author=Sabina E.P. |author2 = Rasool M.K. |author3 = Mathew L. |author4 = Parameswari |title=Studies on the protective effect of ''Ricinus communis'' leaves extract on carbon tetrachloride hepatotoxicity in albino rats |journal=Pharmacologyonline |volume=2 |issue= |year=2009|url=http://www.pharmacologyonline.unisa.it/archives/archives2009 |issn=1827-8620|pages=905—916 }}</ref><ref>{{cite journal-lat |author= P. Kalaiselvi |author2= B. Anuradha |author3= C.S. Parameswari |title=Protective effect of ''Ricinus communis'' leaf extract against paracetamol-induced hepatotoxicity |journal=Biomedicine |volume=23 |issue=1—2 |year=2003 |doi= |url=|pages=97—105 }}</ref> Ovaj enzim je [[glikozidna hidrolaza|glikozidaza]]<ref name="PUB00004870">{{cite journal-lat|vauthors=Henrissat B, Callebaut I, Mornon JP, Fabrega S, Lehn P, Davies G |title=Conserved catalytic machinery and the prediction of a common fold for several families of glycosyl hydrolases |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=92 |issue=15 |year=1995 |pmid=7624375 |doi=10.1073/pnas.92.15.7090 |pmc=41477|pages=7090—7094 }}</ref><ref name="PUB00005266">{{cite journal-lat|vauthors=Henrissat B, Davies G |title=Structures and mechanisms of glycosyl hydrolases |journal=Structure |volume=3 |issue=9 |year=1995 |pmid=8535779 |doi=10.1016/S0969-2126(01)00220-9|pages=853—859 }}</ref> koja inaktivira [[ribozom]]e. Pošto je ricin katalitički ireverzibilan inhibitor, moguć je scenario gde samo jedan molekul ricina može da ubije ćeliju.<ref>{{cite journal-lat|last=Hartley|first=MR|last2=Lord|first2=JM|title=Cytotoxic ribosome-inactivating lectins from plants|journal=Biochimica et Biophysica Acta |volume=1701 |issue=1—2 |year=2004 |pmid=15450171 |doi=10.1016/j.bbapap.2004.06.004|pages=1—14 }}</ref>

== Metalni kompleksi kao inhibitori enzima ==
Jedan od pristupa [[Otkrivanje lekova|otkrivanju lekova]] se sastoji od ispitivanja potencijalnih terapeutskih kompleksa za biološku aktivnost, te naknadnog bavljenja pitanjem mehanizma. Za mnoge lekove, način delovanja još uvek nije jasan, čak ni nakon mnogo godina kliničke upotrebe. U poslednjih nekoliko godina, veliki napredak u rasvetljavanju molekularnih struktura omogućio je precizno određivanje interakcija između proteina i terapijskih sredstva. Ovim je pojašnjen mehanizam mnogih agenasa i omogućeno je informisano predviđanje potencijalnih [[mesto vezivanja|mesta vezivanja]] leka. Identifikacija tačne prirode interakcija leka je ključna za kontrolisanje njegove specifičnosti, a time i za smanjenje neželjenih dejstava (nuspojava).<ref>{{cite journal-lat|journal=Chem. Rev. |year=1999|volume = 99 |title = Metal Complexes as Enzyme Inhibitors |author = Angelique Y. Louie |author2 = Thomas J. Meade |url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cr9804285 |doi = 10.1021/cr9804285|pages=2711—2734 }}</ref>

Detaljne strukturne informacije se mogu koristiti za dizajniranje molekula koji se vezuju za specifične ciljeve, a većina ovih napora je usmerena na enzime. Supstratna specifičnost enzima koja omogućava prepoznavanje pojedinačnih molekula, pruža mogućnost konstruisanja lekova sa dobro definisanim ponašanjem.<ref>{{cite journal-lat|last=Waldron |first=K.&nbsp;J. |last2=Robinson |first2=N.&nbsp;J. |title=How do bacterial cells ensure that metalloproteins get the correct metal? |journal=Nat. Rev. Microbiol. |volume=7 |issue=1 |year=2009|pmid=19079350 |doi=10.1038/nrmicro2057 |url = http://www.nature.com/nrmicro/journal/v7/n1/full/nrmicro2057.html|pages=25—35 }}</ref> Smatra se da su enzimi prirodne meta neorganskih lekova,<ref>{{cite journal-lat|last=Thomson | first = A.&nbsp;J. | last2=Gray | first2 = H.&nbsp;B. |year=1998 | title = Bioinorganic chemistry | url = | journal = Current Opinion in Chemical Biology | volume = 2 | issue = | doi = 10.1016/S1367-5931(98)80056-2|pages=155—158 }}</ref> pošto metali imaju ključne strukturne uloge u mnogim enzimima, na primer u [[cink]]ovim [[Metaloprotein|metaloenzimima]].<ref>{{cite book-lat|first=Lucia |last=Banci |editor1-last=Sigel |editor1-first=Astrid |editor2-last=Sigel |editor2-first=Helmut |editor3-last=Sigel |editor3-first=Roland K.&nbsp;O. |title=Metallomics and the Cell |year=2013 |publisher=Springer |isbn=978-94-007-5561-1 |issn=1868-0402}}
</ref><ref name=AS>{{cite book-lat|last=Shriver |first=D.&nbsp;F.|last2=Atkins |first2=P.&nbsp;W.|title=Inorganic chemistry |publisher=Oxford University Press|year=1999|edition=III|chapter=Chapter 19, Bioinorganic chemistry|isbn=978-0-19-850330-9|pages=}}</ref> Perturbacije [[endogen]]og metala koji je od vitalnog značaja za enzimsko dejstvo mogu da dovedu do inaktivacije enzima. Ovi poremećaji mogu da budu izazvani uticajima kao što je [[Комплексно једињење|koordinacija egzogenih liganada]] za metalom, supstitucija metala, ili uklanjanje metala. Neorganski kompleksi takođe mogu da utiču na enzime koji nisu metaloenzimi. Metali se mogu koordinirati sa ostacima aktivnog mesta i time blokirati supstratnu interakciju, ili se mogu koordinirati sa ostacima izvan aktivnog mesta i time uticati na strukturni integritet. Iako je lista inhibitora enzima koji se koriste kao terapeutski agensi u velikoj meri popunjena organskim molekulima, ti agensi međudeluju sa ciljevima putem slabih veza kao što su [[Vodonična veza|vodonične veze]] i [[Ван дер Валсова веза|Van der Valsovi kontakti]]. To potencijalno može da dovede do nuspojava usled kratkog intervala zadržavanja lekova u aktivnom mestu meta, te su moguće nespecifične interakcije sa molekulima koji nisu željena meta. [[Koordinatna veza|Koordinaciona sposobnost]] metala može da proizvede jače interakcije, kao što su kovalentne i [[jonska veza|jonske veze]].

=== Primena na normalnu i abnormalnu fiziologiju ===
==== Kancer ====
Jedan od najznačajnijih uspeha neorganskih lekova je bila efikasnost [[Cisplatin|kompleksa platine]] protiv [[Рак тестиса|raka testisa]].<ref>{{cite book-lat|author=Lippard, S. J. |title = Bioinorganic Chemistry |editor = Bertini, I. |editor2 = Gray, H. B. |editor3 = Lippard, S. J. |editor4 = Valentine, J. S. |publisher = University Science Books |location = Mill Valle, CA, |year=1994|doi = |url = http://authors.library.caltech.edu/25052/1/BioinCh.pdf}}</ref><ref>{{cite journal-lat|author=Lippard, S. |title = Metal ions in Biology |editor = Sigel, A. |editor2 = Sigel, H. |publisher = M. Dekker |location = New York |year=1996|volume = 32 |url = https://www.crcpress.com/Metal-Ions-in-Biological-Systems/book-series/IHCMEIOBISY}}</ref> Taj napredak je podstakao talas istraživanja s ciljem identifikacije novih neorganskih agenasa za upotrebu u [[hemoterapija|hemoterapiji]], koji bi imali poboljšanu specifičnost i manje izražene toksične nuspojave. Mehanizam antineoplastičnog dejstva [[cisplatin]]a i njegovih derivata je identifikovan kao direktna interakcija sa [[dezoksiribonukleinska kiselina|DNK]], mada brojni izveštaji sugerišu da [[platina]] isto tako ima enzimske mete.<ref>{{cite book-lat|author=Aull, J. L. |title = Interactions of anticancer drugs with enzymes |publisher = Marcel Dekker |location = New York |year=1980|issn = 0161-5149 |pmid = |url =}}</ref> Inhibicija [[RNK polimeraza|RNK polimeraze]],<ref name=pmid1371326 >{{cite journal-lat|title=The effect of some new platinum (II) and palladium (II) coordination complexes on rat hepatic nuclear transcription in vitro |author = Mital, R. |author2 = Shah, G. M. |author3 = Srivastava, T. S. |author4 = Bhattacharya, R. K. |journal = Life Sci. |year=1992|volume = 50 |doi = 10.1016/0024-3205(92)90183-P |pmid = 1371326 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/002432059290183P|pages=781—790 }}</ref> [[ДНК полимераза|DNK polimeraze]] (mogućeg ometanja funkcionisanja [[cinkov prst|cinkovog prsta]]),<ref name=pmid8111727 >{{cite journal-lat|title=Inhibition of immunopurified DNA polymerase-alpha from PA-3 prostate tumor cells by platinum (II) antitumor drugs |author = Kelley, T. J. |author2 = Moghaddas, S. |author3 = Bose, R. |author4 = Basu, S. |journal = Cancer Biochem. Biophys. |year=1993|volume = 13 |doi = |pmid = 8111727 |url = https://cwru.pure.elsevier.com/en/publications/inhibition-of-immunopurified-dna-polymerase-alpha-from-pa-3-prost-2|pages=135—146 }}</ref> ilealne monoaminske oksidaze (što je vezano za sporedne efekte hemoterapije: mučninu i povraćanje),<ref name="{{ISSN|0168-8561}}" >{{cite journal-lat|title=Effects of anticancer drugs on enzyme activities and serotonin release from ileal tissue in ferrets |author = Endo, T. |author2 = Takahashi, M. |author3 = Minami, M. |author4 = Yoshioka, M. |author5 = Saito, H. |author6 = Parvez, S. H. |journal = Biogen. Amines |year=1993|volume = 9 |doi = |pmid = | issn = 0168-8561 |url = http://paper.thesislog.net/?seq=358191|pages=479—489 }}</ref> [[CTP sintaza|CTP sintaze]],<ref name=pmid1779227 >{{cite journal-lat|title=The effect of some platinum compounds on the activity of the CTP synthetase of Ehrlich ascites tumor cells: in vitro and in vivo studies |author = Ganeva, R. L. |author2 = Spassovska, N. C. |author3 = Genchev, D. D. J. |journal = Inorg. Biochem. |year=1991|volume = 43 |doi = 10.1016/0162-0134(91)80042-G |pmid = 1779227 |url = https://www.researchgate.net/publication/21377020_The_effect_of_some_platinum_compounds_on_the_activity_of_the_CTP_synthetase_of_Ehrlich_ascites_tumor_cells_In_vitro_and_in_vivo_studies|pages=717—722 }}</ref> [[adenilatna ciklaza|adenilat ciklaze]] (u vezi sa stepenom [[ototoksičnost]]i hemoterapije)<ref name=pmid1662964 >{{cite journal-lat|title=Inhibition of adenylate-cyclase-coupled G protein complex by ototoxic diuretics and cis-platinum in the inner ear of the guinea pig |author = Koch, T. |author2 = Gloddek, B. |journal = Eur. Arch. Oto-Rhino-Laryngol. |year=1991|volume = 248 |doi = 10.1007/BF00627634 |pmid = 1662964 |url = http://rd.springer.com/article/10.1007/BF00627634|pages=459—464 }}</ref><ref name=pmid1802021 >{{cite journal-lat|title=Inhibition of adenylate cyclase by tetraplatin |author = Ho, B. T. |author2 = Huo, Y. Y. |author3 = Lee, J. H. |author4 = Levin, V. A. |journal = Anti-Cancer Drugs |year=1991|volume = 2 |doi = 10.1097/00001813-1991 |pmid = 1802021 |url = https://eurekamag.com/research/007/463/007463104.php|pages=267—268 }}</ref> i drugih respiratornih enzima,<ref name=pmc2002465 >{{cite journal-lat|title=The interaction of platinum antitumor drugs with mouse liver mitochondria |author = Rosen, M. |author2 = Figliomeni, M. |author3 = Simpkins, H. |journal = Int. J. Exp. Pathol. |year=1992|volume = 73 |doi = |pmc = 2002465 |url = https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2002465/ |issn = 0959-9673|pages=61—74 }}</ref> bili su uočeni. Preinkubacija prečišćenog enzima sa kompleksima platine pokazala je da dolazi do direktne interakcije između njih, ali je u mnogim slučajevima vezivanje platine za ciljni enzim takođe doprinelo inhibiciji. Inhibicija enzima može da doprinese nekim od neželjenih toksičnih efekata lekova na bazi platine; bolje razumevanje interakcija sa tim kompleksima je potrebno da be se umanjile neželjene posledice hemoterapije.

Platinski lekovi su jedan od primera u kome je primećen terapeutski efekat leka pre nego što je otkriven mehanizam dejstva. Alternativni pristup je dizajn leka sa određenom metom na umu. Traženi su specifični ciljevi koji igraju ključne uloge u metabolizmu ćelija raka, koji su jedinstveni za ćelije kancera ili su različito izraženi u ćelijama raka. [[Ribonukleozid-difosfat reduktaza|Ribonukleotidna reduktaza]] je jedan takav molekul koji se pokazao kao obećavajuća meta za terapiju raka.

Ribonukleotidna reduktaza obavlja ključni korak koji ograničava brzinu sinteze DNK putem kontrole proizvodnje četiri [[dezoksiribonukleotid]]na građevna bloka. Ovaj enzim redukuje 2' ugljenik [[riboza|riboze]] na difosfatnom nivou.<ref name=pmid2085432 /> Enzim se sastoji od dve dimerne podjedinice (zvane -{M}-1 i -{M}-2 u starijim izveštajima, ili -{R}-1 i -{R}-2 u skorijim publikacijama), koje su kodirane sa dva različita gena pod zasebnom regulatornom kontrolom. Aktivnost samog enzima je zavisna od kompleksne [[Alosterna regulacija|alosterne regulacije]] različitim [[nukleotid]]ima. -{R}-1 sadrži mesta vezivanja supstrata i regulatornih efektora, dok -{R}-2 sadrži ona binuklearnih, [[Hem|nehemni]] centar gvožđa i slobodnog [[tirozin]]skog radikala, koji su neophodni za funkcionisanje enzima. Ribonukleotidna reduktaza kontroliše ravnotežu dezoksiribonukleotide dostupnosti, a promene njene aktivnosti mogu da promene spontanu mutacionu brzinu ćelija.<ref name=pmid2085432 /> Povećana aktivnost ribonukleotidne redutaze dovodi se u vezu sa stanjima bolesti, uključujući rak;<ref name=pmid2085432 >{{cite journal-lat|title=Regulation and drug resistance mechanisms of mammalian ribonucleotide reductase, and the significance to DNA synthesis |author = Wright, J. A. |author2 = Chan, A. K. |author3 = Choy, B. K. |author4 = Hurta, R. A. R. |author5 = McClarty, G. A. |author6 = Tagger, A. Y. |journal = Cell. Biol. |year=1990|volume = 68 |doi = |pmid = 2085432 |url = http://europepmc.org/abstract/med/2085432|pages=1364—1371 }}</ref><ref name=pmid2185685 >{{cite journal-lat|title=Effects of iron, copper and zinc on the activity of ribonucleotide reductase in normal and leukemic human lymphocytes |author = Oblender, M. |author2 = Carpentieri, U. |journal = [[Anticancer Research|Anticancer Res.]] |year=1990|volume = 10 |doi = |pmid = 2185685 |url = http://www.pubpdf.com/pub/2185685/Effects-of-iron-copper-and-zinc-on-the-activity-of-ribonucleotide-reductase-in-normal-and-leukemic-h|pages=123—128 }}</ref> inhibicija ovog enzima je atraktivna meta za terapiju raka.

Izvestan napredak je napravljen u korišćenju [[galijum nitrat]]a u inhibiciji [[Ribonukleozid-difosfat reduktaza|ribonukleotidne reduktaze]].<ref name=pmid9719462 >{{cite journal-lat|title=Interaction of gallium nitrate with other inhibitors of ribonucleotide reductase: effects on the proliferation of human leukemic cells |author = Myette, M. S. |author2 = Elford, H. L. |author3 = Chitambar, C. R. |journal = Cancer Lett. |year=1998 |volume = 129 |doi = 10.1016/S0304-3835(98)00104-9 |pmid = 9719462 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304383598001049|pages=199—204 }}</ref><ref name=pmid1645976 >{{cite journal-lat|title=Targeting Iron-Dependent DNA Synthesis with Gallium and Transferrin-Gallium |author = Chitambar, C. R. |author2 = Narasimhan, J. |journal = Pathobiology |year=1991 |volume = 59 |doi = |pmid = 1645976 |url = http://www.karger.com/Article/PDF/163609|pages=3—10 }}</ref><ref name=pmid1933878 >{{cite journal-lat|title=Inhibition of ribonucleotide reductase by gallium in murine leukemic L1210 cells |author = Chitambar, C. R. |author2 = Narasimhan, J. |author3 = Guy, J. |author4 = Sem, D. S. |author5 = O’Brien, W. J. |journal = Cancer Res. |year=1991 |volume = 51 |doi = |pmid = 1933878 |url = http://cancerres.aacrjournals.org/content/51/22/6199.short|pages=6199—6201 }}</ref> [[Galijum]] ima sličan jonski radijus kao i [[gvožđe]] i smatra se da ometa dostupnost gvožđa u -{R}-2 podjedinici. Inhibitorni efekat galijuma se povećava kada se isporučuje u kompleksu sa esencijalnim molekulom transporta gvožđa, [[transferin]]om. Ćelijske studije pokazuju da tretman sa transferin-galijumom (-{Tf-Ga}-) blokira ćelijsku apsorpciju <sup>59</sup>-{Fe}- i inhibira proliferaciju.<ref name=pmid1645976 /> Umanjena aktivnost ribonukleotidne reduktaze ogleda se u inhibiciji -{ESR}- signala iz [[Тирозин|tirozinskog]] [[radikal (hemija)|slobodnog radikala]] na -{R}-2 podjedinicu ribonukleotidne reduktaze. Ovi efekti mogu biti preokrenuti izlaganjem feroamonijum sulfatu, što ukazuje da inhibicija utiče na proces zavisan od gvožđa. Ovi rezultati ne isključuju efekte na drugim putevima zavisnim od gvožđa, što takođe može da utiče na proliferaciju ćelija. Studije u sistemu bez ćelija u kojima se direktno testira aktivnost enzima pokazuju da galijum inhibira aktivnost enzima; autori pretpostavljaju da galijum formira galijum--{CDP}-, ili galijum--{ADP}- komplekse, čime kompetitivno inhibira interakciju supstrata sa enzimom.<ref name=pmid1933878 /> Ni jedna od ovih studija ne daje odgovor na pitanje da li se galijum može zameniti gvožđem u -{R}-2 podjedinici i da li je tako supstituisani enzim i dalje aktivan. Galijum takođe sinergistički deluje sa brojnim drugim inhibitorima ribonukleotidne reduktaze na onemogućavanju ćelijske proliferacije. Njegovo dejstvo je antagonističko u odnosu na druge inhibitore ribonukleotidne reduktaze.<ref name=pmid9719462 /> Ove opservacije imaju značajne posledice za kombinovanu terapiju, mada precizan mehanizam sinergizma nije poznat.

Drugi joni su takođe istraživani u pogledu uticaja na ribonukleotidne reduktaze. Poznato je da gvožđe, bakar i cink utiču na rast ćelija i regulišu komponente ciklusa transporta gvožđa. Studije o uticaju tih jona na ribonukleotidnu reduktazu u sveže izolovanim normalnim i [[Леукемија|leukemijskim]] ljudskim [[limfocit]]ima pokazale su da cink inhibira enzim u oba tipa ćelija, dok -{Fe}- i -{Cu}- imaju stimulativne efekte.<Ref name = pmid2085432 /><ref name = pmid2185685 /> Ovi rezultati mogu imati implikacije za modulaciju efekata inhibitora ribonukleotidne reduktaze tragovima metala.

{| class="wikitable floatright sortable" width=30%
|-
! colspan="4" | Primene na tretman kancera<sup>a</sup>
|-
! style="width:47.5%" | Kompleks !! style="width:5%" | Metal !! style="width:47.5%" | Enzim
|-
| transferin--{Ga}- || joni -{Ga}- || [[ribonukleozid-difosfat reduktaza|ribonukleotidna reduktaza]]<ref name=pmid1645976 /><ref name=pmid1933878 />
|-
| [[tioamid|karbotioamid]] || -{Fe}-, -{Cu}- || ribonukleotidna reduktaza<ref name=pmid8416745 >{{cite journal-lat|title=2,2'-Bipyridyl-6-carbothioamide and Its Ferrous Complex: Their in Vitro Antitumoral Activity Related to the Inhibition of Ribonucleotide Reductase R2 Subunit |author = Nocentini, G. |author2 = Federici, F. |author3 = Grifantini, M. |author4 = Barzi, A. |journal = Pharmacol. Res.|year=1992|volume = 25 |doi = | pmid = 8416745 | url = http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/53/1/19.full.pdf|pages=312—313 }}</ref><ref name=pmid8678909 >{{cite journal-lat|title=The 2,2′-Bipyridyl-6-carbothioamide copper (II) complex differs from the iron (II) complex in its biochemical effects in tumor cells, suggesting possible differences in the mechanism leading to cytotoxicity |author = Nocentini, G. |author2 = Barzi, A. |journal = Biochem. Pharm. |year=1996|volume = 52 |doi = 10.1016/0006-2952(96)00139-6 | pmid = 8678909 | url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0006295296001396|pages=65—71 }}</ref>
|-
| [[semikarbazon|tiosemikarbazoni]] || -{Cu}- || ribonukleotidna reduktaza, [[Reverzna transkriptaza|RNK-<br />-zavisne DNK polimeraze]]<ref name=pmid8098234 >{{cite journal-lat|title=The cytotoxicity of copper(II) complexes of heterocyclic thiosemicarbazones and 2-substituted pyridine N-oxides |author = West, D. X. |author2 = Liberta, A. E. |journal = Coord. Chem. Rev.|year=1993|volume = 123 |doi = | pmid = 8098234 | url = https://www.researchgate.net/publication/15101486_The_cytotoxicity_of_copperII_complexes_of_heterocyclic_thiosemicarbazones_and_2-substituted_pyridine_N-oxides|pages=49— 71 }}</ref>
|-
| joni || -{Zn}- || ribonukleotidna reduktaza<ref name=pmid2185685 />
|-
| joni || -{Ga}- || ribonukleotidna reduktaza<ref name=pmid9719462 />
|-
| [[antraciklin]], joni || -{Cu}- || [[proteinska kinaza C|proteinska kinaza -{C}-]]<ref name="10.1016/S0020-1693(00)85536-X" >{{cite journal-lat|title=Interaction of Cu(II) and Cu(II)-anthracycline complexes with protein kinase C. Spectromagnetic assessment of the inhibitory effect |author = Monti, E. |author2 = Monzini, F. |author3 = Morazzoni, F. |author4 = Perletti, G. |author5 = Piccini, F. |journal = Inorg. Chim. Acta |year=1993|volume = 205 |doi = 10.1016/S0020-1693(00)85536-X | pmid = | url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S002016930085536X|pages=181—184 }}</ref>
|-
| [[selenocistein]]/[[glutation]] || -{Se}- || proteinska kinaza -{C}-<ref name=pmid9390171 >{{cite journal-lat|title=Cancer-Preventive Selenocompounds Induce a Specific Redox Modification of Cysteine-Rich Regions in Ca2+- Dependent Isoenzymes of Protein Kinase C |author = Gopalakrishna, R. |author2 = Gundimeda, U. |author3 = Chen, Z. H. |journal = Arch. Biochem. Biophys.|year=1997|volume = 348 |doi = 10.1006/abbi.1997.0334 | pmid = 9390171 | url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0003986197903349|pages=25—36 }}</ref><ref name=pmid9390172 >{{cite journal-lat|title=Selenocompounds Induce a Redox Modulation of Protein Kinase C in the Cell, Compartmentally Independent from Cytosolic Glutathione: Its Role in Inhibition of Tumor Promotion |author = Gopalakrishna, R. |author2 = Chen, Z. H. |author3 = Gundimeda, U. |journal = Arch. Biochem. Biophys |year=1997|volume = 348 |doi = 10.1006/abbi.1997.0335 | pmid = 9390172 | url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0003986197903350|pages=37—48 }}</ref>
|-
| metaloceni || -{Mo}-, -{V}- || [[proteinska kinaza C|proteinska kinaza -{C}-]], [[tip II topoizomeraza|topoizomeraza -{II}-]]<ref name="Metal Ions in Biological Systems" >{{cite book-lat|author=Kuo, L. Y. |author2 = Liu, A. H. |author3 = Marks, T. J. |title = Metal Ions in biological systems |editor = Sigel, A. |editor2 = Sigel, H. |publisher = M. Dekker |location = New York |year=1996|volume = 33 |doi = | pmid = | url =}}</ref>
|-
| [[bipiridin]]ski [[fenantrolin]] || -{Pt}-, -{Pd}- || [[RNK polimeraza]]<ref name=pmid1371326 />
|-
| [[streptonigrin]] || -{Fe}-, -{Cu}-, -{Pd}-, -{Cd}-, -{Zn}- || [[TOP3A|topoizomeraza -{III}-]], reverzna transkriptaza (putem formiranja slobodnih radikala)<ref name=pmid8230091 >{{cite journal-lat|title=Solution conformation of the antitumor drug streptonigrin |author = Harding, M. M. |author2 = Long, G. V. |journal = Curr. Med. Chem. |year=1997|volume = 4 |doi = 10.1021/jm00073a003 | pmid = 8230091 | url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm00073a003|pages=405—420 }}</ref>
|-
| [[Olovo(II) hlorid|-{PtCl}-<sub>2</sub>]], -{cis-DDP}- || -{Pt}- || [[DNK polimeraza]]<ref name=pmid8111727 />
|-
| cisplatin, [[bakar(II) sulfat|bakar sulfat]] || -{Pt}-, -{Cu}- || ilealna monoaminska oksidaza<ref name="{{ISSN|0168-8561}}" />
|-
| -{cis-DDP}-, -{K}-<sub>2</sub>-{PtCl}-<sub>4</sub> || -{Pt}- || [[CTP sintaza|-{CTP}- sintaza]]<ref name=pmid1779227 />
|-
| joni || -{Zn}- || [[kaspaza-3]]<ref name=pmid9228015 >{{cite journal-lat|title=Zinc Is a Potent Inhibitor of the Apoptotic Protease, Caspase-3 - A novel target for zink in the inhibition of apoptosis |author = Perry, D. K. |author2 = Smyth, M. J. |author3 = Stennicke, H. R. |author4 = Salvesen, G. S. |author5 = Duriez, P. |author6 = Poiriez, G. G. |author7 = Hannun, Y. A. |journal = J. Biol. Chem.|year=1997|volume = 30 |doi = 10.1074/jbc.272.30.18530 | pmid = 9228015 | url = http://www.jbc.org/content/272/30/18530.abstract|pages=18530—18533 }}</ref><ref name=pmid10051573 >{{cite journal-lat|title=Inhibitory sites in enzymes: Zinc removal and reactivation by thionein |author = Maret, W. |author2 = Jacob, C. |author3 = Vallee, B. L. |author4 = Fischer, E. H. |journal = Proc. Natl. Acad. Sci.|year=1999|volume = 96 |doi = 10.1073/pnas.96.5.1936 | pmid = 10051573 | url = http://www.pnas.org/content/96/5/1936.full|pages=1936—1940 }}</ref>
|-
| razni || -{Ga}- || [[ornitinska dekarboksilaza]]<ref name="{{ISSN|0204-3564}}" >{{cite journal-lat|title=Antitumor activity of some gallium-containing coordination compounds |author = Shlyakhovenko, V. A. |author2 = Milinevskaya, V. A. |author3 = Zagorujko, L. I. |author4 = Yanish, Y. V. |author5 = Kozak, V. V. |author6 = Kokozey, V. N. |author7 = Chernova, A. S. |journal = Exp. Oncol.|year=1997|volume = 19 |doi = | pmid = | url = |issn = 0204-3564|pages=348—352 }}</ref>
|-
| -{cis-DDP}-, tetraplatin, [[karboplatin]] || -{Pt}- || respiratorni enzimi<ref name=pmid1802021 />
|-
| cisplatin || -{Pt}- || [[adenilatna ciklaza]]<ref name=pmid1662964 />
|-
| tetraplatin || -{Pt}- || adenilatna ciklaza<ref name=pmid1802021 />
|-
| vanadat, peroksovanadijum || -{V}- || [[Proteinska tirozinska fosfataza|proteinske tirozinske fosfataze]]<ref name=pmid9850609 >{{cite journal-lat|title=From Vanadis to Atropos: vanadium compounds as pharmacological tools in cell death signalling |author = Morinville, A. |author2 = Maysinger, D. |author3 = Shaver, A. |journal = Trends Pharmacol. Sci.|year=1998|volume = 19 |doi = 10.1016/S0165-6147(98)01257-7 | pmid = 9850609 | url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165614798012577|pages=452—460 }}</ref><ref name=pmid8567756 >{{cite journal-lat|title=Arrest at the G2/M transition of the cell cycle by protein-tyrosine phosphatase inhibition: Studies on a neuronal and a glial cell line |author = Faure, R. |author2 = Vincent, M. |author3 = Dufour, M. |author4 = Shaver, A. |author5 = Posner, B. I. J. |journal = Cell Biochem. |year=1995|volume = 58 |doi = 10.1002/jcb.240590310 | pmid = 8567756 | url = http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcb.240590310/full|pages=389—401 }}</ref>
|-
| jon || -{Zn}- || [[Fosfoproteinska fosfataza|-{Ser/Thr}- fosfoproteinska fosfataza]]<ref name=pmid9543006 >{{cite journal-lat|title=Effects of sulfhydryl regents on the activity of lambda Ser/Thr phosphoprotein phosphatase and inhibition of the enzyme by zinc ion |author = Zhuo, S. |author2 = Dixon, J. E. |journal = Protein Eng. |year=1997|volume = 10 |doi = | pmid = 9543006 | url = http://paperity.org/p/41727316/effects-of-sulfhydryl-regents-on-the-activity-of-lambda-ser-thr-phosphoprotein|pages=1445—1452 }}</ref>
|-
| metalni [[Helacija|helator]] || -{Cd}- || [[matrilizin]]<ref name=pmid8961947 >{{cite journal-lat|title=Metal and pH dependence of heptapeptide catalysis by human matrilysin |author = Cha, J. |author2 = Pedersen, M. V. |author3 = Auld, D. S. |journal = Biochemistry|year=1996|volume = 35 |doi = 10.1021/bi962085f | pmid = 8961947 | url = https://www.researchgate.net/publication/14245716_Metal_and_pH_Dependence_of_Heptapeptide_Catalysis_by_Human_Matrilysin|pages=15831—13838 }}</ref>
|-
! colspan="4" | <div style='font-size:8pt'><sup>a</sup> Napomena: U ovoj i narednim tabelama oksidaciono stanje metalnog jona nije prikazano radi jasnoće. Dodatne informacije su date u tekstu.</div>
|}

Za metalne komplekse [[tioamid|karbotioamida]]<ref name=pmid8416745 /><ref name=pmid8678909 /><ref name=pmid9347313 >{{cite journal-lat|title=Antitumor activity of 2,2′-bipyridyl-6-carbothioamide: a ribonucleotide reductase inhibitor |author = Nocentini, G. |author2 = Barzi, A. |journal = Gen. Pharmac.|year=1997|volume = 29 |doi = 10.1016/S0306-3623(97)00011-6 | pmid = 9347313 | url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306362397000116|pages=701—706 }}</ref> i [[semikarbazon|tiosemikarbazona]]<ref name=pmid8098234 /> je utvrđeno da inhibiraju [[ribonukleozid-difosfat reduktaza|ribonukleotidnu reduktazu]] i imaju antikancerogeno dejstvo. Utvrđeno je da metalni kompleksi α-(-{N}-)-heterocikličnih karboksialdehidnih tiosemikarbazona (α--{HCAT}-) inhibiraju rast ćelija u većoj meri nego slobodni ligand.<ref name=pmid8678909 /> Metalni kompleksi 2,2'-bipiridil-6-karbotioamida (-{BPYTA}-), koji su strukturno i funkcionalno slični α--{HCAT}-, ne pokazuju tako jasno dejstvo. Studije gvožđa i bakra u kompleksu sa -{BPYTA}- su pokazale da -{BPYTA}- ima veći afinitet za bakar; bakarni kompleks pokazuje izraženije antitumorsko dejstvo od slobodnog liganda ili kompleksa gvožđa. Studije sa slobodnim ligandom međutim nisu jasne, jer je verovatno da ligand formira komplekse sa raspoloživim metalnim jonima u rastvoru. Smatra se da dozimetrija -{BPYTA}- kompleksa može da utiče na učinak. Na primer, bakarni kompleks ima najjači antiproliferativni efekat na kultivisanim mišjim [[leukemija|leukemijskim]] ćelijama nakon pulsnog kontakta, dok je u slučaju kontinuiranog kontakta manje aktivan od slobodnog liganda. Osim toga, izgleda da različiti metalni kompleksi deluju različitim mehanizmima. Dok se antiproliferativni efekat kompleksa gvožđa može objasniti inhibicijom ribonukleotidne reduktaze i veruje se da zapravo uništava -{R}-2 podjedinicu, postoje indikacije da kompleks bakra takođe deluje na druge ciljeve.<ref name=pmid9347313 /><ref name=pmid2171640 >{{cite journal-lat|title=Oxidative stress induced by a copper-thiosemicarbazone complex |author = Byrnes, R. W. |author2 = Mohan, M. |author3 = Antholine, W. E. |author4 = Xe, R. X. |author5 = Petering, D. H. |journal = Biochemistry |year=1990|volume = 29 |doi = 10.1021/bi00482a014 |pmid = 2171640 | url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/bi00482a014?journalCode=bichaw|pages=7046—7053 }}</ref> Potvrđeno je da -{BPYTA}- sinergistički deluje sa inhibitorom ribonukleotidne reduktaze [[hidroksikarbamid|hidroksiurejom]] (-{HU}-), što sugeriše mogućnost kombinovane terapije.

Još jedna enzimska meta za agense protiv kancera je [[proteinska kinaza C]] (-{PKC}-). -{PKC}- je familija [[Serin/treonin-specifična proteinska kinaza|serin/treoninskih kinaza]] koje se aktiviraju [[sistem sekundarnih glasnika|sekundarnim glasnicima]] poput -{Ca}-<sup>2+</sup> i produktima [[fosfolipid]]ne hidrolize (iz kaskade [[inozitol trifosfat]]a). Devet različitih članova ove porodice je do sada okarakterisano i oni učestvuju u različitim ćelijskim aktivnostima, uključujući [[prenos signala (biologija)|transdukciju signala]], rast ćelija/diferencijaciju i [[hormoni|hormonsku]] sekreciju.<ref name="10.1016/S0020-1693(00)85536-X" /> Oni su takođe poznati kao receptori [[Forbol|forbolnih estara]] (poznatih hemijskih aktivatora), a aktiviraju se i u odgovoru na oksidativne [[Промотер (биологија)|promotere]] tumora.<ref name=pmid9390171 /> Inhibicija -{PKC}- je od interesa kao način sprečavanja formiranja tumora. Nedavni dokazi ukazuju na to da je -{PKC}- regulatorni domen, koji ima dva homologna regiona sa šest očuvanih cisteina i dva konzervisana histidina, te sadrži nepremošćena -{Zn}-<sup>2+</sup> mesta.<ref name=pmid1763327 >{{cite journal-lat|title=Identification and characterization of zinc binding sites in protein kinase C |author = Hubbard, S. R. |author2 = Bishop, W. R. |author3 = Kirschmeier, P. |author4 = George, S. J. |author5 = Cramer, S. P. |author6 = Hendrickson, W. A. |journal = Science |year=1991|volume = 254 |doi = 10.1126/science.1763327 |pmid = 1763327 | url = http://science.sciencemag.org/content/254/5039/1776|pages=1776—1779 }}</ref> Protivtumorska sredstva koja deluju na -{PKC}- obuhvataju [[antraciklin]]e, čije je dejstvo posredovano koordinacijom s prelaznim metalima. Jedna studija na prečišćenom -{PKC}- je pokazala da antraciklin--{Cu}-(-{II}-) kompleks efikasnije inhibira -{PKC}- nego pojedinačne komponente i da je taj efekat posredovan direktnom interakcijom između -{Cu}-(-{II}-) i -{PKC}- (ovaj zaključak je izveden iz -{EPR}- studija).<ref name="10.1016/S0020-1693(00)85536-X" /> Isto tako je pokazano da antraciklini imaju različite efekte na [[Tip II topoizomeraza|DNK topoizomerazi -{II}-]],<ref name=PMC3557438 >{{cite journal-lat|journal=Antioxid Redox Signal. |date=10. 03. 2013 |volume = 18 |issue = 8 |doi = 10.1089/ars.2012.4877 |pmc = 3557438 |title = Iron Chelators with Topoisomerase-Inhibitory Activity and Their Anticancer Applications |author =V. Ashutosh Raocorresponding |url = https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3557438/|pages=930—955 }}</ref> mada još uvek nema izveštaja o dejstvu kompleksa prelaznih metala sa antraciklinima u ovom vidu primene.

Pojedina jedinjenja [[selen]]ijuma imaju inhibitorni efekat na -{PKC}-, a takođe imaju kancerpreventivno dejstvo.<ref name=pmid9390171 /><ref name=pmid9390172 /> Rezultati istraživanja sugerišu da ta jedinjenja inaktiviraju -{PKC}- putem redoks mehanizma, reagujući sa cisteinima unutar -{PKC}- katalitičkog domena.<ref name=pmid9390171 /> U jednoj studiji je pokazano da jedinjenja selenijuma inhibiraju -{PKC}-, dok na druge testirane proteinske kinaze nemaju uticaja (na [[Fosforilaza kinaza|fosforilaznu kinazu]] i [[Fosfoproteinska fosfataza|proteinsku fosfatazu 2A]]). Međutim, postoji mogućnost da ova jedinjenja reaguju sa drugim proteinima koji sadrže klastere cisteina.

[[Metalocen]]i su klasa antitumornih agenasa koji ne sadrže platinu i koji deluju na različit način od lekova baziranih na platini.<ref name="10.1021/cr00081a012" >{{cite journal-lat|title=Non-platinum group metal antitumor agents. History, current status, and perspectives |author = Köpf-Maier, P.|author2 = Köpf, H. |journal = Chem. Rev. |year=1987|volume = 87 |doi = 10.1021/cr00081a012 |pmid = |url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cr00081a012|pages=1137—1152 }}</ref><ref name="Metal Ions in Biological Systems" /> Pojedini metaloceni se vezuju za terminalne fosfate i/ili baze [[nukleotid]]a, dok drugi ne međudeluju sa nukleotidima.<ref name="Metal Ions in Biological Systems" /><ref name=pmid8960562 /><ref name="10.1021/ic971205k" >{{cite journal-lat|title=Interactions of the Antitumor Agent Molybdocene Dichloride with Oligonucleotides |author = Harding, M. M. |author2 = Mokdsi, G. |author3 = Mackay, J. P. |author4 = Prodigalidad, M. |author5 = Lucas, C. W. |journal = Inorg. Chem. |year=1998|volume = 37 |doi = 10.1021/ic971205k |pmid = |url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ic971205k|pages=2432—2437 }}</ref> Iz tog razloga je predložen niz alternativnih ciljeva. Pokazano je da -{V}-(-{IV}-) i -{Mo}-(-{IV}-) jedinjenja inhibiraju -{PKC}- i [[Tip II topoizomeraza|topoizomerazu -{II}-]].<ref name="Metal Ions in Biological Systems" /> Jedinjenja [[niobijum]]a (-{Nb}-) ne vezuju se za nukleotide ili aminokiseline.<ref name=pmid8960562 >{{cite journal-lat|title=Organometallic Anticancer Agents. 2. Aqueous Chemistry and Interaction of Niobocene Dichloride with Nucleic Acid Constituents and Amino Acids |author = Harding, M. M. |author2 = Prodigalidad, M. |author3 = Lynch, M. J. |journal = J. Med. Chem. |year=1996|volume = 39 |doi = 10.1021/jm9603678 |pmid = 8960562 |url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm9603678?journalCode=jmcmar|pages=5012—5016 }}</ref> Mehanizam dejstva ove klase zahteva dalja istraživanja.

Jedinjenja [[vanadijum]]a, koja su najbolje poznata kao [[insulin]]ski mimetici, isto tako ispoljavaju antikancerne efekte. Ova jedinjenja, konkretno kompleksi vanadata i peroksovanadijuma, kompetitivni su inhibitori [[Proteinska tirozinska fosfataza|proteinske tirozinske fosfataze]] (-{PTP}-). Vanadati deluju kao analozi prelaznog stanja reverzibilnim vezivanjem za [[tiol|tiolnu grupu]] u katalitičkom domenu, dok peroksovanadijumski kompleksi oksiduju kritične cisteinske ostatke u katalitičkom domenu.<ref name=pmid9850609 /> U serin/treoninskim fosfatazama, vanadati se vezuju za hidroksilnu grupu u aktivnom mestu, dok su peroksovanadijumski kompleksi neaktivni u odsustvu cisteina. Peroksovanadijumski kompleksi mogu da blokiraju ćelijski ciklus u fazi -{G}-2--{M}- tranzicije (-{G}-2&nbsp;= faza rasta 2, preparatorna fazi mitoze; -{M}-&nbsp;= [[mitoza]], period aktivne ćelijske podele); smatra se da je to uzrokovano inhibicijom -{PTP}-, čije funkcionisanje je esencijalno za progresiju mitoze.<ref name=pmid9850609 /><ref name=pmid8567756 /> Moguće je da je ova blokada povezana sa njihovim citotoksičnim dejstvom. Serin/treoninske fosfataze su takođe inhibirane brojnim jonima prelazih metala [[d-blok]]a, među kojima su najefektivniji -{Zn}-<sup>2+</sup>, -{Hg}-<sup>2+</sup>, -{Cu}-<sup>2+</sup>, -{Yb}-<sup>2+</sup> i -{Sc}-<sup>2+</sup> (μ-{M}- ''-{K}-''<sub>-{i}-</sub>).<ref name=pmid9543006 />

{{multiple image|caption_align=center
<!-- Essential parameters -->
 | align             = <!-- right (default), left, center, none -->
 | direction         = horizontal <!-- horizontal (default), vertical -->
 | background color  = <!-- box background -->
 | total_width       = 503

<!-- Header -->
 | header_background =
 | header_align      = <!-- center (default), left, right -->
 | header            = [[Antraciklin]]i

<!-- Images -->
 | width             = <!-- displayed width of each image in pixels (an integer, omit "px" suffix); overrides "width[n]"s below -->
<!--image 1-->
 | image1            = Doxorubicin2DCSD.svg
 | width1            = 1300<!-- displayed width of image; overridden by "width" above -->
 | height1           = 1052
 | alt1              =
 | link1             =
 | caption1          = Doksorubicin
<!--image 2-->
 | image2            = Epirubicin.svg
 | width2            = 446<!-- displayed width of image; overridden by "width" above -->
 | height2           = 300
 | alt2              =
 | link2             =
 | caption2          = Epirubicin
<!-- and so on, to a maximum of 10 images (image10) -->

<!-- Footer -->
 | footer_background =
 | footer_align      = <!-- left (default), center, right -->
 | footer            =
}}
Brojne druge enzimske mete za antikancerne agense takođe su istraživane. [[Ornitinska dekarboksilaza]], koja se može indukovati forbolnim estrima i koja učestvuje u ćelijskoj transformaciji, može se inhibirati jedinjenjima [[galijum]]a.<ref name="{{ISSN|0204-3564}}" /> Transformacija je povezana sa ćelijskom tranzicijom u kancerozno stanje. Ta jedinjenja inhibiraju rast tumora i smatra se da isto tako deluju na [[ribonukleozid-difosfat reduktaza|ribonukleotidne reduktaze]]. [[matrična metaloproteinaza|Matrične metaloproteinaze]] učestvuju u remodelovanju ekstracelularne matrice, što je ključno za invaziju tumora i [[Metastaza|metastazu]] u tkivima. Ljudska matrična metaloproteinaza [[matrilizin]] je enzim cinka za koji je pokazano da se inaktivira u rastvoru [[kadmijum]]a, koji formira neaktivni -{Cd}-/-{Zn}- hibrid.<ref name=pmid8961947 /> Matrilizin se isto tako može inhibirati agensima metalnog vezivanja, kao što je [[fenantrolin|1,10-fenantrolin]], koji formira enzim-helat-metal kompleks uz naknadno uklanjanje katalitičkog jona cinka.<ref name=pmid8961947 />
<!--Figure:Copper complex of epidoxorubicin. -->

[[Apoptoza]], koja je postala prominentno polje istraživanja poslednjih godina, proces je „programirane” ćelijske smrti. Postoji korelacija između defekata apoptoznih procesa i brojnih bolesti, uključujući kancer. Poznato je da -{Zn}-<sup>2+</sup> sprečava apoptozu i pokazano je da do toga dolazi putem inhibiranja [[kaspaza-3|kaspaze-3]], apoptotičke proteaze koja učestvuje u proteolizi [[NAD+ ADP-riboziltransferaza|poli(-{ADP}--riboza) polimeraze]] (-{PARP}-).<ref name=pmid9228015 /><ref name=pmid10051573 /> Konfliktni izveštaji ne uzimaju u obzir inhibitorno dejstvo cinka na kaspazu-3.<ref name=pmid38682 >{{cite journal-lat|title=Cleavage of lamin A by Mch2 alpha but not CPP32: multiple interleukin 1 beta-converting enzyme-related proteases with distinct substrate recognition properties are active in apoptosis |author = Takahashi, A. |author2 = Alnemri, E. S. |author3 = Lazebnik, Y. A. |author4 = Fernandes-Alnemri, T. |author5 = Litwack, G. |author6 = Moir, R. D. |author7 = Goldman, R. D. |author8 = Poirier, G. G. |author9 = Kaufmann, S. G. |author10 = Earnshaw, W. C. |journal = PNAS |year=1996|volume = 93 |doi = |pmid = 38682 |url = http://www.pnas.org/content/93/16/8395.abstract|pages=8395—8400 }}</ref> Smatra se da su nesuglasice posledica razlika u eksperimentalnim uslovima: inhibicija uočena u slučaju prečišćenog rekombinantnog proteina ali ne i kod proteina u prisustvu ''[[Ešerihija koli|-{E. coli}-]]'' lizata, sugerišu postajanje faktora u lizatu koji ometaju dejstvo cinka.

Postoje brojni agensi koji deluju putem inhibicije enzima koji deluju na DNK. Ova inhibicija je često posledica vezivanja za mesto kojim enzim formira interakcije sa DNK i nije rezultat direktne inaktivacije enzima.<ref name=PMC3557438 /><ref name=pmid9795277 >{{cite journal-lat|title=Transition-metal complexes as inhibitors of proteins recognizing double-stranded fragments of nucleic acids |author = Krynetskaya, N. F. |author2 = Kubareva, E. A. |author3 = Timchenko, M. A. |author4 = Belkov, V. M. |author5 = Shabarova, Z. A. |journal = Biochemistry (Moscow) |year=1998|volume = 63 |doi = |pmid = 9795277 |url = http://europepmc.org/abstract/med/9795277|pages=1068—1073 }}</ref><ref name="Shao, H. S." >{{cite journal-lat|title=In-vitro and in-vivo characterization of ruthenium-bleomycin compared to cobalt- i copper-BLEOMYC |author = Shao, H. S. |author2 = Meinken, G. E. |author3 = Srivastava, S. C. |author4 = Slosman, D. |author5 = Slacker, D. F. |author6 = Som, P. |author7 = Brill, A. B. |journal = J. Nucl. Med. |year=1986|volume = 27 |pages=1044—1045. |doi = |pmid = |url = http://jnm.snmjournals.org/content/27/6/871.full.pdf+html}}</ref><ref name="10.1021/ic00007a052" >{{cite journal-lat|title=Synthetic analog approach to metallobleomycins: possibility of coordination of the carboxamide group of the .beta.-aminoalaninamide moiety of bleomycin to copper in copper(II) bleomycin at physiological pH |author = Scheich, L. A. |author2 = Gosling, P. |author3 = Brown, S. J. |author4 = Olmstead, M. M. |author5 = Mascharak, P. K. |journal = Inorg. Chem. |year=1991|volume = 30 |doi = 10.1021/ic00007a052 |pmid = |url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ic00007a052|pages=1677—1680 }}</ref>

Imajući u vidu prirodu interakcija enzima i supstrata, izbor enzima kao ciljeva antikancernih lekova omogućava izuzetno specifično [[Molekulsko prepoznavanje|prepoznavanje ciljeva]]. Razvoj sofisticiranijih [[molekulsko modeliranje|tehnika modelovanja]] i dostupnost detaljnijih informacija o strukturama enzima doveli su do rigorozne karakterizacije interakcija leka i enzima, te razjašnjavanja [[Mehanizam akcije|mehanizma dejstva]]. Većina publikacija u literaturi o kanceru se bavi inhibicijom specifičnih enzima, povremeno onih koji učestvuju u metaboličkim procesima. U tim istraživanjima se koriste prečišćeni enzimi ili testovi kojima se ispituju pojedinačni enzimi od značaja. Dok je krucijalno da se odrede inhibitorne osobine na ciljnom molekulu, isto tako je neophodno da se demonstrira da jedinjenje nije aktivno na [[Spisak enzima|drugim enzimima]]. Ovaj tip studija je tegoban pošto se može testirati samo relativno mali broj reprezentativnih enzima, pa se lako može propustiti enzim koji negira specifičnost. Pažljivim razmatranjem [[Aktivno mesto|mesta delovanja]] leka može da se omogući izvođenje relativno dobrih prognoza o mogućim interakcijama sa drugim enzimima. Dodatni izazov je da su enzimske mete često prisutne i u normalnim ćelijama. Dizajn efektivnih antikancernih agenasa je komplikovan proces koji ne obuhvata samo inherentna inhibitorna svojstva leka, nego i njegovu isporuku, dozimetriju i vreme zadržavanja ''in vivo''. Metalni kompleksi prevazilaze neke od ovih izazova formiranjem jakih kovalentnih veza sa ciljnim enzimima.

==== Primene vezane za hem ====
; Hiperbilirubinemija
{| class="wikitable floatright sortable" width=30%
|-
! colspan="4" | Hiperbilirubinemija
|-
! style="width:47.5%" | Kompleks !! style="width:5%" | Metal !! style="width:47.5%" | Inhibirani enzim
|-
| joni || -{Sn}- || [[citohrom P450|citohrom -{P}--450]], ''ω''-hidrolaza<ref name=pmid2492116 >{{cite journal-lat|title=Treatment with Tin Prevents the Development of Hypertension in Spontaneously Hypertensive Rats |vauthors = Sacerdoti D, Escalante B, Abraham NG, McGiff JC, Levere RD, Schwartzman ML |journal = Science |year=1989|volume = 243 |doi = |pmid = 2492116 |url = http://search.proquest.com/openview/b8680c65d1cb6b74c426a722985ec0e1/1?pq-origsite=gscholar|pages=388—90 }}</ref>
|-
| [[protoporfirin]] (-{PP}-) || -{Sn}-, -{Zn}- || 11''β''-hidroksilaza, {{nowrap|21-{R}--hidroksilaza}}, citohrom {{nowrap|-{P}--450}}, hem oksigenaza<ref name=pmid=1371161 >{{cite journal-lat|title=Tin-protoporphyrin: a potent inhibitor of hemoprotein-dependent steroidogenesis in rat adrenals and testes |author = Maines, M. |author2 = Trakshel, G. |journal = J. Pharmacol. Exp. Ther. |year=1992|volume = 260 |doi = |pmid = 1371161 |url = http://jpet.aspetjournals.org/content/260/2/909.short|pages=909—916 }}</ref><ref name=pmid1542552 >{{cite journal-lat|title=Comparative effects of tin- and zinc-protoporphyrin on steroidogenesis: tin-protoporphyrin is a potent inhibitor of cytochrome P-450-dependent activities in the rat adrenals |author = Trakshel, G. |author2 = Sluss, P. |author3 = Maines, M. |journal = Pediatr. Res. |year=1992|volume = 31 |doi = 10.1203/00006450-199202000-00022 |pmid = 1542552 |url = https://connects.catalyst.harvard.edu/Profiles/display/1134148|pages=196—201 }}</ref><ref name=pmid1610897 >{{cite journal-lat|title=Differential regulation of heme oxygenase isozymes by Sn- and Zn-protoporphyrins: possible relevance to suppression of hyperbilirubinemia |author = Maines, M. |author2 = Trakshel, G. |journal = Biochim. Biophys. Acta |year=1992|volume = 1131 |doi = 10.1016/0167-4781(92)90072-8 |pmid = 1610897 |url =|pages=166—174 }}</ref>
|-
| mezoporfirin (-{MP}-) || -{Sn}- || [[hem oksigenaza (deciklizacija)|hem oksigenaza]] (tanko crevo)<ref name=pmid8265722 >{{cite journal-lat|title=Tin-mesoporphyrin inhibits heme oxygenase activity and heme-iron absorption in the intestine |author = Böni, R. E. |author2 = Boni, R. A. |author3 = Galbraith, R. A. |author4 = Drummond, G. S. |author5 = Kappas, A. |journal = Pharmacology |year=1993|volume = 47 |doi = |pmid = 8265722 |url = http://www.pubfacts.com/detail/8265722/Tin-mesoporphyrin-inhibits-heme-oxygenase-activity-and-heme-iron-absorption-in-the-intestine.|pages=318—329 }}</ref>
|-
| deuteroporfirin 2,4-bisglikol (-{BG}-) || -{Zn}- || hem oksigenaza (pacov)<ref name=pmid7843765 >{{cite journal-lat|title=A Heme Oxygenase Product, Presumably Carbon Monoxide, Mediates a Vasodepressor Function in Rats |author = Robert A. Johnson |author2 = Manuel Lavesa |author3 = Bardia Askari |author4 = Nader G. Abraham |author5 = Alberto Nasjletti |journal = Hypertension |year=1995|volume = 25 |doi = 10.1161/01.HYP.25.2.166 |pmid = 7843765 |url = http://hyper.ahajournals.org/content/25/2/166.figures-only?cited-by=yes&legid=hypertensionaha;25/2/166|pages=166—169 }}</ref>
|-
| -{MP}- || -{Zn}- || hem oksigenaza (pacov)<ref name=pmid7853192 >{{cite journal-lat|title=Tissue distribution of zinc-mesoporphyrin in rats: relationship to inhibition of heme oxygenase |author = Russo, S. |author2 = Pepe, J. |author3 = Donohue, S. |author4 = Cable, E. |author5 = Lambrecht, R. |author6 = Bonkovsy, H. |journal = J. Pharmacol. Exp. Ther. |year=1995|volume = 272 |doi = |pmid = 7853192 |url = http://jpet.aspetjournals.org/content/272/2/766|pages=766—774 }}</ref>
|-
| -{MP}- || -{Co}- || hem oksigenaza slezine (moždane membrane pacova)<ref name=pmid8353156 >{{cite journal-lat|title=Cobalt-Mesoporphyrin Inhibits Heme Oxygenase Activity but It Does Not Induce Lipid Peroxidation in Rat Brain Membranes during Photoirradiation |author = Keino, H. |author2 = Banno, T. |author3 = Mimura, S. |author4 = Kashiwamata, S. |journal = Biol. Neonate |year=1993|volume = 63 |doi = 10.1159/000243943 |pmid = 8353156 |url = http://www.karger.com/Article/PDF/243943|pages=285—289 }}</ref>
|-
| -{PP}-, -{BG}-, -{MP}- || -{Cr}- || hem oksigenaza (pacov)<ref name=pmid8445977 >{{cite journal-lat|title=Inhibition of heme oxygenase after oral vs intraperitoneal administration of chromium porphyrins |author = Vallier, H. |author2 = Rodgers, P. |author3 = Stevenson, D. |journal = Life Sci. |year=1993|volume = 52 |pages=PL79—PL84 |doi = 10.1016/0024-3205(93)90521-4 |pmid = 8445977 |url = http://www.academia.edu/22890941/Inhibition_of_heme_oxygenase_after_oral_vs_intraperitoneal_administration_of_chromium_porphyrins}}</ref>
|-
| razni porfirini || -{Zn}-, -{Sn}-, -{Cu}- || ''γ''-aminolevulinatna sintaza (ćelije jetre [[kokoška|kokošjeg]] embriona), hem oksigenaza 56
|-
| razni porfirini || -{Zn}-, -{Sn}-, -{Cr}-, -{Mg}- || [[hem oksigenaza (deciklizacija)|hem oksigenaza]] (epitel tankog creva)<ref name=pmid1551526 >{{cite journal-lat|title=Intestinal heme oxygenase inhibition and increased biliary iron excretion by metalloporphyrins |author = Drummond, G. |author2 = Rosenberg, D. |author3 = Kappas, A. |journal = Gastroenterology |year=1992|volume = 102 |doi = 10.1016/0016-5085(92)70011-Y |pmid = 1551526 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/001650859270011Y|pages=1170—1175 }}</ref>
|-
| mezoporfirin || -{Sn}- || klinička supresija hiperbilirubinemije<ref name=pmid=1734381 >{{cite journal-lat|title=Suppression of Bilirubin Production in the Crigler-Najjar Type I Syndrome: Studies with the Heme Oxygenase Inhibitor Tin-Mesoporphyrin |author = Galbraith, R. |author2 = Drummond, G. |author3 = Kappas, A. |journal = Pediatrics |year=1992|volume = 89 |doi = |pmid = 1734381 |url = http://pediatrics.aappublications.org/content/89/2/175|pages=175—182 }}</ref><ref name="10.1021/cr9804285" >{{cite journal-lat|title=Metal Complexes as Enzyme Inhibitors |author = Angelique Y. Louie |author2 = Thomas J. Meade |year=1999|volume = 99 |journal = Chemical Reviews |issue = 9 |doi = 10.1021/cr9804285 |pmid = |url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cr9804285|pages=2711—2734 }}</ref>
|}
[[Датотека:Heme.svg|thumb|left|250px|[[Hem]] -{B}- grupa hemoglobina; atom [[gvožđe|gvožđa]] (-{Fe}-) u sredini (obojen crveno) u [[Комплексно једињење|kompleksu]] sa četiri unutrašnja atoma [[azot]]a]]

Hiperbilirubinemija je oboljenje koje uzrokuje prekomernu akumulaciju [[bilirubin]]a u krvi i tkivima.<ref name=pmid8360819>{{cite journal-lat|title=Pharmaceutics and drug delivery aspects of heme and porphyrin therapy |author = Cannon, J. B. |journal = J. Pharm. Sci. |year=1993|volume = 82 |doi = 10.1002/jps.2600820502 |pmid = 8360819 |url = http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jps.2600820502/full|pages=435—446 }}</ref> Bilirubin je produkt [[katabolizam|katabolizma]] hema, pri&nbsp;čemu se hem degradira posredstvom [[hem oksigenaza (deciklizacija)|hem oksigenaze]] (-{HO}-) i formira se [[biliverdin]], koji se zatim redukuje pomoću [[Biliverdin reduktaza|biliverdin reduktaze]] do&nbsp;bilirubina.<ref name=pmid11192741 /> Nakon kon<span style="visibility:hidden">&zwj;</span><!--da se ne bi preslovilo u „ањон”, „коњугат” i sl.-->jugacije sa [[glukuronska kiselina|glukuronskom kiselinom]], pomoću enzima bilirubin [[Glukuronoziltransferaza|glukuronid transferaza]], i formiranja rastvorljivijeg kon<span style="visibility:hidden">&zwj;</span><!--da se ne bi preslovilo u „ањон”, „коњугат” i sl.-->jugata, bilirubin se izlučuje. Prekomerno razlaganje hema i nedovoljna aktivnost transferaze mogu da dovedu do akumulacije bilirubina. Ovo nakupljanje je poznato kao neonatalna [[žutica]] kod beba sa nedovoljno razvijenom jetrom i prevremeno rođene dece, koja brzo razgrađuju hem (pri prelazu sa [[Fetalni hemoglobin|fetalnog]] na regularni hemoglobin) ali im nedostaju adekvatne transferaze. Hiperbilirubinemija se takođe javlja kod genetičkog [[Krigler—Najarov sindrom|Krigler—Najarovog sindroma]], gde dolazi do kompletnog odsustva transferaznog dejstva u jetri<ref name=pmid=1734381 /> i drugih bolesti kao što su [[talasemija]] i kongenitalne anemije.<ref name=pmid11192741 >{{cite journal-lat|title=Tin in pharmacy and nutrition |author = Tsangaris, J. M. |author2 = Williams, D. R. |journal = [[Applied Organometallic Chemistry|Appl. Organomet. Chem.]] |year=1992|volume = 6 |doi = 10.1002/aoc.590060103 |pmid = 11192741 | url = http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/aoc.590060103/full|pages=3—18 }}</ref> Inhibicija razlaganja hema u hem oksigenaznom koraku je mogući način sprečavanja hiperbilirubinemije.

Metaloporfirini su ekstenzivno izučavani i dobro poznati inhibitori hem oksigenaze. Ovi inhibitori se vezuju za katalitičko mesto, ali nisu efektivni supstrati. Znatan broj metaloporfirina ima inhibitorno dejstvo, a ima i onih koji indukuju hem oksigenazu. Najznačajniji inhibitori hem oksigenaze su [[kalaj]]ni i cinkovi porfirini. Neki od ovih porfirina su našli kliničku primenu u suzbijanju produkcije bilirubina.<ref name=pmid=1734381 /><ref name="10.1021/cr9804285" /> Nedavna istraživanja su razjasnila prirodu inhibicije, uticaj na druge [[Biohemijska kaskada|biohemijske puteve]], kao i opseg biodistribucije lekova.

Studije cinkovih i kalajnih protoporfirina indiciraju da je kalajni protoporfirin (-{Sn-PP}-) isto tako efektivan [[Steroidogenezni inhibitor|inhibitor adrenalne steroidogeneze]], dok cinkov protoporfirin (-{Zn-PP}-) nema uticaja na taj put.<ref name=pmid=1371161 /><ref name=pmid1542552 /> Sinteza steroida je posredovana brojnim [[hemoprotein]]ima, [[citohrom P450|citohromima {{nowrap|-{P}--450}}]], te postoji kompleksna međuzavisnost između puta sinteze hema i steroidogeneze. Koncentracija citohroma je vezana za promene u sintezi i degradaciji hema. U testovima, koristeći modele na [[pacov]]ima, utvrđeno je da -{Sn-PP}- znatno redukuje aktivnost steroidnih biosintetičkih enzima mitohondrijske {{nowrap|11''β''-hidroksilaze}} i mikrozomalne 21-{R}--hidroksilaze; takođe je uočeno smanjenje sadržaja mikrozomalnog citohroma -{P}--450.<ref name=pmid=1371161 /><ref name=pmid1542552 /> U pomenutoj studiji je isto tako zapaženo drastično smanjenje sadržaja -{HO}--2, neinducibilnog izozima hem oksigenaze koji je daleko prevalentniji od inducibilnog -{HO}--1, te se pretpostavlja da -{Sn-PP}- zapravo uništava -{HO}--2 umesto da ga inhibira. {{nowrap|-{Zn-PP}-}}, nasuprot ovoga, inhibira aktivnost -{HO}- ali nema uticaja na enzime steroidne biosinteze.<ref name=pmid=1371161 /><ref name=pmid1542552 />

Dalja istraživanje poređenjem dejstva -{Zn-PP}- i -{Sn-PP}- sa [[HMOX1|-{HO}--1]] i [[HMOX2|-{HO}--2]] pokazala su da su oba jednako inhibitorna za -{HO}--1 bez uticaja na integritet proteina (što je utvrđeno [[vestern blot]] analizom), kao i da indukuju povišenje nivoa -{HO}--1 transkripije. Međutim, -{Sn-PP}- i -{Zn-PP}- se razlikuju u pogledu svoje aktivnosti spram -{HO}--2.<ref name=pmid1610897 /> Mada oba inhibiraju -{HO}--2, razlikuju se u stepenu inhibicije. Stepen inhibicije -{Zn-PP}- je isti za obe forme -{HO}-, dok -{Sn-PP}- ispoljava znatniju inhibiciju -{HO-2}- nego -{HO}--1. Smatra se da -{Sn-PP}- poremećuje integritet -{HO}--2 proteina (vestern blot), dok -{Zn-PP}- nema taj efekat. Mehanizam koji uzrokuje razlike aktivnosti -{Sn-PP}- i -{Zn-PP}- na -{HO}- formama nije poznat.

Utvrđeno je da razni porfirini inhibiraju intestinalnu [[hem oksigenaza (deciklizacija)|hem oksigenazu]] i umanjuju preuzimanje gvožđa iz creva, dovodeći do povećanog izlučivanja ovog metala. To može da bude korisno u tretmanu slučajeva [[Hemohromatoza|hemohromatoze]].<ref name=pmid1551526 /><ref name=pmid8265722 /> Ovaj efekat je uočen kod svih [[Intravenska ishrana|parenteralno]] administriranih [[porfirin]]a, ali su samo -{Sn-MP}-, -{Sn-PP}- i -{Cr-MP}- bili oralno efektivni (na intestinalnoj -{HO}-; nisu nađeni na renalnim, splinskim ili hepatičim tkivima). Pokazano je da je -{Zn-MP}- efektivan u tretmanu [[Порфирија|akutne porfirije]] (poremećaja izazvanog deficijencijom hema), a studije distribucije u tkivu su pokazale da brzo biva uklonjen iz plazme i da se prvenstveno zadržava u jetri i slezini, gde inhibira -{HO}- tokom perioda od skoro nedelju dana nakon jedne in<span style="visibility:hidden">&zwj;</span><!--da se ne bi preslovilo u „ањон”, „коњугат” i sl.-->jekcije.<ref name=pmid7853192 /> -{Zn-MP}- ne prolazi kroz [[Krvno-moždana barijera|krvno-moždanu barijeru]], za razliku od -{Sn-PP}- za koji je pokazano da štetno utiče na -{HO}--2 integritet i aktivnost u mozgu pacova.<ref name=pmid1408470 >{{cite journal-lat|title=Tin-Protoporphyrin-Mediated Disruption In Vivo of Heme Oxygenase-2 Protein Integrity and Activity in Rat Brain |author = Marks, J. A. |author2 = Maines, M. D. |journal = Pediatr. Res. |year=1992|volume = 32 |doi = 10.1203/00006450-199209000-00016 |pmid = 1408470 |url = http://www.nature.com/pr/journal/v32/n3/pdf/pr1992242a.pdf|pages=324—329 }}</ref> Metaloporfirini deluju kao pojačivači fotosenzitivnosti s varirajućim stepenima<ref name=pmid2364856 >{{cite journal-lat|title=Mortality of metalloporphyrin-treated neonatal rats after light exposure |author = Hintz, S. R. |author2 = Vreman, H. J.|author3 = Stevenson, D. K. |journal = Dev. Pharmacol. |year=1990|volume = 14 |doi = |pmid = 2364856 |url = http://europepmc.org/abstract/med/2364856|pages=187—192 }}</ref> (oni se takođe koriste u [[Фотодинамичка терапија|fotodinamičkoj terapiji]]). Poznato je da {{nowrap|-{Zn-PP}-}}&nbsp;u manjoj meri podstiče fotosenzitivnost od -{Sn-PP}-, što je još jedno svojstvo koje sugeriše da su cinkove forme inhibitora verovatno podesnije za kliničku primenu.<ref name=pmid7843765 />

-{Co-MP}- i -{Cr-MP}- takođe efektivno inhibiraju -{HO}-.<ref name=pmid8353156 /><ref name=pmid8445977 /> Utvrđeno je da -{Co-MP}- ne posreduje lipidnu peroksidaciju u moždanim membranama pacova nakon fotoiradijacije (što je pokazano koristeći malondialdehidni test); stoga, on ne podstiče fotosenzitivnost.<ref name=pmid8353156 /> {{nowrap|-{Cr-MP}-}} efektivno inhibira hepatičku -{HO}- nakon oralne administracije, dok na splinsku -{HO}- nema uticaja.<ref name=pmid8445977 /> Pokazano je da -{Zn-MP}- inhibira hepatičku [[5-Aminolevulinat sintaza|5-aminolevulinatnu sintazu]] (-{ALAS}-), enzim koji ograničava brzinu puta biosinteze hema. Ovaj efekat se uvećava kad se hem doda sa porfirinom.<ref name=pmid8325603 >{{cite journal-lat|title=Repression of hepatic δ-aminolevulinate synthase by heme and metalloporphyrins: Relationship to inhibition of heme oxygenase |author = Cable, E. |author2 = Cable, J. |author3 = Bonkovsky, H. |journal = Hepatology |year=1993|volume = 18 |doi = 10.1002/hep.1840180119 |pmid = 8325603 |url = http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.1840180119/abstract|pages=119—127 }}</ref> Poznato je da gvožđe i hem povratno regulišu -{ALAS}- putem inhibiranja -{m}-RNK transkripcije/transporta.<ref name=pmid8424176 >{{cite journal-lat|title=Regulation by heme of mitochondrial protein transport through a conserved amino acid moti |author = Lathrop, J. T. |author2 = Timko, M. P. |journal = Science |year=1993|volume = 259 |doi = 10.1126/science.8424176 |pmid = 8424176 |url = http://science.sciencemag.org/content/259/5094/522|pages=522—525 }}</ref> Uočeno je da je -{ALAS}- translacija pod kontrolom elemenata resposivnih na gvožđe.<ref name=pmid8509404 >{{cite journal-lat|title=The Putative Iron-Responsive Element in the Human Erythroid 5-Aminolevulinate Synthase mRNA Mediates Translational Control |author = Bhasker, C. R. |author2 = Burgiel, G. |author3 = Neupert, B. |author4 = Emery-Goodman, A. |author5 = Kuhn, L. C. |author6 = May, B. K. |journal = JBC |year=1993|volume = 268 |doi = |pmid = 8509404 |url = http://www.jbc.org/content/268/17/12699.full.pdf|pages=12699—12705 }}</ref>

Upotreba metaloporfirina za tretman hiperbilirubinemije je uznapredovala dalje u procesu razvoja lekova u odnosu na antikancerne agense opisane u [[#Kancer|prethodnom odeljku]]. Ovi porfirini imaju poznat biološki cilj, hem oksigenazu, te je njihova klinička efektivnost već pokazana. Međutim, njihova glavna biološka meta je deo kompleksnog puta, koji je u velikoj meri povezan sa drugim procesima, kao što je steroidna sinteza. Neophodno je praćenje tih drugih procesa da bi se sprečili neželjeni uticaji na njih.

; Transdukcija azot-monoksidnog signala
{| class="wikitable floatright sortable" width=30%
|-
! colspan="4" | Transdukcija azot-monoksidnog signala
|-
! style="width:47.5%" | Kompleks !! style="width:5%" | Metal !! style="width:47.5%" | Inhibirani enzim
|-
| -{PP}- || -{Zn}- || rastvorna [[guanilatna ciklaza]] (prečišćena)<ref name=pmid9799554 >{{cite journal-lat|title=Effect of heme oxygenase inhibitors on soluble guanylyl cyclase activity |author = Serfass, L. |author2 = Burstyn, J. |journal = Arch. Biochem. Biophys. |year=1998|volume = 359 |doi = 10.1006/abbi.1998.0887 |pmid = 9799554 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0003986198908876|pages=8—16 }}</ref>
|-
| -{PP}-, -{BG}- || -{Zn}-, -{Sn}- || rastvorna [[guanilatna ciklaza]] (pacovi)<ref name=pmid7522180 >{{cite journal-lat|title=Metalloporphyrins inhibit nitric oxide-dependent cGMP formation in vivo |author = Luo, D. |author2 = Vincent, S. |journal = Eur. J. Pharmacol.-Mol. Pharmacol. Sec. |year=1994|volume = 267 |doi = 10.1016/0922-4106(94)90149-X |pmid = 7522180 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/092241069490149X|pages=263—267 }}</ref>
|-
| [[natrijum nitroprusid]] (-{SNP}-) || -{Fe}- || [[azot-monoksid sintaza]] (neutrofili pacova)<ref name=pmid7542530 >{{cite journal-lat|title=Inhibition by sodium nitroprusside of the expression of inducible nitric oxide synthase in rat neutrophils |author = Mariotto, S. |author2 = Cuzzolin, L. |author3 = Adami, A. |author4 = DelSoldato, P. |author5 = Suzuki, H. |author6 = Benoni, G. |journal = Brit. J. Pharmacol. |year=1995|volume = 114 |doi = 10.1111/j.1476-5381.1995.tb13320.x |pmid = 7542530 |url = http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1476-5381.1995.tb13320.x/abstract|pages=1105—1106 }}</ref>
|-
| -{SNP}- || -{Fe}- || [[Azot-monoksid sintaza|-{NOS}-]] (cerebralni kortikalni sinaptozomi)<ref name=pmid7541898 >{{cite journal-lat|title=Inhibition of nitric oxide synthase activity in cerebral cortical synaptosomes by nitric oxide donors: evidence for feedback autoregulation |author = Vickroy, T. |author2 = Malphurs, W. |journal = Neurochem. Res. |year=1995|volume = 20 |doi = 10.1007/BF00969546 |pmid = 7541898 |url = http://link.springer.com/article/10.1007/BF00969546|pages=299—304 }}</ref>
|-
| joni || -{Cu}-, -{Zn}-, -{Co}-, -{Ni}-, -{Fe}- || -{NOS}- (prečišćena)<ref name=pmid9736696 >{{cite journal-lat|title=Effects of transition metals on nitric oxide synthase catalysis |author = Perry, J. |author2 = Marletta, M. |journal = PNAS |year=1998|volume = 95 |doi = 10.1073/pnas.95.19.11101 |pmid = 9736696 |url = http://www.pnas.org/content/95/19/11101.short|pages=11101—11106 }}</ref>
|-
| jon || -{Zn}- || -{NOS}- (prečišćeni -{nNOS}-)<ref name=pmid7578122 >{{cite journal-lat|title=Inhibition of Nitric Oxide Synthase Activity by Zn2+ Ion |vauthors = Persechini A, McMillan K, Masters BS |journal = Biochemistry |year=1995|volume = 34 |doi = 10.1021/bi00046a015 |pmid = 7578122 |url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/bi00046a015|pages=15091—15095 }}</ref>
|-
| -{SNP}- || -{Fe}- || [[NT5E|ekto-5'-nukleotidaza]] (renalno epitelijalna)<ref name=pmid8617729 >{{cite journal-lat|title=Inhibition of Ecto-5′-nucleotidase by Nitric Oxide Donors |author = Siegfried, G. |author2 = Amiel, C. |author3 = Friedlander, G. |journal = J. Biol. Chem. |year=1996|volume = 271 |doi = |pmid = 8617729 |url = http://www.jbc.org/content/271/9/4659.full|pages=4659—4664 }}</ref>
|-
| -{SNP}- || -{Fe}- || [[indolamin 2,3-dioksigenaza]] ([[Моноцити|mononuklearni fagociti]])<ref name=pmid7514170 >{{cite journal-lat|title=Nitric oxide inhibits indoleamine 2,3-dioxygenase activity in interferon-gamma primed mononuclear phagocytes |author = Thomas, S. |author2 = Mohr, D. |author3 = Stocker, R. |journal = J. Biol. Chem. |year=1994|volume = 269 |doi = |pmid = 7514170 |url = http://www.jbc.org/content/269/20/14457.full.pdf?sid=3fd31aa4-2e6e-4cae-9ea9-1b4e6865c2c6|pages=14457—14464 }}</ref>
|-
| -{SNP}- || -{Fe}- || [[metionin sintaza]]<ref name=pmid9108260 >{{cite journal-lat|title=The Inactivation of Methionine Synthase in Isolated Rat Hepatocytes by Sodium Nitroprusside |author = Nicolaou, A. |author2 = Waterfield, C. |author3 = Kenyon, S. |author4 = Gibbons, W. |journal = Eur. J. Biochem. |year=1997|volume = 244 |doi = 10.1111/j.1432-1033.1997.00876.x |pmid = 9108260 |url = http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1432-1033.1997.00876.x/full|pages=8876—882 }}</ref>
|-
| -{SNP}- || -{Fe}- || [[Натријум-калијум пумпа|(-{Na}-<sup>+</sup>/-{K}-<sup>+</sup>)--{ATP}-aza]]<ref name=pmid8750971 >{{cite journal-lat|title=Inhibition of purified (Na+,K+)-ATPase activity from porcine cerebral cortex by NO generating drugs |author = Sato, T. |author2 = Kamata, Y. |author3 = Irifune, M. |author4 = Nishikawa, T. |journal = Brain Res. |year=1995|volume = 704 |doi = 10.1016/0006-8993(95)01165-X |pmid = 8750971 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/000689939501165X|pages=117—120 }}</ref>
|}

Azot-monoksid (-{NO}-) igra ulogu glasnika u mnoštvu sistema. U [[imunski sistem|imunskom sistemu]], -{NO}- posreduje respons [[bela krvna zrnca|belih krvnih zrnaca]] na [[patogen]]e; u [[cirkulatorni sistem čoveka|kardiovaskularnom sistemu]], -{NO}- indukuje relaksaciju ćelija glatkih mišića u krvnim sudovima; i u [[Nervni sistem|nervnom sistemu]], -{NO}- učestvuje u neurotransmisiji i neuromodulaciji.<ref name=pmid1370373 >{{cite journal-lat|title=Nitric oxide, a novel neuronal messenger |author = Bredt, D. S. |author2 = Snyder, S. H. |journal = Neuron |year=1992|volume = 8 |doi = 10.1016/0896-6273(92)90104-L |pmid = 1370373 |url = http://www.cell.com/neuron/abstract/0896-6273(92)90104-L|pages=3—11 }}</ref><ref name=pmid9108260 /><ref name=pmid8864115 >{{cite journal-lat|title=PIN: An associated protein inhibitor of neuronal nitric oxide synthase |author = Jaffrey, S. R. |author2 = Snyder, S. H. |journal = Science |year=1996|volume = 274 |doi = 10.1126/science.274.5288.774 |pmid = 8864115 |url = http://search.proquest.com/openview/db030034dfd11d2e7de51b57de02f542/1?pq-origsite=gscholar|pages=774—777 }}</ref> -{NO}- se formira iz [[arginin|-{L}--arginina]] posredstvom [[Azot-monoksid sintaza|{{nowrap|azot-monoksidne}} sintaze]] (-{NOS}-), hem proteina koji se javlja u više izoformi i za čije dejstvo je neophodan [[Nikotinamid adenin dinukleotid fosfat|-{NADPH}-]] kao donor elektrona. Postoje tri -{NOS}- [[Proteinska izoforma|izoforme]]: konstitutivne izoforme prisutne u mozgu (-{nNOS}-, tip -{I}-) i endotelnim ćelijama (-{eNOS}-, tip -{III}-) za čije dejstvo je neophodan kalcijum/[[kalmodulin]], i citokinom indukovane forme (-{iNOS}-, tip -{II}-) za čije dejstvo nije neophodan kalcijum ali koje imaju kalmodulin kao čvrsto vezanu podjedinicu.<ref name=pmid7522970 >{{cite journal-lat|title=Nitric oxide synthase: Aspects concerning structure and catalysis |author = Marletta, M. A. |journal = Cell |year=1994|volume = 78 |doi = 10.1016/0092-8674(94)90268-2 |pmid = 7522970 |url = http://www.cell.com/cell/pdf/0092-8674(94)90268-2.pdf|pages=927—930 }}</ref> Obe klase se javljaju u obliku homodimera pri čemu svaka podjedinica sadrži 1 ekvivalent [[Flavin adenin dinukleotid|-{FAD}-]], [[Flavin mononukleotid|-{FMN}-]], [[Tetrahidrobiopterin|(6-{R}-)-5,6,7,8-tetrahidro--{L}--biopterina]] (-{H4B}-) i [[protoporfirin IX|protoporfirin -{IX}-]] hema.<ref name=pmid9736696 /><ref name=pmid9226999 >{{cite journal-lat|title=Selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase – is no NOS really good NOS for the nervous system? |author = Moore, P. K. |author2 = Handy, R. L. C. |journal = [[Trends (časopis)|Trends Pharm. Sci.]] |year=1997|volume = 18 |doi = 10.1016/S0165-6147(97)01064-X |pmid = 9226999 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S016561479701064X|pages=204- 211 }}</ref> Postoji duga lista -{NOS}- inhibitora koja obuhvata selenoorganska jedinjenja (koja se vezuju za [[tiol]]ne grupe), -{Zn}- porfirine, te cink (vezuje se za hem mesta).<ref name=pmid9226999 /> U kaskadi prenosa signala, poznato je da -{NO}- stimuliše [[guanilatna ciklaza|guanilatnu ciklazu]] i da indukuje akumulaciju [[sistem sekundarnih glasnika|sekundarnog glasnika]], [[Циклични аденозин монофосфат|-{cAMP}-]]. Mnogi aspekti -{NO}- signalizacije su ispitani studiranjem ramifikacija uvođenja -{NO}- donora u sistem ili putem -{NOS}- inhibiranja -{NOS}- čime se obustavlja -{NO}- produkcija.

-{NO}- je našao široku primenu kao ligand u gvožđe-hemnim kompleksima u [[neorganska hemija|neorganskoj hemiji]], i stoga se nameće pitanje da li -{NO}- može da bude autoregulisan -{NOS}- inhibicijom (hemni je protein).<ref name=pmid7522970 /> Studije sa -{NO}- donorom, [[natrijum nitroprusid]]om (-{SNP}-), -{Na}-<sub>2</sub>-{Fe}-(-{CN}-)<sub>5</sub>-{NO}-•2-{H}-<sub>2</sub>-{O}-, pokazuju da -{NO}- može da inhibira -{NOS}-.<ref name=pmid7542530 /><ref name=pmid7542530 /> U studijama sa [[neutrofil]]ima pacova, [[endotoksin|lipopolisaharid]] se koristi za indukovanje aktivnosti -{NOS}- i ova indukcija se inhibira pomoću -{SNP}-.<ref name=pmid7542530 /> -{SNP}- ispitivanja koristeći kortikalne sinaptozome pacova su ukazala na postojanje koncentraciono zavisne -{NOS}- inhibicije -{NOS}- aktivnosti.<ref name=pmid7542530 /> U ovim studijama se -{NOS}- aktivnost određuje praćenjem formiranja [<sup>3</sup>-{H}-][[citrulin]]a iz [<sup>3</sup>-{H}-][[arginin]]a.<ref name=pmid1689048 >{{cite journal-lat|title=Isolation of nitric oxide synthetase, a calmodulin-requiring enzyme |author = Bredt, D. S. |author2 = Snyder, S. H. |journal = PNAS |year=1990|volume = 87 |doi = 10.1073/pnas.87.2.682 |pmid = 1689048 |url = http://www.pnas.org/content/87/2/682.short|pages=682—685 }}</ref> Poznato je da [[prelazni metal]]i inhibiraju -{NOS}-,<ref name=pmid9736696 /> kao i da prečišćeni -{Cu}-<sup>2+</sup>, -{Ni}-<sup>2+</sup>, -{Zn}-<sup>2+</sup> i -{Co}-<sup>2+</sup> deluju kao inhibitori inducibilnog -{NOS}- enzima, dok nehemno gvožđe povećava katalitičku aktivnost. Za -{Cu}-<sup>2+</sup> jon je utvrđeno da inhibira prečišćeni neuronalni -{NOS}- (drugi metali nisu testirani na -{nNOS}-). Iz ovih nalaza proizilazi da nehemno gvožđe -{NOS}- enzima učestvuje u katalizi, te da -{NOS}- verovatno sadrži aktivno mesto za nehemno gvožđe/-{H4B}-.

-{Zn}-<sup>2+</sup> reverzibilno inhibira aktivnost -{nNOS}- (''-{K}-''<sub>-{i}-</sub>&nbsp;= 30&nbsp;μ-{M}-).<ref name=pmid7578122 /> Uočena je inhibicija -{NADPH}--zavisne redukcije gvožđa hema i od kalmodulina (-{CaM}-)-zavisna redukcija citohroma -{c}-. Nije uočena inhibicija -{CaM}--nezavisne reduktaze citohrom -{c}- reduktaze (mereno relativnim brojem katalitičkih ciklusa citohroma -{c}-). Međutim, čak i u odsustvu -{Zn}-<sup>2+</sup>, -{CaM}--nezavisni put ima više nego deset puta slabiju aktivnost od -{CaM}--zavisnog puta. -{nNOS}- spektri razlika tipa -{II}- demonstriraju smanjenje količine visokospinskog gvožđa hema u prisustvu -{Zn}-<sup>2+</sup>. Na osnovu ovih rezultata, zaključeno je da do inaktivacije enzima dolazi usled vezivanja -{Zn}-<sup>2+</sup> za [[Tiol|sulfhidrile]] u blizini hem liganda i naknadnog poremećaja okruženja oko gvožđa hema.

-{SNP}- i -{NO}- produkcija doprinose inhibiciji niza drugih enzima. [[Indolamin 2,3-dioksigenaza]] (-{IDO}-) enzim je koji sadrži hem i koji je deo [[Interferon-gama|interferonom γ]] (-{IFN}-γ) indukovanog responsa [[Моноцити|mononuklearnih fagocita]] na [[patogen]]e.<ref name=pmid7514170 /> -{IDO}- je enzim koji ograničava brzinu u putu degradacije [[triptofan]]a. Iscrpljivanje triptofana, najmanje dostupne [[Esencijalna aminokiselina|esencijalne aminokiseline]], može da doprinese antipatogenoj aktivnosti mononuklearnih fagocita. U studijama na izolovanim -{IFN}-γ-tretiranim ljudskim perifernim krvnim mononuklearnim ćelijama i iz monocita izvedenim [[makrofag]]ama, uočeno je da -{SNP}- inhibira -{IDO}- aktivnost.<ref name=pmid7514170 /> Takođe je pokazano da se -{IDO}- može inhibirati dejstvom -{Zn-MP}-.<ref name=pmid8456113 >{{cite journal-lat|title=Comparative Effects of Heme and Metalloporphyrins on Interferon-γ-Mediated Pathways in Monocytic Cells (THP-1) |author = Weiss, G. |author2 = Lutton, J. |author3 = Fuchs, D. |author4 = Wernerfelmayer, G. |author5 = Bock, G. |author6 = Abraham, N. |author7 = Kappas, A. |author8 = Levere, R. |author9 = Wachter, H. |journal = Proc. Soc. Exp. Biol. Med. |year=1993|volume = 202 |doi = 10.3181/00379727-202-43561 |pmid = 8456113 |url = http://ebm.sagepub.com/content/202/4/470.short|pages=470—475 }}</ref> Drugi enzimi koje inhibira -{SNP}- obuhvataju [[Metionin sintaza|metioninsku sintazu]] u [[hepatocit]]ima pacova,<ref name=pmid9108260 /> [[Натријум-калијум пумпа|(-{Na}-<sup>+</sup>/-{K}-<sup>+</sup>)--{ATP}-aze]]<ref name=pmid8750971 /> i [[NT5E|ekto-5'-nukleotidaze]] u renalnim epitelijalnim ćelijama.<ref name=pmid8617729 /> Metioninska sintaza se sastoji od [[metilkobalamin]]a kao kofaktora, derivata [[Витамин Б12|vitamina B-12]] koji je u znatnoj meri sličan [[hemoglobin]]u, a do inhibicije može doći putem formiranja -{NO}--kobalaminskog kompleksa. Smatra se da do inhibicije ekto enzima dolazi putem [[S-nitrozilacija|-{S}--nitrozilacije]]. Mehanizam inhibicije (-{N}-<sup>+</sup>/K<sup>+</sup>)--{ATP}-aze nije poznat.

Postoje indikacije da je [[ugljen-monoksid]] (-{CO}-) fiziološki regulator, koji deluje na sličan način kao i -{NO}-, uključujući sposobnost stimulacije [[Guanilatna ciklaza|guanilil ciklaze]]. -{CO}- se formira posredstvom -{HO}-, pri konverziji hema do biliverdina i -{CO}-. Mnoge studije uloge -{CO}- su izvršene koristeći -{HO}- inhibitore, kao što su -{Zn-PP}- i -{Sn-PP}-, da bi se pokazalo da supresija -{HO}- (i stoga -{CO}- produkcije) inhibira guanilil ciklazu. Međutim, nedavne studije su pokazale da sami metaloporfirini inhibiraju guanilil ciklazu, te stoga studije koje koriste te komplekse za ispitivanje uticaja -{CO}- verovatno treba preispitati.<ref name=pmid9799554 /><ref name=pmid7522180 /> U drugim studijama su korišćeni porfirini za ispitivanje uloge -{CO}- u prostornom učenju i dugoročnoj potencijaciji u hipokampusu.<ref name=pmid7524564 >{{cite journal-lat|title=Inhibition of hippocampal heme oxygenase, nitric oxide synthase, and long-term potentiation by metalloporphyrins |author = Meffert, M. |author2 = Haley, J. |author3 = Schulman, E. |author4 = Schulman, H. |author5 = Madison, D. |journal = Neuron |year=1994|volume = 13 |doi = 10.1016/0896-6273(94)90060-4 |pmid = 7524564 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0896627394900604?np=y|pages=1225—1233 }}</ref><ref name=pmid7488726 >{{cite journal-lat|title=Modulation of carbon monoxide production and enhanced spatial learning by tin protoporphyrin |author = Bing, O. |author2 = Grundemar, L. |author3 = Ny, L. |author4 = Moller, C. |author5 = Heilig, M. |journal = Neuroreport |year=1995|volume = 6 |doi = 10.1097/00001756-199507100-00002 |pmid = 7488726 |url = http://journals.lww.com/neuroreport/abstract/1995/07100/modulation_of_carbon_monoxide_production_and.2.aspx|pages=1369—1372 }}</ref> Porfirini su korišćeni pod pretpostavkom da oni isključivo deluju kao supresori -{CO}- produkcije posredstvom -{HO}-; međutim, imajući u vidu da je dejstvo porfirina višestrano, teško je pretpostaviti ulogu -{CO}- isključivo na bazi tih eksperimenata. Ove studije demonstriraju neke od problema sa kojima se istraživači suočavaju kad specifičnost inhibitora nije apsolutna i ilustruju neke od komplikujućih faktora u analizi podataka kad se koriste „indirektni” efektori (npr. inhibiranje enzima koji formira -{CO}-, umesto direktnog uklanjanja -{CO}-).

==== Hipertenzivne primene ====
{| class="wikitable floatright sortable" width=30%
|-
! colspan="4" | Hipertenzivne primene
|-
! style="width:47.5%" | Kompleks !! style="width:5%" | Metal !! style="width:47.5%" | Inhibirani enzim
|-
| [[sulfonamid (medicina)|sulfonamid]] || -{Cu}- || [[karbonatna dehidrataza|karbonatna anhidraza]]<ref name="0.1016/0020-1693(94)04376-7" >{{cite journal-lat|title=Metal complexes of 5-tertbutyloxycarbonylamido-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonamide (B-H2ats), a carbonic anhydrase inhibitor. Synthesis and characterization of the copper(II) complex. Crystal structures of B-H2ats and the [Cu(B-ats)(NH3)2]2 dimer complex |author = Pedregosa, J. C. |author2 = Casanova, J. |author3 = Alzuet, G. |author4 = Borras, J. |author5 = Garcia-Granda, S. |author6 = Diaz, M. R. |author7 = Guttierez-Rodriguez, A. |journal = Inorg. Chim. Acta |year=1995|volume = 232 |doi = 10.1016/0020-1693(94)04376-7 |pmid = |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0020169394043767|pages=117—124 }}</ref>
|-
| [[heterociklično jedinjenje|heterociklični]] [[sulfonamid (medicina)|sulfonamidi]] || -{Zn}-, -{Cu}- || karbonatna anhidraza<ref name="10.1016/S0223-5234(98)80059-7" >{{cite journal-lat|title=Carbonic anhydrase inhibitors — Part 52. Metal complexes of heterocyclic sulfonamides: A new class of strong topical intraocular pressure-lowering agents in rabbits |author = Supuran, C. T. |author2 = Mincione, F. |author3 = Scozzafava, A. |author4 = Briganti, F. |author5 = Mincione, G. |author6 = Ilies, M. A. |journal = Eur. J. Med. Chem. |year=1998|volume = 22 |doi = 10.1016/S0223-5234(98)80059-7 |pmid = |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523498800597|pages=247—254 }}</ref>
|-
| heterociklični [[Tiol|merkaptani]], [[sulfenamid]]i, sulfonamidi || -{Zn}-, -{Cu}- || karbonatna anhidraza<ref name=pmid9629536 >{{cite journal-lat|title=Carbonic anhydrase inhibitors: inhibition of isozymes I, II and IV with heterocyclic mercaptans, sulfenamides, sulfonamides and their metal complexes |vauthors = Supuran CT, Scozzafava A, Saramet I, Banciu MD |journal = J. Enzyme Inhib. |year=1998|volume = 13 |doi = 10.3109/14756369809028339 |pmid = 9629536 |url = http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/14756369809028339?journalCode=ienz19|pages=177—194 }}</ref>
|-
| razni sulfonamidi || -{Ge}-, -{Sb}- || karbonatna anhidraza<ref name=pmid15603956 />
|-
| [[hlorotiazid]] || -{Hg}-, -{Pb}- || karbonatna anhidraza<ref name="10.1515/MGMC.1996.19.6.339" >{{cite journal-lat|title=Complexes with biologically active ligands. Part 3. Synthesis of coordination compounds of chlorothiazide with divalent metal ions |author = Supuran, C. T. |journal = Main Group Met. Chem. |year=1996|volume = 19 |doi = 10.1515/MGMC.1996.19.6.339 |pmid = |url = https://www.degruyter.com/view/j/mgmc.1996.19.6/mgmc.1996.19.6.339/mgmc.1996.19.6.339.xml|pages=347—353 }}</ref>
|-
| [[kaptopril]] || -{Zn}- || [[angiotenzin konvertujući enzim]]<ref name="10.1002/cber.19951280807" />
|-
| [[lisinopril]] || -{Cu}- || angiotenzin konvertujući enzim<ref name="10.1039/A701500C " >{{cite journal-lat|title=Metal complexes of the angiotensin-converting enzyme inhibitor,lisinopril. Solution studies and the crystal and molecular structure ofa dimeric copper(II)-lisinopril complex |author = Gonzalez, E. B. |author2 = Farkas, E. |author3 = Soudi, A. A. |author4 = Tan, T. |author5 = Yanovsky, A. I. |author6 = Nolan, K. B. |journal = J. Chem. Soc., Dalton Trans. |year=1997|doi = 10.1039/A701500C |pmid = |url = http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/1997/DT/a701500c#!divAbstract|pages=2377—2379 }}</ref>
|}
{{multiple image|caption_align=center
<!-- Essential parameters -->
 | align             = <!-- right (default), left, center, none -->
 | direction         = horizontal <!-- horizontal (default), vertical -->
 | background color  = <!-- box background -->
 | total_width       = 503

<!-- Header -->
 | header_background =
 | header_align      = <!-- center (default), left, right -->
 | header            = [[Antihipertenziv]]i

<!-- Images -->
 | width             = <!-- displayed width of each image in pixels (an integer, omit "px" suffix); overrides "width[n]"s below -->
<!--image 1-->
 | image1            = Hydrochlorothiazide-2D-skeletal.png
 | width1            = 1100<!-- displayed width of image; overridden by "width" above -->
 | height1           = 673
 | alt1              =
 | link1             =
 | caption1          = [[Sulfonamid (medicina)|Sulfonamidi]]<br /><small>(hlorotiazidni derivati)</small>
<!--image 2-->
 | image2            = Captopril skeletal.svg
 | width2            = 512<!-- displayed width of image; overridden by "width" above -->
 | height2           = 325
 | alt2              =
 | link2             =
 | caption2          = [[Kaptopril]]<br /><small>(prvi -{ACE}- inhibitor)</small>
<!--image 3-->
 | image3            = Lisinopril Structural Formulae V.2.svg
 | width3            = 669<!-- displayed width of image; overridden by "width" above -->
 | height3           = 404
 | alt3              =
 | link3             =
 | caption3          = [[Lisinopril]]<br /><small>(-{ACE}- inhibitor)</small>
<!-- and so on, to a maximum of 10 images (image10) -->

<!-- Footer -->
 | footer_background =
 | footer_align      = <!-- left (default), center, right -->
 | footer            =
}}
Sistemi vezani za hem koji su razmatrani u [[#Transdukcija azot-monoksidnog signala|prethodnom odeljku]] blisko su povezani sa [[Хипертензија|hipertenzivnim]] primenama. [[Natrijum nitroprusid]] je u širokoj upotrebi kao hipotenzivni agens,<ref name=pmid9108260 /><ref name=pmid8102010 >{{cite journal-lat|title=Metal compounds in therapy and diagnosis |vauthors = Abrams MJ, Murrer BA |journal = Science |year=1993|volume = 261 |doi = 10.1126/science.8102010 |pmid = 8102010 |url = http://science.sciencemag.org/content/261/5122/725|pages=725—730 }}</ref> a hem oksigenaza je implicirana u održavanje krvnog pritiska.<ref name=pmid2492116 /> Utvrđeno je da -{SnCl}-<sub>2</sub> indukuje -{HO}--1 transkripciju i stoga inhibira dejstvo citohrom -{P}-450-arahidonska kiselina ω/ω-1 hidroksilaze, što dovodi do smanjenog formiranja ö/ö-1 hidroksilaznih metabolita i nižeg krvnog pritiska.<ref name=pmid2492116 /> Hidroksilaza je hemni protein čiji su nivoi kontrolisani dostupnošću hema. Kad se indukuje hem oksigenaza iscrpi se dostupni hem; tome sledi opadanje nivoa enzima, a time i količine enzimskih metabolita. Metaboliti, odnosno {{nowrap|19[-{S}-]-hidroksieikozatetraenoinska}} kiselina (-{HETE}-) i 20--{HETE}-, deluju kao prohipertenzivi jer stimulišu -{Na}-<sup>+</sup>/-{K}-<sup>+</sup>--{ATP}-azu i konstrikciju krvnih sudova.

Još jedan od primarnih enzimskih ciljeva za hipertenziju je [[karbonatna dehidrataza|karbonatna anhidraza]] (-{CAs}-). Ona katalizuje hidraciju -{CO}-<sub>2</sub> do [[bikarbonat]]a i učestvuje u širokom opsegu bioloških procesa, uključujući -{pH}- homeostazu, produkciju okularnih i cerebrovaskularnih fluida, te sekreciju elektrolita. U očima, na primer, karbonatna anhidraza igra kritičnu ulogu u održavanju intraokularnog pritiska. Poznato je sedam [[izoenzim]]a karbonatne anhidraze i nekoliko srodnih proteina. Ovi izoenzimi su prisutni u [[citosol]]u (-{CA}- -{I}-, -{II}-, -{III}- i VII), vezani za ćelijske membrane (-{CA}- -{IV}-), u [[mitohondrija]]ma (-{CA}- -{V}-) i u sekretornoj formi u pljuvački (-{CA}- -{VI}-).<ref name=pmid7574487 >{{cite journal-lat|title=Human carbonic anhydrases and carbonic anhydrase deficiencies |author = Sly WS, Hu PY |journal = Annu. Rev. Biochem. |year=1995|volume = 64 |doi = 10.1146/annurev.bi.64.070195.002111 |pmid = 7574487 |url = http://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev.bi.64.070195.002111?journalCode=biochem|pages=375—401 }}</ref><ref name=pmid8906478 >{{cite journal-lat|title=Chromatographic and electrophoretic methods related to the carbonic anhydrase isozymes |author = Bergenhem, N. |journal = J. Chromatogr. B |year=1996|volume = 684 |doi = 10.1016/0378-4347(95)00566-8 |pmid = 8906478 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0378434795005668|pages=289—305 }}</ref> Oni imaju različite uloge i veoma različitu tkivnu distribuciju, kinetička svojstva i osetljivost na inhibitore. -{CA}- enzimi su metaloenzimi, a mnogi inhibitori tih enzima su metal kompleksirajući an<span style="visibility:hidden">&zwj;</span><!--da se ne bi preslovilo u „ањон”, „коњугат” i sl.-->joni koji se direktno koordiniraju sa cinkom u aktivnom mestu enzima.

Karbonatne anhidraze, izuzev -{CA}- -{III}-, takođe inhibiraju [[sulfonamid (medicina)|sulfonamidi]] koji se vezuju za cink putem supstitucije katalitički važnog molekula vode.<ref name=pmid9629536 /> Sulfonamidi su korišćeni za tretman [[glaukom]]a dugi niz godina jer snižavaju intraokularni pritisak (-{IOP}-). Precizni mehanizam snižavanja pritiska nije poznat, ali se smatra da do toga dolazi usled redukcije koncentracije bikarbonata u posteriornoj komori oka, te da prateće premeštanje bikarbonatnih jona dovodi do kretanja fluida i smanjenja koncentracije natrijuma.<ref name=isbn0721634168 >{{cite book-lat|editor=Albert, D. M. |editor2 = Jakobiec, F. M. |title = Principles and practice of ophthalmology |publisher = W. B. Saunders |location = Philadelphia |year=1994|doi = |isbn=978-0-7216-3416-6 |url = http://www.surveyophthalmol.com/article/S0039-6257(00)00166-1/abstract}}</ref> Metalni kompleksi sulfonamida takođe potentno inhibiraju karbonatne anhidraze. -{Zn}-(-{II}-), -{Cu}-(-{II}-), -{Ni}-(-{II}-), -{Co}-(-{II}-), -{Fe}-(-{III}-) i -{Al}--(-{III}-) kompleksi adamantil sulfonamidnih derivata imaju inhibitorno dejstvo na tri -{CA}- izozima (-{hCA}- -{I}-, -{hCA}- -{II}- i -{bCA}- -{IV}-) sa -{nM}- ''-{K}-''<sub>-{i}-</sub> vrednostima.<ref name="10.1016/S0223-5234(98)80059-7" /> -{Zn}-(-{II}-) i -{Cu}-(-{II}-) kompleksi, najjači inhibitori u seriji, topikalno su bili primenjivani na [[zec|zečji]] model oka i utvrđeno je da snižavaju -{IOP}-. Topikalno primenjeni sulfonamid ne snižava -{IOP}-, iz čega sledi da prisustvo metalnih jona kritično menja svojstva inhibitora. Pretpostavlja se da metal menja rastvorljivost kompleksa, čime se povećava dostupnost leka. -{Hg}-(-{II}-) kompleksi hlorotiazida, [[diuretik]]a koji se koristi kao [[antihipertenziv]], isto tako pokazuju jaku inhibiciju -{CA}-<ref name="10.1515/MGMC.1996.19.6.339" /> kao i -{Ge}-(-{IV}-) i -{Sb}-(-{III}-) kompleksi arilsulfonilamida<ref name=pmid15603956 >{{cite journal-lat|title=Carbonic anhydrase inhibitors. Part 50. Interaction of isoenzymes I and II of carbonic anhydrase with Ge(IV) and Sb(III) derivatives |vauthors = Turkmen H, Durgun M, Yilmaztekin S, Emul M, Innocenti A, Vullo D, Scozzafava A, Supuran CT |journal = Main Group Met. Chem. |year=1997|volume = 20 |doi = 10.1016/j.bmcl.2004.10.070 |pmid = 15603956 |url = http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi?APP=ftslink&action=reflink&origin=ACS&version=1.0&coi=1%3ACAS%3A528%3ADyaK2sXntlyksLY%253D&md5=0b75a294a6ea676772f1814ac9c77e45|pages=641—647 }}</ref> i -{Cu}-(-{II}-) kompleksi acetazolamidnih derivata.<ref name="0.1016/0020-1693(94)04376-7" /> Za metalne komplekse se smatra da deluju na -{CA}- na dva načina: 1.&nbsp;inhibicijom sa slobodnim sulfonamidom i 2.&nbsp;interakcijom metalnih jona sa histidinom u aktivnom mestu.<ref name="0.1016/0020-1693(94)04376-7" />

Veliki deo literature o hipertenzivnim agensima je posvećen inhibitorima [[Ангиотензин конвертујући ензим|angiotenzin-konvertujućeg enzima]] (-{ACE}-), komponenti [[Renin-angiotenzin sistem|renin-angiotenzin sistema]]. Renin-angiotenzin sistem učestvuje u održavanju krvnog pritiska. -{ACE}- katalizuje konverziju [[angiotenzin|angiotenzina -{I}-]] do [[angiotenzin|angiotenzina -{II}-]], [[Вазоконстрикција|vazokonstriktora]] koji učestvuje u hipertenziji. Angiotenzin -{I}- se formira konverzijom jetrenog produkta posredstvom [[renin]]a, enzima koji izlučuju bubrezi.<ref name=pmid1913721 >{{cite journal-lat|title=Functional and structural effects of ACE inhibitors on the cardiovascular system |author = Heagerty, A. M. |journal = Cardiology |year=1991|volume = 79 |doi = 10.1159/000174899 |pmid = 1913721 |url = http://www.karger.com/Article/PDF/174899|pages=3—9 }}</ref><ref name=pmid1791616 >{{cite journal-lat|title=The mechanisms of hypertension and the role of ACE inhibitors |author = Kureya, P. |author2 = Beevers, D. G. |journal = J. Human Hypertension |year=1991|volume = 5 |doi = |pmid = 1791616 |url = http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi?APP=ftslink&action=reflink&origin=ACS&version=1.0&coi=1%3ACAS%3A280%3ADyaK387mslahtw%253D%253D&md5=19656f5d2ea8b8fd98b242b5f5705444|pages=3—8 }}</ref> Postoje receptorska mesta na mnogim organima za angiotenzin -{II}-. Taj sistem može da bude blokiran na više nivoa, poznati [[Beta blokator|β-blokatori]] blokiraju otpuštanje renina, analozi renin-supstrata i reninski inhibitori blokiraju renin, angiotenzin -{II}- receptore blokira salarzin, a [[Inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima|-{ACE}- inhibitori]] blokiraju -{ACE}-. Većina pomenutih jedinjenja ne sadrži metale, mada neki -{ACE}- inhibitori formiraju metalne kompleksie ''[[in vivo]]''. Na primer, [[kaptopril]] je dizajniran da se nadmeće sa angiotenzinom za jone cinka u enzimu i da vezuje cink putem tiolne grupe.<ref name="10.1002/cber.19951280807" >{{cite journal-lat|title=Zinc Complexes of Drugs Containing Nitrogen Heterocycles |author = Koppenho¨fer, A. |author2 = Hartmann, U. |author3 = Vahrenkamp, H. |journal = Chem. Ber. |year=1995|volume = 128 |doi = 10.1002/cber.19951280807 |pmid = |url = http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cber.19951280807/abstract|pages=779—785 }}</ref> [[Lisinopril]], još jedan -{ACE}- inhibitor, vezuje cink putem aminokarboksilatne gurpe.<ref name="10.1039/A701500C " /> Lisinopril se kon<span style="visibility:hidden">&zwj;</span><!--da se ne bi preslovilo u „ањон”, „коњугат” i sl.-->juguje sa -{Rh}-(-{III}-) i -{Pd}-(-{II}-) (iminofosforano)fosfinima, a kon<span style="visibility:hidden">&zwj;</span><!--da se ne bi preslovilo u „ањон”, „коњугат” i sl.-->jugati imaju nešto veću inhibitornu aktivnost od roditeljskog jedinjenja (dolazi do {{nowrap|18-strukog}} smanjenja vrednosti [[IC50|-{IC}-<sub>50</sub>]], nanomolarni opseg).<ref name="10.1021/ja9802403" >{{cite journal-lat|title=Retention of Inhibitory Potency of an ACE Inhibitor Conjugated with Rh(III) and Pd(II) (Iminophosphorano)phosphines. Synthesis and X-ray Structural Investigations |author = Pandurangi, R. S. |author2 = Katti, K. V. |author3 = Stillwell, L. |author4 = Barnes, C. L. |journal = J. Am. Chem Soc. |year=1998|volume = 120 |doi = 10.1021/ja9802403 |pmid = |url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja9802403|pages=11364—11373 }}</ref> Ova derivatizacija u vidu sinteze <sup>105</sup>-{Rh}- i <sup>109</sup>-{Pd}- {{nowrap|radio-obeleženih}} jedinjenja omogućava ''in vivo'' praćenje distribucije leka.

Tretmani za hipertenziju su obično dugoročni i stoga je stabilnost interakcija koju pruža kovalentno vezivanje metalnih kompleksa privlačna opcija. Najveći deo literature u ovoj oblasti se bavi organskim jedinjenjima; međutim, znatan broj tih jedinjenja je zavisan od interakcije sa metalima za ispoljavanje svog dejstva.

==== Serinskoproteazne primene ====
{| class="wikitable floatright sortable" width=30%
|-
! colspan="4" | Serinskoproteazne primene
|-
! style="width:47.5%" | Kompleks !! style="width:5%" | Metal !! style="width:47.5%" | Inhibirani enzim
|-
| [[Ligacija (molekularna biologija)|aminokiselinske i peptidne ligacije]] || -{Co}- || [[Himotripsin|α-himotripsin]]<ref name=pmid8254339 >{{cite journal-lat|title=The binding of cobalt(III)-ligated amino acids and peptides to chymotrypsin and trypsin |author = Bagger, S. |journal = [[Journal of Inorganic Biochemistry|J. Inorg. Biochem.]] |year=1993|volume = 52 |doi = |pmid = 8254339 | url = https://www.researchgate.net/publication/14945631_The_binding_of_cobaltIII-ligated_amino_acids_and_peptides_to_chymotrypsin_and_trypsin|pages=165—171 }}</ref><ref name=pmid9832305 >{{cite journal-lat|title=Molecular recognition of cobalt(III)-ligated peptides by serine proteases: the role of electrostatic effects |author = Bagger, S. |author2 = Wagner, K. J. |journal = Peptide Res. |year=1998|volume = 52 |doi = 10.1111/j.1399-3011.1998.tb01241.x |pmid = 9832305 | url = http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1399-3011.1998.tb01241.x/abstract|pages=273—282 }}</ref>
|-
| [[Šifova baza]] || -{Co}- || [[trombin]], [[termolizin]]<ref name="10.1021/ja981191x" >{{cite journal-lat|title=Selective Inhibition of Human α-Thrombin by Cobalt(III) Schiff Base Complexes |author = Takeuchi, T. |author2 = Bottcher, A. |author3 = Quezada, C. |author4 = Simon, M. |author5 = Meade, T. |author6 = Gray, H. |journal = [[Journal of the American Chemical Society|J. Am. Chem. Soc.]] |year=1998|volume = 120 |doi = 10.1021/ja981191x |pmid = | url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja981191x|pages=8555—8556 }}</ref><ref name="10.1021/ic961146v" >{{cite journal-lat|title=Spectroscopy and Electrochemistry of Cobalt(III) Schiff Base Complexes |author = Böttcher, A. |author2 = Takeuchi, T. |author3 = Hardcastle, K. |author4 = Meade, T. |author5 = Gray, H. |author6 = Cwikel, D. |author7 = Kapon, M. |author8 = Dori, Z. |journal = [[Inorganic Chemistry (časopis)|Inorg. Chem.]] |year=1997|volume = 36 |doi = 10.1021/ic961146v |pmid = | url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ic961146v|pages=2498—2504 }}</ref><ref name=pmid10400334 >{{cite journal-lat|title=Inhibition of thermolysin and human alpha-thrombin by cobalt(III) Schiff base complexes |author = Takeuchi, T. |author2 = Böttcher, A. |author3 = Quezada, C. M. |author4 = Meade, T. J. |author5 = Gray, H. B. |journal = [[Bioorganic & Medicinal Chemistry|Bioorg. Med. Chem.]] |year=1999|volume = 6 |doi = |pmid = 10400334 | url = https://www.researchgate.net/publication/239208862_Inhibition_of_thermolysin_and_human_a-thrombin_by_cobaltIII_Schiff_base_complexes|pages=1—5 }}</ref>
|-
| razne [[boronska kiselina|boronske kiseline]] || -{B}- || [[tripsin]]<ref name=pmid=1463754 >{{cite journal-lat|title=Identification of serine and histidine adducts in complexes of trypsin and trypsinogen with peptide and nonpeptide boronic acid inhibitors by proton NMR spectroscopy |author = Tsilikounas, E. |author2 = Kettner, C. |author3 = Bachovchin, W. |journal = [[Biochemistry (časopis)|Biochemistry]] |year=1992|volume = 31 |doi = 10.1021/bi00166a019 |pmid = 1463754 | url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/bi00166a019|pages=12839—12846 }}</ref>
|-
| peptid || -{B}- || α-litička proteaza<ref name=pmid8251483 >{{cite journal-lat|title=Boron-11 NMR spectroscopy of peptide boronic acid inhibitor complexes of .alpha.-lytic protease. Direct evidence for tetrahedral boron in both boron-histidine and boron-serine adduct complexes |author = Tsilikounas, E. |author2 = Kettner, C. |author3 = Bachovchin, W. |journal = [[Biochemistry (časopis)|Biochemistry]] |year=1993|volume = 32 |doi = 10.1021/bi00210a013 |pmid = 8251483 | url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/bi00210a013|pages=12651—12655 }}</ref>
|-
| [[fenilboronska kiselina]] || -{B}- || α-himotripsin<ref name="10.1039/C39950000029" >{{cite journal-lat|title=Sugars intensify the inhibitory effect of phenylboronic acid on the hydrolytic activity of α-chymotrypsin |author = Suenaga, H. |author2 = Nakashima, K. |author3 = Shinkai, S. |journal = [[Chemical Communications (časopis)|J. Chem. Soc., Chem. Commun.]] |year=1995|doi = 10.1039/C39950000029 |pmid = | url = http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/1995/c3/c39950000029#!divAbstract|pages=29—30 }}</ref>
|-
| [[tripeptid]] || -{B}- || tripsin, [[Alfa-litička endopeptidaza|α-litička proteaza]], tripsinu slične proteaze<ref name="10.1021/bi00026a008" >{{cite journal-lat|title=Episelection: Novel Ki .apprx. Nanomolar Inhibitors of Serine Proteases Selected by Binding or Chemistry on an Enzyme Surface |author = Katz, B. |author2 = Finermoore, J. |author3 = Mortezaei, R. |author4 = DH, R. |author5 = Stroud, R. |journal = [[Biochemistry (časopis)|Biochemistry]] |year=1995|volume = 34 |doi = 10.1021/bi00026a008 |pmid = | url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/bi00026a008|pages=8264—8280 }}</ref>
|-
| -{BABIM}- || -{Zn}- || [[serinska proteaza|serinske proteaze]]<ref name=pmid2327474 >{{cite journal-lat|title=Sequential events in the pathogenesis of streptococcal cell wall-induced arthritis and their modulation by bis(5-amidino-2-benzimidazolyl)methane (BABIM) |author = Geratz, J. |author2 = Tidwell, R. |author3 = Schwab, J. |author4 = Anderle, S. |author5 = Pryzwansky, K. |journal = Am. J. Pathol. |year=1990|volume = 136 |doi = |pmid = 2327474 | url =|pages=909—921 }}</ref><ref name=pmid9468142 >{{cite journal-lat|title=Design of potent selective zinc-mediated serine protease inhibitors |author = Katz, B. |author2 = Clark, J. |author3 = Finer-Moore, J. |author4 = Jenkins, T. |author5 = Johnson, C. |author6 = Ross, M. |author7 = Luong, C. |author8 = Moore, W. |author9 = Stroud, R. |journal = [[Nature (časopis)|Nature]] |year=1998|volume = 391 |doi = 10.1038/35422 |pmid = 9468142 | url = http://www.nature.com/nature/journal/v391/n6667/full/391608a0.html|pages=608—612 }}</ref><ref name=pmid10197050 >{{cite journal-lat|title=Inhibitors of tryptase for the treatment of mast cell-mediated diseases |author = Rice, K. |author2 = Tanaka, R. |author3 = Katz, B. |author4 = Numerof, R. |author5 = Moore, W. |journal = Curr. Pharm. Des. |year=1998|volume = 4 |doi = |pmid = 10197050 | url = https://www.researchgate.net/publication/13101254_ChemInform_Abstract_Inhibitors_of_Tryptase_for_the_Treatment_of_Mast_Cell-Mediated_Diseases|pages=381—396 }}</ref><ref name=pmid9653544 >{{cite journal-lat|title=Bioinorganic chemistry and drug design: here comes zinc again |author = Thorpe, H. H. |journal = [[Kraljevsko hemijsko društvo|Chem. Biol.]] |year=1998|volume = 5 |pages=R125-R127 |doi = 10.1016/S1074-5521(98)90166-1 |pmid = 9653544 | url = http://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S1074-5521(98)90166-1}}</ref>
|-
| titanil sulfati || -{Ti}- || [[tripsin]]<ref name=pmid9845474 >{{cite journal-lat|title=Transition metals as protease inhibitors |author = Duffy, B. |author2 = Schwietert, C. |author3 = France, A. |author4 = Mann, N. |author5 = Culbertson, K. |author6 = Harmon, B. |author7 = McCue, J. P. |journal = [[Biological Trace Element Research (časopis)|Biol. Trace Element Res.]] |year=1998|volume = 64 |doi = 10.1007/BF02783336 |pmid = 9845474 | url = https://www.researchgate.net/publication/13441230_Transition_metals_as_protease_inhibitors|pages=197—213 }}</ref>
|}

[[Serinska proteaza|Serinske proteaze]] obuhvataju glavnu familiju [[Proteaza|proteolitičkih enzima]] sa raznovrsnim opsegom funkcija. Serinske proteaze igraju ključne uloge u kaskadi [[Згрушавање крви|koagulacije krvi]], u aktivaciji komplementa, bakterijskoj patogenezi, te fibrinolizi.<ref name=pmid=1463754 /> Serinske proteaze su postale prominentni ciljevi za dizajn lekova u antivirusnim i antibakterijskim istraživanjima.<ref name=pmid9845474 /> Velika klasa inhibitora serinskih proteaza su [[Boronska kiselina|boronske kiseline]] i peptid-boronske kiseline.<ref name=pmid38682 /><ref name=pmid9629536 /><ref name="978-0-12-686080-1" >{{cite book-lat|author=Thayer, J. S. |title = Organometallic compounds and living organisms |publisher = Academic Press |location = New York |year=1984|doi = |isbn=978-0-12-686080-1 | url = http://www.sciencedirect.com/science/book/9780126860801}}</ref><ref name=pmid11851455 >{{cite journal-lat|title=Molecular Recognition of Protein−Ligand Complexes: Applications to Drug Design |author = Babine, R. E. |author2 = Bender, S. L. |journal = [[Chemical Reviews (časopis)|Chem. Rev.]] |year=1997|volume = 97 |doi = 10.1021/cr960370z |pmid = 11851455 | url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cr960370z|pages=1359—1472 }}</ref> Smatra se da boronil grupe oponašanju prelazno stanje reakcije, dok peptidna porcija usmerava specifičnost na specifične proteaze.

Serije <sup>15</sup>-{N}- i <sup>1</sup>-{H}- studija kompleksa proteaznih inhibitora dale su uvid u interakcije između [[tripsin]]a ili α-litičkih proteaza i raznih boronskokiselinskih inhibitora. U α-litičkim proteazama i tripsinu, supstratni analozi teže da formiraju serinske adukte, dok nesupstratni analozi obično formiraju histidinske adukte,<ref name=pmid=1463754 /> mada i supstratni analozi mogu ponekad da formiraju histidinske adukte.<ref name=pmid8251483 /><ref name=pmid2611204 >{{cite journal-lat|title=Structural analysis of specificity: .alpha.-lytic protease complexes with analogs of reaction intermediates |author = Bone, R. |author2 = Frank, D. |author3 = Kettner, C. A. |author4 = Agard, D. A. |journal = [[Biochemistry (časopis)|Biochemistry]] |year=1989|volume = 28 |doi = 10.1021/bi00445a015 |pmid = 2611204 | url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/bi00445a015|pages=7600—7609 }}</ref> Dalje, <sup>11</sup>-{B}- -{NMR}- studije na histidinskim aduktima α-litičkih proteaza i serinskih adukata himotripsina i α-litičkih proteaza pokazale su da je atom bora tetraedralan u histidinskim i serinskim aduktima.<ref name=pmid8251483 /> Iz rada sa [[Fenilboronska kiselina|fenilboronskom kiselinom]] proizilazi da adicija šećera (-{D}--monosaharida) povećava inhibitorno dejstvo na [[Himotripsin|α-himotripsin]].<ref name="10.1039/C39950000029" /> Taj zaključak je izveden na osnovu acidifikacije atoma bora putem samokompleksacije sa [[Моносахарид|-{D}--monosaharidima]]. Ovaj sinergistički efekat je -{pH}- zavisan i nije uočen iznad -{pH}-&nbsp;9,5 (enzimska inhibicija dejstvom same [[Борна киселина|borne kiseline]] takođe nije uočena). Do jake inhibicije enzima dolazi između -{pH}-&nbsp;4 i -{pH}-&nbsp;9 u prisustvu fenilborne kiseline i [[fruktoza|fruktoze]] sa najvećim šećerno indukovanim pojačanjem inhibicije na aproksimativno neutralnom -{pH}-. Razni [[tripeptid]]i boronatnih estara takođe deluju kao inhibitori serinske proteaze.<ref name="10.1021/bi00026a008" />
Utvrđeno je da dodatni peptidno-metalni kompleksi deluju kao serin proteazni inhibitori. Poznato je da -{Co}-(-{III}-)-vezane aminokiseline i dipeptidi mogu da inhibiraju himotripsin i tripsin.<ref name=pmid8254339 /><ref name=pmid9832305 /> Ove studije su provođene da bi se ispitali efekti pentamin kobalta(-{III}-), koji se koristi kao [[hidrofilnost|hidrofilna]] [[karboksilna kiselina|karboksilna]] zaštitna grupa u enzimatskoj peptidnoj sintezi. Ranije je primećeno da prisustvo ove grupe na aminokiselinama neposredno pored veze koja je podložna enzimskom dejstvu blokira katalitičku konverziju. Inhibicija prečišćenog himotripsina i tripsina ligiranim peptidima je kompetitivna i reverzibilna. Naknadne studije ove hemijske grupe sugerišu da se ligirani peptidi vezuju za enzim putem [[Kulonov zakon|Kulonovih interakcija]].<ref name=pmid9832305 /> Kobalt(-{III}-)-ligirani peptidi raznih dužina su testirani na tripsinu, himotripsinu i proteinazi -{K}-. Na osnovu rezultata modelovanja himotripsina, rastojanje između dva negativno naelektrisana -{Asp}- ostatka (-{Asp}--35 i -{Asp}--64) u -{S}-' vezujućem i -{Ser}--195 u aktivnom mestu odgovara dužini inhibitora peptida optimalne dužine. Redosled inhibicionih efikasnosti je metalopeptid&nbsp;> amid&nbsp;> slobodni peptid, što se podudara sa očekivanjima imajući u vidu postojanje dva negativno naelektrisana bočna lanca u mestu vezivanja. U prisustvu povišenih koncentracija -{NaCl}-, inhibicija metalopeptidima je manje efikasna, dok se inhibicija slobodnih peptida poboljšava. Do promene inhibicije amida ne dolazi. Ovi rezultati su konzistentni sa elektrostatičkim interakcijama između inhibitora i aktivnog mesta. Nasuprot ovome, tripsin ima dva pozitivno naelektrisana ostatka (-{Lys}--60 i -{Arg}--62) u -{S}-' vezujućem regionu i shodno tome inhibicija slobodnim peptidima je efektivnija od pozitivno naelektrisanih metalopeptida. Opservacije na proteinazi -{K}- nisu konzistentne sa obrascem efikasnosti uočenim za druga dva enzima, što sugeriše da jedno pozitivno naelektrisanje (-{Arg}--218) u -{S}-' regionu ne određuje vezivanje. Te studije demonstriraju da adicija metalnog jedinjenja može da promeni afinitet vezivanja supstrata putem elektrostatičkih efekata.

U studijama kompleksa -{Co}-(-{III}-) [[Šifova baza|Šifove baze]] i peptidnih kon<span style="visibility:hidden">&zwj;</span><!--da se ne bi preslovilo u „ањон”, „коњугат” i sl.-->jugata tih kompleksa pokazano je da efektivno inhibiraju trombin i termolizin.<ref name="10.1021/ja981191x" /><ref name="10.1021/ic961146v" /><ref name=pmid10400334 /> Peptidni kon<span style="visibility:hidden">&zwj;</span><!--da se ne bi preslovilo u „ањон”, „коњугат” i sl.-->jugat selektivno inhibira trombin u smeši sa dve druge serinske proteaze (''-{K}-''<sub>i</sub>&nbsp;= μ-{M}-). Selektivnost proističe iz interakcije peptidne komponente, dok je sama inhibicija posledica kobalt(-{III}-) koordinacije sa histidinima aktivnog mesta. Alternativno, kobalt se može koordinirati sa histidinima u blizini ali ne i u samom aktivnom mestu, čime se peptid zaključava u mestu vezivanja supstrata. Takođe, pokazano je da ovi kompleksi imaju sposobnost vezivanja histidina u model sistemu peptida iz [[Cinkov prst|cinkovog prsta]] -{HIV}- nukleokapsidnog proteina.<ref name=pmid9618469 >{{cite journal-lat|title=A cobalt complex that selectively disrupts the structure and function of zinc fingers |author = Louie, A. Y. |author2 = Meade, T. J. |journal = [[Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|PNAS]] |year=1998|volume = 95 |doi = 10.1073/pnas.95.12.6663 |pmid = 9618469 | url = https://ucdavis.pure.elsevier.com/en/publications/a-cobalt-complex-that-selectively-disrupts-the-structure-and-func|pages=6663—6668 }}</ref> U ovim studijama je pomoću <sup>1</sup>-{H}- -{NMR}- spektroskopije demonstrirana direktna interakcija između kobaltnih kompleksa i histidina u cinkovom prstu, što dovodi do remećenja strukture cinkovog prsta. Iz pomenutih studija proističe da ovi kompleksi mogu da inhibiraju cinkove metaloproteaze.

Nakon što je klasa inhibitora cink-posredovanih serinskih proteaza okarakterisana,<ref name=pmid2327474 /><ref name=pmid9468142 /><ref name=pmid10197050 /><ref name=pmid9653544 /> u kristalografskim studijama na tripsinu je uočeno da se ti inhibitori tetraedralno koordiniraju sa egzogenim jonom cinka između dva helirajuća atoma azota inhibitora i dva ostatka aktivnog mesta (-{His}-57 i -{Ser}-195).<ref name=pmid9468142 /> Prisustvo cinka pojačava inhibiciju za skoro tri reda veličine, i u slučaju pojedinih inhibitora proizvodi selektivnost. Ova klasa inhibitora predstavlja jedinstven pristup u kojem sam inhibitor nije metalni kompleks ali je prisustvo prelaznog metala od ključnog značaja za inhibiciju.

Serinske proteaze su implicirane u procese brojnih bolesti, a inhibicija ovih enzima aktivno je polje izučavanja.<ref name=pmid9468142 /><ref name=pmid9653544 /> Prisustvo histidina u aktivnom mestu i afinitet jakih kiselina za azot čini inhibiciju serinskih proteaza pomoću metalnih kompleksa logičnim izborom. Nov pristup dizajnu inhibitora, kao što je opisano iznad, vezuje organska jedinjenja za aktivna mesta putem cinkovog jona kao „mosta” (granične [[Luisove kiseline i baze|Luisove kiseline]]), što sugeriše da cink možda deluje kao regulatorni element. Ovi mali molekuli predstavljaju potencijalni okvir za konstruisanje brojnih drugih inhibitora, gde inhibitorna porcija molekula ostaje nepromenjena, dok se ostatak molekula može prilagođavati da bi se promenila specifičnost.

==== Neurološke primene ====
{| class="wikitable floatright sortable" width=30%
|-
! colspan="4" | Neurološke primene
|-
! style="width:47.5%" | Kompleks !! style="width:5%" | Metal !! style="width:47.5%" | Inhibirani enzim
|-
| jon || -{Li}- || [[adenilatna ciklaza]], [[triptofan 5-monooksigenaza|triptofanska hidroksilaza]], [[Ca2+ transportujuća ATPaza|-{Ca}-<sup>2+</sup>--{ATP}-aza]]<ref name="10.1111/j.1600-0773.1993.tb01704.x" >{{cite journal-lat|title=Actions of Lithium on the Cyclic AMP Signalling System in Various Regions of the Brain - Possible Relations to its Psychotropic Actions -: A Study on the Adenylate Cyclase in Rat Cerebral Cortex, Corpus Striatum and Hippocampus |author = Mork, A. |journal = Pharmacol. Toxicol. |year=1993|volume = 71 |doi = 10.1111/j.1600-0773.1993.tb01704.x |pmid = | url = http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1600-0773.1993.tb01704.x/abstract|pages=1—47 }}</ref>
|-
| jon || -{Al}- || [[serinska proteaza|serinske proteaze]], [[Himotripsin|α-himotripsin]]<ref name=pmid7679214 >{{cite journal-lat|title=Regulation of serine protease activity by aluminum: implications for Alzheimer disease |author = Clauberg, M. |author2 = Joshi, J. G. |journal = [[Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.]] |year=1993|volume = 90 |doi = |pmid = 7679214 | url = http://www.jstor.org/stable/2360946?seq=1#page_scan_tab_contents|pages=1009—1012 }}</ref>
|-
| jon || -{Al}- || [[amin oksidaza (sadrži flavin)|monoaminooksidaza A]]<ref name=pmid7845378 >{{cite journal-lat|title=Effect of aluminium (Al) on brain mitochondrial monoamine oxidase-A (MAO-A) activity--an in vitro kinetic study |author = Rao, K. S. J. |author2 = Rao, G. V. |journal = [[Molecular and Cellular Biochemistry|Mol. Cell. Biochem.]] |year=1994|volume = 137 |doi = 10.1007/BF00926039 |pmid = 7845378 | url = http://link.springer.com/article/10.1007/BF00926039|pages=57—60 }}</ref>
|-
| jon || -{Al}- || [[kalpain]]<ref name=pmid2121904 >{{cite journal-lat|title=Aluminum inhibits calpain-mediated proteolysis and induces human neurofilament proteins to form protease-resistant high molecular weight complexes |author = Nixon, R. A. |author2 = Clarke, J. F. |author3 = Logvinenko, K. B. |author4 = Tan, M. K. H. |author5 = Hoult, M. |author6 = Grynspan, F. |journal = J. Neurochem. |year=1990|volume = 55 |doi = 10.1111/j.1471-4159.1990.tb05781.x |pmid = 2121904 | url = http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1471-4159.1990.tb05781.x/full|pages=1950—1959 }}</ref>
|-
| jon || -{Al}- || kalpain, [[heksokinaza]], [[glukoza-6-fosfat dehidrogenaza]]<ref name=pmid7843099 >{{cite journal-lat|title=Iron and aluminum homeostasis in neural disorders |author = Joshi, J. G. |author2 = Dhar, M. |author3 = Clauberg, M. |author4 = Chauthaiwale, V. |journal = Environ. Health Perspect. |year=1994|volume = 102 |doi = 10.2307/3431788 |pmid = 7843099 | url = http://www.jstor.org/stable/3431788?seq=1#page_scan_tab_contents|pages=207—213 }}</ref>
|-
| [[porfirin]]i || -{Fe}-, -{Zn}- || [[acetilholinesteraza]]<ref name=pmid9873371 >{{cite journal-lat|title=Inhibition of electric eel acetylcholinesterase by porphin compounds |author = Lee, B. H. |author2 = Park, M. B. |author3 = Yu, B. S. |journal = [[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters|Bioinorg. Med. Chem. Lett.]] |year=1998|volume = 8 |doi = 10.1016/S0960-894X(98)00236-4 |pmid = 9873371 | url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960894X98002364|pages=1467—1470 }}</ref>
|-
| porfirini || -{Cr}-, -{Zn}- || [[hem oksigenaza (deciklizacija)|hem oksigenaza]], [[azot-monoksid sintaza]]<ref name=pmid7524564 />
|-
| [[protoporfirin]] || -{Sn}- || hem oksigenaza<ref name=pmid7488726 />
|-
| [[cisplatin]], copper sulfate || -{Pt}-, -{Cu}- || [[amin oksidaza (sadrži flavin)|monoaminooksidaza]]<ref name="{{ISSN|0168-8561}}" />
|-
| jon || -{Cu}-, -{Cd}-, -{Pb}-, -{Mg}-, -{Zn}- || lizozomna, citoplasmična proteinaza, [[kalpain-1|kalpain -{I}-]] i [[kalpain-2|-{II}-]]<ref name=pmid7586572 >{{cite journal-lat|title=Effect of neurotoxic metal ions in vitro on proteolytic enzyme activities in human cerebral cortex |author = Falkous, G. |author2 = Harris, J. B. |author3 = Mantle, D. |journal = Clin. Chim. Acta |year=1995|volume = 238 |doi = 10.1016/0009-8981(95)06081-N |pmid = 7586572 | url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/000989819506081N|pages=125—135 }}</ref>
|-
| jon || -{Zn}- || [[matrična metaloproteinaza|matrične metaloproteinaze]], [[sekretaza amiloidnog prekurzornog proteina|sekretaze]], [[citohrom c oksidaza|citohrom -{c}- oksidaza]], azot-monoksidna sintaza, [[endonukleaza]]<ref name=pmid9361293 >{{cite journal-lat|title=Zinc metabolism in the brain: relevance to human neurodegenerative disorders |author = Cuajungco, M. P. |author2 = Lees, G. K. |journal = Neurobiol. Dis. |year=1997|volume = 4 |doi = 10.1006/nbdi.1997.0163 |pmid = 9361293 | url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969996197901637|pages=137—169 }}</ref>
|}

Jedna od najbolje poznatih oblasti primene metalnih inhibitora u [[neurologija|neurologiji]] je upotreba [[litijum]]a kao tretmana za [[manično-depresivna psihoza|bipolarni poremećaj]] (manično-depresivnu bolest). Litijumska terapija je uvedena [[1949]]. godine, ali precizni mehanizam njenog terapeutskog dejstva nije bio poznat. Poslednjih godina su objavljeni izveštaji koji indiciraju da litijum utiče na [[Lipidna signalizacija|puteve inozitol fosfolipidne hidrolize]] (mada nije jasno da li je to usled inhibicije [[Inozitol-fosfat fosfataza|inozitol-1-fosfataze]]) i da inhibira [[Adenilatna ciklaza|adenilatnu ciklazu]].<ref name="10.1111/j.1600-0773.1993.tb01704.x" />

Uloga [[aluminijum]]a u [[Alchajmerova bolest|Alchajmerovoj bolesti]] i detaljni mehanizam njegovog učešća u razvoju bolesti nisu potpuno razjašnjeni. Povezanost aluminijuma sa bolešću je implicirana sticajem okolnosti usled povišenih nivoa aluminijuma u mozgu pacijenata sa [[Alchajmerova bolest|Alchajmerovom bolešću]] i [[Amiotrofična lateralna skleroza|amiotrofičnom lateralnom sklerozom]].<ref name=pmid7679214 /><ref name=pmid7843099 /><ref name=pmid2121904 /> Aluminijumski sadržaj je visok u plakovima, neurofibrilarnim svežnjevima i neuritskim naslagama karakterističnim za pomenuta oboljenja. Aluminijum inhibira moždane [[heksokinaza|heksokinaze]]<ref name="isbn0853122008" >{{cite book-lat|author=Hay, R. W. |title = Bio-inorganic Chemistry |publisher = Ellis Horwood Limited |location = New York |year=1984|doi = |isbn=978-0-85312-200-5 | url = https://books.google.com/books/about/Bio_inorganic_chemistry.html?id=GpQvAQAAIAAJ}}</ref> i nekompetitivno inhibira moždanu mitohondrijsku [[Amin oksidaza (sadrži flavin)|monoaminsku oksidazu--{A}-]] (-{MAO-A}-)<ref name=pmid7845378 /> (kao što je to slučaj sa crevnom -{MAO}-, u kontekstu [[#Kancer|kancera]]). Postoje indikacije da aluminijum aktivira [[Serinska proteaza|serinske proteaze]], i da su tako aktivirane proteaze naknadno otporne na dejstvo drugih inhibitora.<ref name=pmid7679214 /><ref name=pmid7843099 /> Serinske proteaze presecaju β-amiloidne prekursorske proteine (-{APP}-) i formiraju β-amiloidne peptide. Predložen je model po kojem aluminijum supresuje inhibitorski domen proteaza, čime pospešuje proteolitičko formiranje peptida koji se zatim akumuliraju i iniciraju formiranje plakova.<ref name=pmid7679214 />

Niz drugih metala je bio impliciran u formiranje amiloidnih plakova. Primećeno je da -{Zn}-<sup>2+</sup>, -{Fe}-<sup>2+</sup> i -{Cu}-<sup>2+</sup> (μ-{M}-), kao i -{Al}-<sup>2+</sup> (-{mM}-), uzrokuju agregaciju pri fiziološkim koncentracijama {{nowrap|β-amiloidnih}} proteina.<ref name=pmid9582309 >{{cite journal-lat|title=Dramatic aggregation of Alzheimer abeta by Cu(II) is induced by conditions representing physiological acidosis |author = Atwood, C. S. |author2 = Moir, R. D. |author3 = Huang, X. D. |author4 = Scarpa, R. C. |author5 = Bacarra, N. M. E. |author6 = Romano, D. M. |author7 = Hartshorn, M. K. |author8 = Tanzi, R. E. |author9 = Bush, A. I. |journal = [[Journal of Biological Chemistry|J. Biol. Chem.]] |year=1998|volume = 273 |doi = 10.1074/jbc.273.21.12817 |pmid = 9582309 | url = http://www.jbc.org/content/273/21/12817|pages=12817—12826 }}</ref><ref name=pmid7604268 >{{cite journal-lat|title=Zinc and Alzheimer's disease |author = Fitzgerald, D. J. |author2 = Maggio, J. E. |author3 = Esler, W. P. |author4 = Stinson, E. R. |author5 = Jennings, J. M. |author6 = Ghilardi, J. R. |author7 = Mantyh, P. W. |author8 = Bush, A. I. |author9 = Moir, R. D. |author10 = Rosenkranz, K. M. |author11 = Tanzi, R. E. |journal = Science |year=1995|volume = 268 |doi = |pmid = 7604268 | url = http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi?APP=ftslink&action=reflink&origin=ACS&version=1.0&coi=1%3ACAS%3A528%3ADyaK2MXms1Citbw%253D&md5=a481189547fb8857830f252df2297295|pages=1920—1923 }}</ref><ref name=pmid9361293 /><ref name=pmid8360682 >{{cite journal-lat|title=Aluminum, iron, and zinc ions promote aggregation of physiological concentrations of beta-amyloid peptide |author = Mantyh, P. W. |author2 = Ghilardi, J. R. |author3 = Rogers, S. |author4 = Demaster, E. |author5 = Allen, C. J. |author6 = Stimson, E. R. |author7 = Maggio, J. E. |journal = J. Neurochem. |year=1993|volume = 61 |doi = 10.1111/j.1471-4159.1993.tb03639.x |pmid = 8360682 | url = http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1471-4159.1993.tb03639.x/full|pages=1171—1174 }}</ref><ref name=pmid9334223 >{{cite journal-lat|title=Zinc-induced Alzheimer's Abeta1-40 aggregation is mediated by conformational factors |author = Huang, X. D. |author2 = Atwood, C. S. |author3 = Moir, R. D. |author4 = Hartshorn, M. A. |author5 = Vonsattel, J. P. |author6 = Tanzi, R. E. |author7 = Bush, A. I. |journal = [[Journal of Biological Chemistry|J. Biol. Chem.]] |year=1997|volume = 272 |doi = 10.1074/jbc.272.42.26464 |pmid = 9334223 | url = http://www.jbc.org/content/272/42/26464.short|pages=26464—26470 }}</ref><ref name=pmid8073293 >{{cite journal-lat|title=Rapid induction of Alzheimer A beta amyloid formation by zinc |author = Bush, A. I. |author2 = Pettingell, W. H. |author3 = Multhaup, G. |author4 = Paradis, M. D. |author5 = Vonsattel, J. P. |author6 = Gusella, J. F. |author7 = Beyreuther, K. |author8 = Masters, C. L. |author9 = Tanzi, R. E. |journal = [[Science (časopis)|Science]] |year=1994|volume = 265 |doi = |pmid = 8073293 | url = http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi?APP=ftslink&action=reflink&origin=ACS&version=1.0&coi=1%3ACAS%3A528%3ADyaK2cXmsFaqs7k%253D&md5=54b0d35ffc3374465999de0bbcef2dfb|pages=1464—1467 }}</ref> Histidinski modifikovan ljudski -{A}- beta(1-40) ne podleže agregaciji posredstvom -{Zn}-<sup>2+</sup>, -{Fe}-<sup>2+</sup> ili -{Cu}-<sup>2+</sup>, iz čega proizilazi da [[histidin]]i učestvuju u metalom indukovanoj agregaciji.<ref name=pmid9582309 /> Postoje indikacije da metali deluju putem različitih mehanizama. -{Fe}-<sup>2+</sup>-indukovana agregacija je inhibirana prisustvom [[Антиоксиданс|antioksidanasa]], dok oni nemaju uticaja na -{Zn}-<sup>2+</sup>-indukovanu agregaciju. Ovaj nesklad sugeriše da -{Fe}-<sup>2+</sup> uzrokuje agregaciju putem oksidativnog mehanizma.<ref name=pmid7604268 /> Poznato je da oksidacija može da indukuje agregaciju,<ref name=pmid1517249 >{{cite journal-lat|title=Amyloidogenicity of beta A4 and beta A4-bearing amyloid protein precursor fragments by metal-catalyzed oxidation |author = Dyrks, T. |author2 = Dyrks, E. |author3 = Hartmann, T. |author4 = Masters, C. |author5 = Beyreuther, K. |journal = [[Journal of Biological Chemistry|J. Biol. Chem.]] |year=1992|volume = 267 |doi = |pmid = 1517249 | url = http://www.jbc.org/content/267/25/18210.full.pdf|pages=18210—18217 }}</ref> te da β-amiloidi imaju prooksidantna svojstva — posebice u prisustvu aluminijuma.<ref name=pmid9666089 >{{cite journal-lat|title=Promotion of transition metal-induced reactive oxygen species formation by beta-amyloid |author = Bondy, S. C. |author2 = Guo-Ross, S. X. |author3 = Truong, A. T. |journal = Brain Res. |year=1998|volume = 799 |doi = 10.1016/S0006-8993(98)00461-2 |pmid = 9666089 | url = http://escholarship.org/uc/item/3rk269b9|pages=91—96 }}</ref> Azot-monoksidni donori kao što je -{SNP}- (koji -{NO}- formiraju usled oksidativnog stresa) mogu da posreduju akumulaciju cinka u hipokampalnim ćelijama, te postoji mogućnost da su oksidativni efekti povezani sa cinkovim efektima.<ref name=pmid9361293 /> Za razliku od toga, mehanizam {{nowrap|-{Zn}-<sup>2+</sup>-indukovane}} agregacije nije zavisan od oksidacije, nego se zasniva na direktnim interakcijama sa peptidima.<ref name=pmid9582309 /><ref name=pmid7604268 /><ref name=pmid9334223 /><ref name=pmid8073293 /> Pored svog agregacionog dejstva, -{Zn}-<sup>2+</sup> inhibira brojne proteolitičke enzime koji učestvuju u transformacijama amiloida, uključujući [[matrična metaloproteinaza|matriks metaloproteinaze]] (-{MMP}-) odgovorne za degradaciju amiloidnih peptida, a verovatno i α-sekretaze odgovorne za presecanje amiloidnog prekursorskog proteina.<ref name=pmid9361293 /> Inhibicija proteolize se ostvaruje putem dva različita vida dejstva metala na supstrate: 1.&nbsp;-{APP}- ima mesto vezivanja za -{Zn}-<sup>2+</sup> i nakon vezivanja dolazi do inhibicije presecanja na α-sekretaznom mestu, i 2.&nbsp;-{MMP}- enzimi ne presecaju agregirane amiloide. Za bakar i kobalt (50&nbsp;μ-{M}-) utvrđeno je da inhibiraju -{APP}- presecanje.<ref name=pmid9164672 >{{cite journal-lat|title=Zinc and Alzheimer's disease: is there a direct link? |author = Cuajungco, M. P. |author2 = Lees, G. |journal = J. Brain Res. Rev. |year=1997|volume = 23 |doi = 10.1016/S0165-0173(97)00002-7 |pmid = 9164672 | url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165017397000027|pages=219—236 }}</ref> Direktna interakcija sa [[sekretaza amiloidnog prekurzornog proteina|sekretazama]] nije potvrđena u -{APP}- studijama.

Osim amiloidnih plakova, Alchajmerovo moždano tkivo karakterišu neurofibrilarni spletovi. Istražuje se mnoštvo različitih faktora da bi se utvrdio uzrok ovog fenomena, uključujući abnormalni transport neurofilamenata i abnormalnu degradaciju. Pokazano je da aluminijum inhibira kalcijumom aktiviranu neutralnu proteinazu ([[Kalpain-2|kalpain -{II}-]]) koja posreduje razlaganje neurofilamentnih podjedinica i citoskeletalnih proteina.<ref name=pmid2121904 /> -{AlCl}-<sub>3</sub> i aluminijum laktat inhibiraju prečišćeni kalpain -{II}-, iz ljudskog cerebralnog korteksa, sa -{IC}-50 vrednošću od 200&nbsp;μ-{M}- i 400&nbsp;μ-{M}-, redom. Inhibicija dejstva kalpaina je posledica direktne interakcije sa enzimom, pošto preinkubacija supstrata [<sup>14</sup>-{C}-]metilazokazeina sa aluminijumom nema efekta na inhibitornu efikasnost. Aluminijumska inhibicija isto tako obuhvata interakciju sa citoskeletalnim proteinima, i u nekim slučajevima (npr. kod neurofilamentnih podjedinica -{NF-H}- i -{NF-M}-) aluminijum indukuje formiranje nerastvornih kompleksa uree. Stoga je inhibicija proteolize aluminijumom višestruki proces koji obuhvata direktno vezivanje za enzim, vezivanje za supstrat čime se ometa [[proteoliza]], te formiranje supstratnih kompleksa koji su otporni na proteolizu. Aluminijum ima visok afinitet za [[fosfat]]e i smatra se da se vezuje za fosforilisane grupe na neurofilamentnim proteinima.<ref name=pmid2121904 /> Uprkos ovim interakcijama, mehanizam inhibicije kalpainina nije rasvetljen.

Takođe je pokazano da aluminijum inhibira [[Metabolička mreža|metaboličke enzime]] u mozgu, čime se proizvode metaboličke greške. Moguće je da akumulacija takvih metaboličkih grešaka doprinosi neurološkim poremećajima kao što je [[Alchajmerova bolest]]. [[Heksokinaza]], -{Mg}-(-{II}-)-zavisni enzim, katalizuje prvi korak u [[Кребсов циклус|ciklusu glikolize]], kojim se glukoza razlaže uz oslobađanje energije. Inhibicija heksokinaze je posredovana vezivanjem aluminijuma za supstrat; [[Аденозин-трифосфат|-{ATP}-]] ima 107 puta veći afinitet za -{Al}-(-{III}-) nego -{Mg}-(-{II}-).<ref name=pmid7843099 /> Dok najveći deo glukoze podleže glikolizi, 15—20% se podvrgava [[Put pentoza fosfata|heksozomonofosfatnom šantu]]. Jedan od ključnih enzima u ovom putu, [[glukoza-6-fosfat dehidrogenaza]] (-{G6PD}-), inhibira se posredstvom -{Al}-(-{III}-) (μ-{M}- raspon).<ref name=pmid7843099 /> Do toga dolazi usled direktne interakcije sa enzimom; -{Al}-(-{III}-)-vezani enzim podleže konformacionoj promeni do nasumičnije uređene strukture (sudeći po nalazima [[Циркуларни дихроизам|cirkularne dihroizne spektroskopije]]).

[[Датотека:H2TPP.png|thumb|right|200px|[[Tetrafenilporfirin]]]]
Trenutno se organski acetilholinesterazni inhibitori koriste u tretmanu Alchajmerove bolesti; međutim, porfirini cinka i gvožđa isto tako inhibiraju [[acetilholinesteraza|acetilholinesterazu]].<ref name=pmid9873371 /> Broj i pozicije fluorinskih grupa na porfirinskom prstenu imaju ogroman efekat na inhibitornu aktivnost.<ref name=pmid7490731 >{{cite journal-lat|title=Synthesis and structure-activity relationships of acetylcholinesterase inhibitors: 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-oxoindan-2-yl)methyl]piperidine hydrochloride and related compounds |author = Sugumoto, H. |author2 = Iimura, Y. |author3 = Yamanishi, Y. |author4 = Yamatsu, K. |journal = [[Journal of Medicinal Chemistry|J. Med. Chem.]] |year=1995|volume = 38 |doi = 10.1021/jm00024a009 |pmid = 7490731 | url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm00024a009|pages=4821—4829 }}</ref>

S obzirom da postoji evidencija da dolazi do akumulacije metalnih jona u nekoliko bolesti [[centralni nervni sistem|centralnog nervnog sistema]] (-{CNS}-), od znatnog interesa je da se utvrdi da li ova akumulacija ima ulogu u patogenezi bolesti, a ako je to slučaj i da se odredi biohemijska priroda njihovog učešća. U jednoj nedavnoj studiji, veliki broj lizozomalnih i citoplazmičnih proteinaza koje su prisutne u [[Cerebralni korteks|cerebralnom korteksu]] testiran je za inhibiciju metalnim jonima.<ref name=pmid7586572 /> Utvrđeno je da milimolarne koncentracije -{Cu}-<sup>2+</sup>, -{Cd}-<sup>2+</sup>, -{Pb}-<sup>2+</sup>, -{Hg}-<sup>2+</sup> i -{Zn}-<sup>2+</sup> inhibiraju sve testirane lizozomalne proteinaze. Ovi joni isto tako inhibiraju citoplazmične proteinaze u različitim merama a u zavisnosti od metalnog jona. Prolinska endonukleaza i [[leucilna aminopeptidaza]] se inhibiraju 50% ili više sa -{Zn}-<sup>2+</sup> i -{Cu}-<sup>2+</sup>, redom. Alanil-, leucil- i tripeptidilaminopeptidaze su inhibitirane sa 0,05&nbsp;-{mM}- -{Fe}-<sup>2+</sup>. [[Piroglutamilna peptidaza I|Piroglutamilna peptidaza]] se inhibira sa 0,05&nbsp;-{mM}- -{Cu}-<sup>2+</sup>, -{Cd}-<sup>2+</sup>, -{Mn}-<sup>2+</sup>, -{Hg}-<sup>2+</sup> ili -{Zn}-<sup>2+</sup>. Alanil- i ripeptidilaminopeptidaze, [[Neurolizin|prolinska endopeptidaza]], te piroglutamil aminopeptidaza, inhibirane su u različim merama sa -{Co}-<sup>2+</sup> i -{Mn}-<sup>2+</sup>. -{Cd}-<sup>2+</sup>, -{Hg}-<sup>2+</sup>, -{Mn}-<sup>2+</sup>, -{Zn}-<sup>2+</sup> i -{Al}-<sup>3+</sup> inhibiraju [[Kalpain-1|kalpain -{I}-]] i [[Kalpain-2|-{II}-]] u različitim merama pri koncentraciji 5&nbsp;-{mM}-. Implikacije ovih nalaza o metalnim jonama su predment istraživanja.

Iz ovih radova sledi da je uloga metalnih jona u neurološkim bolestima kompleksna i raznolika. Metalni joni demonstriraju raznovrstan asortiman efekata, od kinetičkih do strukturnih. Kinetički efekti mogu da budu inhibitorni ili aktivirajući. Strukturni efekti mogu da podstaknu agregaciju ili otežaju vezivanje. Ovi efekti nagoveštavaju da metalni joni mogu da budu intimatno uključeni u proces enzimske regulacije. Da bi se sprovela ''in vivo'' ispitivanja bilo bi neophodno da se ostvare milimolarne koncentracije metala u tkivima, što je normalno slučaj pod fiziološkim uslovima. Drugim rečima, potrebno je praviti razliku između potencijalno regulatornih procesa i toksičnih efekata.

==== Artritisne primene ====
{| class="wikitable floatright sortable" width=30%
|-
! colspan="4" | Artritisne primene
|-
! style="width:47.5%" | Kompleks !! style="width:5%" | Metal !! style="width:47.5%" | Inhibirani enzim
|-
| [[Auranofin]], [[Natrijum aurotiomalat|natrijum tiomalat]] || -{Au}- || [[proteinska kinaza C|proteinska kinaza -{C}-]]<ref name=pmid9779311 >{{cite journal-lat|title=Commonly used disease-modifying antirheumatic drugs in the treatment of inflammatory arthritis: an update on mechanisms of action |author = Danning, C. L. |author2 = Boumpas, D. T. |journal = Clin. Exp. Rheumatol. |year=1998|volume = 16 |doi = |pmid = 9779311 | url = http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi?APP=ftslink&action=reflink&origin=ACS&version=1.0&coi=1%3ACAS%3A280%3ADyaK1cvlt1entQ%253D%253D&md5=fe5aa97ff7c5ac34fe77a93a825f7a86|pages=595—604 }}</ref><ref name=pmid1351061 >{{cite journal-lat|title=Immunomodulatory effects of therapeutic gold compounds. Gold sodium thiomalate inhibits the activity of T cell protein kinase C |author = Hashimoto, K. |author2 = Whitehurst, C. E. |author3 = Matsubara, T. |author4 = Hirohata, K. |author5 = Lipsky, P. E. |journal = J. Clin. Invest. |year=1992|volume = 89 |doi = 10.1172/JCI115788 |pmid = 1351061 | url = http://www.jci.org/articles/view/115788|pages=1839—1848 }}</ref>
|-
| trimetilaminski karboksiborani || -{B}-, -{Cu}-, -{Fe}- || [[elastaza]], [[kolagenaza]], [[lipoksigenaza]], [[katepsin]], [[ciklooksigenaza]]<ref name="10.1002/aoc.590090204" >{{cite journal-lat|title=Anti-Osteoporotic activity of metal complexes of amine carboxyboranes |author = Rajendran, K. G. |author2 = Sood, A. |author3 = Spielvogel, B. F. |author4 = Hall, I. H. |author5 = III, V. M. N. |author6 = Morse, K. W. |journal = [[Applied Organometallic Chemistry|Appl. Organomet. Chem.]] |year=1995|volume = 9 |doi = 10.1002/aoc.590090204 |pmid = |url = http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/aoc.590090204/abstract|pages=111—119 }}</ref>
|-
| jon || -{Al}- || [[Kalpain-1|kalpain -{I}-]]<ref name=pmid1888732 >{{cite journal-lat|title=Zinc inhibition of renin and the protease from human immunodeficiency virus type 1 |author = Zhang, Z. Y. |author2 = Reardon, I. M. |author3 = Hui, J. O. |author4 = O’Connell, K. L. |author5 = Poorman, R. A. |author6 = Heinrikson, R. L. |journal = [[Biochemistry (časopis)|Biochemistry]] |year=1991|volume = 30 |doi = 10.1021/bi00100a001 |pmid = 1888732 |url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/bi00100a001|pages=8717—8721 }}</ref>
|-
| aminski karboksiboranei i njihovi estri || -{B}- || [[inozinska kiselina|inozin monofosfat]], ''de novo'' regulatorni enzimi u sintezi lipida<ref name=pmid7889876 >{{cite journal-lat|title=Hypolipidemic, anti-obesity, anti-inflammatory, anti-osteoporotic, and anti-neoplastic properties of amine carboxyboranes |author = Hall, I. H. |author2 = Chen, S. Y. |author3 = Rajendran, K. G. |author4 = Sood, A. |author5 = Spielvogel, B. F. |author6 = Shih, J. |journal = Environ. Health Perspect. |year=1994|volume = 102 |doi = 10.2307/3431958 |pmid = 7889876 |url = http://www.jstor.org/stable/3431958?seq=1#page_scan_tab_contents|pages=21—30 }}</ref>
|}
{{multiple image|caption_align=center
<!-- Essential parameters -->
 | align             = left<!-- right (default), left, center, none -->
 | direction         = vertical <!-- horizontal (default), vertical -->
 | background color  = <!-- box background -->
 | total_width       = 245

<!-- Header -->
 | header_background =
 | header_align      = <!-- center (default), left, right -->
 | header            = [[Antireumatski lek|Antireumatici]]

<!-- Images -->
 | width             = <!-- displayed width of each image in pixels (an integer, omit "px" suffix); overrides "width[n]"s below -->
<!--image 1-->
 | image1            = Auranofin2DCSD.svg
 | width1            = 302<!-- displayed width of image; overridden by "width" above -->
 | height1           = 199
 | alt1              =
 | link1             =
 | caption1          = [[Auranofin]]
<!--image 2-->
 | image2            = Sodium aurothiomalate.svg
 | width2            = 512<!-- displayed width of image; overridden by "width" above -->
 | height2           = 468
 | alt2              =
 | link2             =
 | caption2          = [[Natrijum aurotiomalat]]
<!-- and so on, to a maximum of 10 images (image10) -->

<!-- Footer -->
 | footer_background =
 | footer_align      = <!-- left (default), center, right -->
 | footer            =
}}
Jedinjenja zlata, kao što je [[auranofin]], ekstenzivno su korišćena za tretman [[Реуматоидни артритис|reumatoidnog artritisa]], mada mehanizam njihovog dejstva još uvek nije utvrđen. Mnoge studije su demonstrirale inhibiciju lizozomalnih enzima<ref name=pmid3319362 >{{cite journal-lat|title=Current concepts in clinical therapeutics: disease-modifying drugs for rheumatoid arthritis |author = Pugh, M. C. |author2 = Pugh, C. B. |journal = Clin. Pharm. |year=1987|volume = 6 |doi = |pmid = 3319362 | url = http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi?APP=ftslink&action=reflink&origin=ACS&version=1.0&coi=1%3ACAS%3A280%3ADyaL1c%252FotFektw%253D%253D&md5=6c3ae8a0b53d35e2578ffc828472744e|pages=475—491 }}</ref><ref name=pmid3512617 >{{cite journal-lat|title=Current concepts in the treatment of rheumatoid arthritis |author = Baker, D. G. |author2 = Rabinowitz, J. L. |journal = J. Clin. Pharmacol. |year=1986|volume = 26 |doi = |pmid = 3512617 | url = http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi?APP=ftslink&action=reflink&origin=ACS&version=1.0&coi=1%3ACAS%3A280%3ADyaL287ktVyrsQ%253D%253D&md5=7f62e40b51521dfeffa262b29f201662|pages=2—21 }}</ref> i [[Proteinska kinaza C|proteinske kinaze -{C}-]], što može da objasni [[Imunosupresant|imunosupresivno]] dejstvo soli zlata.<ref name=pmid9779311 /><ref name=pmid1351061 />

Kompleksi bakra<ref name=isbn9780824715694 >{{cite book-lat|author=Sorenson, J. R. J. |title = Metal ions in biological systems |editor = Sigel, H. |editor2 = Marcel Dekker |location = New York |year=1982|volume = 14 |doi = |isbn=9780824715694 | url = https://books.google.com/books/about/Metal_Ions_in_Biological_Systems.html?id=tprKCCk7-s4C}}</ref><ref name=pmid7698317 >{{cite journal-lat|title=Detection and investigation of the molecular nature of low-molecular-mass copper ions in isolated rheumatoid knee-joint synovial fluid |author = Naughton, D. P. |author2 = Knappitt, J. |author3 = Fairburn, K. |author4 = Gaffney, K. |author5 = Blake, D. R. |author6 = Grootveld, M. |journal = [[FEBS Letters|FEBS Lett.]] |year=1995|volume = 362 |doi = 10.1016/0014-5793(95)00165-6 |pmid = 7698317 |url = http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1016/0014-5793(95)00165-6/abstract;jsessionid=01BACB4D4E27B0D86322ACCDE82ED2DC.f01t02|pages=167—172 }}</ref> i bakarni kompleksi [[Antiinflamatorni lek|antiinflamatornih lekova]]<ref name=pmid9379178 >{{cite journal-lat|title=Copper(II) interactions with nonsteroidal antiinflammatory agents. II. Anthranilic acid as a potential. OH-inactivating ligand |author = Miche, H. |author2 = Brumas, V. |author3 = Berthon, G. |journal = [[Journal of Inorganic Biochemistry|J. Inorg. Biochem.]] |year=1997|volume = 68 |doi = 10.1016/S0162-0134(97)00005-6 |pmid = 9379178 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0162013497000056|pages=27—38 }}</ref> pokazali su se efektivnim kao antiinflamatorni agensi. Postoje indikacije da ovi kompleksi utiču na više enzimskih sistema, a moguće je i da sam bakar ima ulogu u patogenezi bolesti. Oboleli od artritisa imaju povišene prosečne serumske ili plazmene koncentracije bakra, što je u direktnoj korelaciji sa jačinom i aktivnošću bolesti.<ref name=isbn9780824715694 /> Utvrđeno je da bakar inhibira [[Glutation transferaza|glutation--{S}--transferazu]], a umanjena -{GST}- aktivnost je simptomatična za hronični artritis. Poznato je da su brojni od bakra zavisni enzimi neophodni za oporavak od upale tkiva.

[[Proteaza|Enzimi]] [[proteoliza|proteolitičkog puta]] su frekventno implicirani u destrukciju [[hrskavičavo tkivo|hrskavice]] obolelih od artritisa. Oni su [[metaloproteinaza|metaloproteinaze]], [[serinska proteaza|serinske proteaze]] i [[cisteinska peptidaza|cisteinske proteaze]], generalno prisutni u vezanom obliku sa prirodnim inhibitorima. Sistem [[kalpain]]-[[kalpastatin]]a je značajan jer je kalpastatin (inhibitor kalpaina) autoantigen kod skoro 50% reumatoidnih artritisnih pacijenata i postoji evidencija da je kalpain prekomerno izražen kod artritisnih bolesnika.<ref name=pmid8991283 >{{cite journal-lat|title=The calpain-calpastatin system in rheumatoid arthritis |author = Menard, H. A. |author2 = Amine, M. E. |journal = Immunol. Today |year=1996|volume = 17 |doi = 10.1016/S0167-5699(96)30064-9 |pmid = 8991283 |url = http://www.cell.com/imto/references/S0167-5699(96)30064-9|pages=545—547 }}</ref> Kalpain je -{Ca}-(-{II}-)-zavisna [[cisteinska peptidaza|cisteinska proteaza]] koja se javlja u vidu dve [[proteinska izoforma|izoforme]]: 1.&nbsp;[[kalpain-1|kalpain -{I}-]], za čiju aktivaciju se neophodne niske koncentracije kalcijuma, i 2.&nbsp;[[kalpain-2|kalpain II]], kome su potrebne visoke koncentracije. Joni aluminijuma različito utiču na ove dve izoforme u kalcijum-zavisnom maniru.<ref name=pmid1451912 >{{cite journal-lat|title=Differential effects of aluminum ion on smooth muscle calpain I and calpain II activities |author = Zhang, H. |author2 = Johnson, P. |journal = [[The International Journal of Biochemistry & Cell Biology|Int. J. Biochem.]] |year=1992|volume = 24 |doi = 10.1016/0020-711X(92)90127-M |pmid = 1451912 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0020711X9290127M|pages=1773—1778 }}</ref> U prisustvu milimolarne koncentracije kalcijuma, -{Al}- inhibira kalpain -{II}- u koncentraciono zavisnom maniru, dok je kalpain -{I}- maksimalno inhibiran unutar uskog koncentracionog opsega (0,1—0,5&nbsp;-{mM}- -{Al}-). U odsustvu kalcijuma, aluminijum aktivira kalpain -{II}- (koji je inače neaktivan).

Imajući u vidu efektivnost [[boran]]a kao [[Serpin|serinskoproteaznih inhibitora]], ali i ulogu proteaza u artritisu, nije iznenađujuće da je utvrđeno da su brojni aminski karboksiborani antiinflamatorni agensi. Kompleksi bakra i gvožđa trimetilaminskih karboksiborana inhibiraju aktivnost lizozomalnih i proteolitičkih enzima u [[makrofag]]ama,<ref name="10.1002/aoc.590090204" /> kao i neki od samih aminskih karboksiborana.<ref name=pmid7889876 /> Među inhibiranim enzimima su neutralni [[katepsin]], [[tripsin]], [[elastaza]], [[Mikrobna kolagenaza|kolagenaze I]] i II, [[Ciklooksigenaza|prostaglandinska sintaza]], ciklooksigenaza (indukovana kod inflamatornog artritisa)<ref name=pmid9114728 >{{cite journal-lat|title=A classification of NSAIDs according to the relative inhibition of cyclooxygenase isoenzymes |author = Frolich, J. C. |journal = [[Trends (časopis)|Trends Pharm. Sci.]] |year=1997|volume = 18 |doi = 10.1016/S0165-6147(96)01017-6 |pmid = 9114728 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165614796010176|pages=30—34 }}</ref> i [[Lipoksigenaza|5'-lipoksigenaza]]. Svi su inhibirani pri mikromolarnim koncentracijama.<ref name="10.1002/aoc.590090204" /> Takođe je utvrđeno da aminski karboksiborani imaju mnoštvo drugih efekata, uključujući inhibiciju regulatornih enzima koji učestvuju u ''de novo'' sintezi [[lipid]]a, DNK i RNK. Putem ''[[in vivo]]'' eksperimenata je isto tako utvrđeno da aminski karboksiborani vrše različite uticaje, uključujući snižavanje serumskog [[holesterol]]a, blokiranje kalcijumske resorpcije (što je problematično kod osteoporoze) i redukovanje inflamacija.<ref name=pmid7889876 /> Dalja istraživanja su neophodna da bi se utvrdila specifičnost ovih agenasa i strukturna svojstva koja utiču na razna terapeutska svojstva. Artritis je dobar primer bolesti u kojoj su metalni kompleksi ekstenzivno korišćeni kao terapija iako mehanizam dejstva nije poznat.

=== Primena na infekcije ===
==== Viralne primene ====
{| class="wikitable floatright sortable" width=30%
|-
! colspan="4" | Viralne primene
|-
! style="width:47.5%" | Kompleks !! style="width:5%" | Metal !! style="width:47.5%" | Inhibirani enzim
|-
| polioksovolframati || -{W}- || [[Reverzna transkriptaza|-{HIV}- reverzna transkriptaza]], [[RNK polimeraza]], [[DNK polimeraza]]<ref name=pmid7536411 >{{cite journal-lat|title=Anti-(human immunodeficiency virus) activity of polyoxotungstates and their inhibition of human immunodeficiency virus reverse transcriptase |author = Moore, P. |author2 = Jones, C. |author3 = Mahmood, N. |author4 = Evans, I. |author5 = Goff, M. |author6 = Cooper, R. |author7 = Hay, A. |journal = [[Biochemical Journal|Biochem. J.]] |year=1995|volume = 307 |doi = |pmid = 7536411 |url = http://www.biochemj.org/content/ppbiochemj/307/1/129.full.pdf|pages=129—134 }}</ref>
|-
| [[tiosemikarbazon]]i || -{Sn}- || [[reverzna transkriptaza]] [[Ljudski T-limfotropni virus|virusa leukemije]]<ref name=pmid9654752 >{{cite journal-lat|title=Diorganotin(IV) complexes of pyridoxal thiosemicarbazone: synthesis, spectroscopic properties and biological activity |author = Casas, J. |author2 = Rodriguez-Arguelles, M. |author3 = Russo, U. |author4 = Sanchez, A. |author5 = Sordo, J. |author6 = Vazquez-Lopez, A. |author7 = Pinelli, S. |author8 = Lunghi, P. |author9 = Bonati, A. |author10 = Albertini, R. |journal = [[Journal of Inorganic Biochemistry|J. Inorg. Biochem.]] |year=1998|volume = 69 |doi = 10.1016/S0162-0134(98)00004-X |pmid = 9654752 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S016201349800004X|pages=283—292 }}</ref>
|-
| -{TSAO}- || -{Si}- || -{HIV}- reverzna transkriptaza<ref name=pmid9875394 >{{cite journal-lat|title=An approach towards the synthesis of potential metal-chelating TSAO-T derivatives as bidentate inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase |author = Chamorro, C. |author2 = Camarasa, M. J. |author3 = Perez-Perez, M. J. |author4 = Clercq, E. D. |author5 = Balzarini, J. |author6 = Felix, A. S. |journal = [[Antiviral Chemistry & Chemotherapy|Antiviral Chem. Chemother.]] |year=1998|volume = 9 |doi = |pmid = 9875394 |url = https://polbase.neb.com/references/9320|pages=413—423 }}</ref>
|-
| [[trifluoperazin]] || -{V}-, -{Cu}-, -{Ni}-, -{Pd}-, -{Sn}- || reverzna transkriptaza virusa leukemije<ref name=pmid9673343 >{{cite journal-lat|title=Trifluoperazine and its metal complexes inhibit the Moloney leukemia virus reverse transcriptase |author = Nacsa, J. |author2 = Nagy, L. |author3 = Molnar, J. |author4 = Molnar, J. |journal = [[Anticancer Research|Anticancer Res.]] |year=1998|volume = 18 |doi = |pmid = 9673343 |url = http://europepmc.org/abstract/med/9673343|pages=1373—1376 }}</ref>
|-
| [[streptonigrin]] || -{Zn}- || [[topoizomeraza]], -{HIV}- reverzna transkriptaza<ref name=pmid8230091 />
|-
| joni || -{Fe}-, -{U}-, -{V}-, -{Ti}-, -{Pb}-, -{Cu}-, -{Pd}- || [[proteaza|proteinaza]]<ref name=pmid1612181 >{{cite journal-lat|title=Inhibition of HIV-1 proteinase by metal ions |author = Woon, T. |author2 = Brinkworth, R. |author3 = Fairlie, D. |journal = [[Int. J. Biochem.]] |year=1992|volume = 24 |doi = 10.1016/0020-711X(92)90096-J |pmid = 1612181 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0020711X9290096J|pages=911—914 }}</ref>
|-
| batokuproinska disulfonska kiselina || -{Cu}- || [[proteaza]], [[integraza]]<ref name=pmid7574666 >{{cite journal-lat|title=Inhibition of the human immunodeficiency virus-1 protease and human immunodeficiency virus-1 replication by bathocuproine disulfonic acid Cu1+ |author = Davis, D. A. |author2 = Branca, A. A. |author3 = Pallenberg, A. J. |author4 = Marschner, T. M. |author5 = Patt, L. M. |author6 = Chatlynne, L. G. |author7 = Humphrey, R. W. |author8 = Yarchoan, R. |author9 = Levine, R. L. |journal = [[Archives of Biochemistry and Biophysics|Arch. Biochem. Biophys.]] |year=1995|volume = 322 |doi = 10.1006/abbi.1995.1444 |pmid = 7574666 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0003986185714440|pages=127—134 }}</ref>
|-
| joni || -{Zn}- || proteaza<ref name=pmid8404763 >{{cite journal-lat|title=Molecular modeling studies suggest that zinc ions inhibit HIV-1 protease by binding at catalytic aspartates |author = York, D. M. |author2 = Darden, T. A. |author3 = Pedersen, L. G. |author4 = Anderson, M. W. |journal = Environ. Health Perspect. |year=1993|volume = 101 |doi = |pmid = 8404763 |url = http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi?APP=ftslink&action=reflink&origin=ACS&version=1.0&coi=1%3ACAS%3A528%3ADyaK2cXis1arsA%253D%253D&md5=ad0618c0dc1d15c3455920be437fe704|pages=246—250 }}</ref>
|-
| joni || -{Zn}- || [[renin]], proteaza<ref name=pmid1612181 />
|-
| inhibitorni [[Helacija|helat]] || -{Cu}- || proteaza<ref name=doi10.1016/S0223-5234(98)80032-9 >{{cite journal-lat|title=De novo drug design of a new copper chelate molecule acting as HIV-1 protease inhibitor |author = Lebon, F. |author2 = deRosny, E. |author3 = Reboud-Ravauz, M. |author4 = Durant, F. |journal = [[European Journal of Medicinal Chemistry|Eur. J. Med. Chem.]] |year=1998|volume = 33 |doi = 10.1016/S0223-5234(98)80032-9 |pmid = |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523498800329|pages=733—737 }}</ref>
|-
| [[fenantrolin]], [[neokuproin]], batokuproinski kompleksi || -{Cu}- || [[integraza]]<ref name=pmid7734182 >{{cite journal-lat|title=Update on long-term symptomless HIV type 1 infection in recipients of blood products from a single donor |author = Mazumder, A. |author2 = Gupta, M. |author3 = Perrin, D. M. |author4 = Sigman, C. S. |author5 = Ranbinovitz, M. |author6 = Pommier, Y. |journal = AIDS Res. Hum. Retroviruses |year=1995|volume = 11 |doi = 10.1089/aid.1995.11.1 |pmid = 7734182 |url = http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/aid.1995.11.1|pages=1 }}</ref>
|-
| aromatični polihidroksilati || -{Mn}- || integraza, drugi enzimi kojima je potreban metal<ref name=pmid9736543 >{{cite journal-lat|title=Human immunodeficiency virus type 1 cDNA integration: new aromatic hydroxylated inhibitors and studies of the inhibition mechanism |author = Farnet, C. M. |author2 = Wang, B. |author3 = Hansen, M. |author4 = Lipford, J. R. |author5 = Zalkow, L. |author6 = Robinson, W. E. J. |author7 = Siegel, J. |author8 = Bushman, F. |journal = Antimicrob. Agents Chemother. |year=1998|volume = 42 |doi = |pmid = 9736543 |url = http://aac.asm.org/content/42/9/2245.full|pages=2245—2253 }}</ref>
|-
| [[porfirin]]i || -{Fe}-, -{Co}-<!--, -{Fe}---> || [[hem oksigenaza (deciklizacija)|hem oksigenaza]]<ref name=pmid8456113 />
|}
[[Датотека:Streptonigrin.png|thumb|right|200px|[[Streptonigrin]]]]
{{multiple image|caption_align=center
<!-- Essential parameters -->
 | align             = <!-- right (default), left, center, none -->
 | direction         = horizontal <!-- horizontal (default), vertical -->
 | background color  = <!-- box background -->
 | total_width       = 400
 | perrow            = 2

<!-- Header -->
 | header_background =
 | header_align      = <!-- center (default), left, right -->
 | header            = [[Helacija|Helirajući agensi]]

<!-- Images -->
 | width             = <!-- displayed width of each image in pixels (an integer, omit "px" suffix); overrides "width[n]"s below -->
<!--image 1-->
 | image1            = 1,10-phenanthroline.svg
 | width1            = 644<!-- displayed width of image; overridden by "width" above -->
 | height1           = 672
 | alt1              =
 | link1             =
 | caption1          = [[Fenantrolin]]
<!--image 2-->
 | image2            = Neocuproin.svg
 | width2            = 354<!-- displayed width of image; overridden by "width" above -->
 | height2           = 213
 | alt2              =
 | link2             =
 | caption2          = [[Neokuproin]]
<!-- and so on, to a maximum of 10 images (image10) -->

<!-- Footer -->
 | footer_background =
 | footer_align      = <!-- left (default), center, right -->
 | footer            =
}}
[[Датотека:Melarsoprol2DCSD.svg|thumb|right|200px|[[Melarzoprol]]]]
Virusi koriste relativno mali broj, jedinstvenih enzima za održavanje svog životnog ciklusa, što čini te enzime atraktivnim metama za [[Antivirusni lek|antivirusne lekove]].<ref name="Perrin 1982">{{cite book-lat|author=Perrin, D. D. |author2 = Stunzi, H. |title = Metal ions and chelating agents in antiviral chemotherapy |publisher = Marcel Dekker |location = New York |year=1982|doi = |pmid = |url =}}</ref> Na primer, genom [[ХИВ|virusa ljudske imunodeficijencije]] (-{HIV}-) kodira tri kritična enzima: 1.&nbsp;[[reverzna transkriptaza|reverznu transkriptazu]] koja konvertuje infekcionu viralnu [[ribonukleinska kiselina|-{ss}-RNK]] u [[dezoksiribonukleinska kiselina|-{ds}-DNK]], 2.&nbsp;[[integraza|integrazu]] koja umeće -{ds}-DNK u domaćinov genom, i 3.&nbsp;proteazu koja preseca virusne genske produkte do njihovih krajnjih formi.<ref name=pmid1433523 >{{cite journal-lat|title=Requirement of active human immunodeficiency virus type 1 integrase enzyme for productive infection of human T-lymphoid cells |author = LaFemina, R. L. |author2 = Schneider, C. L. |author3 = Robbins, H. L. |author4 = Callahan, P. L. |author5 = LeGrow, K. |author6 = Roth, E. |author7 = Schleif, W. A. |author8 = Emini, E. A. |journal = J. Virol. |year=1992|volume = 66 |doi = |pmid = 1433523 |url = http://jvi.asm.org/content/66/12/7414.short|pages=7414—7419 }}</ref> Virusni enzimi su generalno u većoj meri konzervirani, a to je posebno slučaj sa njihovim aktivnim mestima u odnosu na pokrovne proteine, još jednu klasu metalekova; stoga su manje skloni razvoju mutacione otpornosti na lekove. Tokom poslednjih nekoliko dekada ogromni napori su uloženi u istraživanje načina sprečavanja propagacije -{HIV}- virusa, a jedan od glavnih terapijskih ciljeva je bila reverzna transkriptaza.

[[Reverzna transkriptaza]] (-{RT}-) prominentna je meta za inhibitore jer je distinktna u odnosu na normalne polimeraze ćelija domaćina i fizički odvojena od replikacione mašinerije domaćina (viralna transkriptaza je [[citoplazma]]tična, a ne [[Jedro|jedrena]]). Reverzna transkriptaza je multifunkcionalni enzim. Ona deluje kao [[polimeraza]] koja formira plus i minus lance DNK i kao [[ribonukleaza H telećeg timusa|ribonukleaza H]] koja razlaže RNK porciju RNK-DNK hibrida.<ref name=pmid7514143 >{{cite journal-lat|title=The reverse transcriptase of HIV-1: from enzymology to therapeutic intervention |author = Tarrago-Litvak, L. |author2 = Andreola, M. |author3 = Nevinsky, G. A. |author4 = Sarih-Cottin, L. |author5 = Litvak, S. |journal = [[The FASEB Journal|FASEB J.]] |year=1994|volume = 18 |doi = |pmid = 7514143 |url = http://www.fasebj.org/content/8/8/497.abstract|pages=497—503 }}</ref> Inhibicija može da bude usmerena na bilo koju od tih funkcija ili mesta vezivanja enzima, mada svi trenutno odobreni inhibitori utiču na polimeraznu funkciju.<ref name=pmid9831551 >{{cite journal-lat|title=Structure of a covalently trapped catalytic complex of HIV-1 reverse transcriptase: implications for drug resistance |author = Huang, H. |author2 = Chopra, R. |author3 = Verdine, G. L. |author4 = Harrison, S. C. |journal = Science |year=1998|volume = 282 |doi = 10.1126/science.282.5394.1669 |pmid = 9831551 |url = http://science.sciencemag.org/content/282/5394/1669|pages=1669—1675 }}</ref> Mnogi [[nukleozid]]ni analozi i nenukleozidni inhibitori su razvijeni tokom poslednjih godina, ali relativno mali broj tih inhibitora su metalni kompleksi.

Polioksovolframati, a posebno serije silikovolframata iz keginske grupe, klasa su neorganskih jedinjenja za koje je pokazano da imaju antiviralno dejstvo.<ref name=pmid7536411 /> Ova jedinjenja inhibiraju viralnu replikaciju u -{HIV}--om infektiranim ćelijama i ispoljavaju kompetitivnu i nekompetitivnu inhibiciju prečišćene ili [[Polietilen glikol|poli(etilen glikolom)]] precipitirane reverzne transkriptaze. Inhibicija RNK-zavisne DNK polimerazne funkcije se ostvaruje na 3—6 puta nižoj koncentraciji nego za DNK-zavisnu DNK polimeraznu aktivnost. Testovi na drugim prečišćenim DNK polimerazama indiciraju da su silikovolframova jedinjenja najsenzitivnija protiv [[virus leukemije miševa|virusa leukemije miševa]] (-{IC}-<sub>50</sub>&nbsp;= 0,0035&nbsp;μ-{M}-), manje efektivna protiv [[Reverzna transkriptaza|-{HIV}--1 -{RT}-]] (-{IC}-<sub>50</sub>&nbsp;= 3&nbsp;μ-{M}-) i relativno neefektivna protiv ljudske [[DNK polimeraza I|DNK polimeraze 1]] (-{IC}-<sub>50</sub>&nbsp;= 43&nbsp;μ-{M}-). Mada je DNK polimeraza α donekle senzitivnija na inhibiciju od -{HIV}--1 -{RT}-, testovi u kulturi su pokazali antiviralnu aktivnost bez citotoksičnosti; koncentracije neophodne za proizvodnju [[citotoksičnost]]i su nekoliko redova veličine više od koncentracije neophodne za eliminaciju virusa. Mada specifičnost tih jedinjenja protiv -{RT}- nije ustanovljena i tačno mesto inhibicije na -{RT}- nije poznato, njihovo antiviralno dejstvo u kulturama podstiče dalja istraživanja.

[[Semikarbazon|Tiosemikarbazoni]] su već duže vreme poznati kao antiviralni agensi. Diorganokalaj(-{IV}-) kompleksi piridil tiosemikarbazona su nedavno okarakterisani i utvrđeno je da inhibiraju -{RT}-.<ref name=pmid9654752 /> Kompleksi bakra i kobalta istog liganda (-{L}-) takođe su ispitani.<ref name=pmid8133248 >{{cite journal-lat|title=Synthesis, spectroscopic and structural characterization, and biological activity of aquachloro (pyridoxal thiosemicarbazone) copper(II) chloride |author = Ferrari, M. B. |author2 = Fava, G. G. |author3 = Tarasconi, R. |author4 = Albertini, S. |author5 = Pinelli, R. |author6 = Starcich, J. |journal = [[Journal of Inorganic Biochemistry|J. Inorg. Biochem.]] |year=1994|volume = 53 |doi = 10.1016/0162-0134(94)80017-0 |pmid = 8133248 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0162013494800170|pages=13 }}</ref> -{Sn}-(-{Bu}-)<sub>2</sub>(-{L}-) i -{Sn}-(-{Ph}-)<sub>2</sub>(-{L}-) kompleksi su najefektivniji protiv -{RT}-, ali nisu testirani na drugim polimerazama da bi se utvrdila specifičnost inhibicije. Stoga se na bazi ovih studija antiviralno dejstvo jedinjenja ne može isključivo pripisati njihovoj inhibiciji -{RT}-. Takođe je poznato da [[semikarbazon|tiosemikarbazoni]] inhibiraju [[ribonukleozid-difosfat reduktaza|ribonukleotidne reduktaze]], [[Reverzna transkriptaza|RNK-zavisnu DNK polimerazu]], te [[Dihidrofolat reduktaza|dihidrofolatnu reduktazu]].<ref name=pmid8098234 />

[[Trifluoperazin]]i (-{TFP}-), derivati psihoterapeutskog leka [[fenotiazin]]a, takođe imaju potvrđeno antiviralno dejstvo. Metalni kompleksi -{TFP}- su testirani na -{RT}- virusa leukemije miševa, i ustanovljeno je da metali pospešuju inhibiciju u redosledu -{VO}-(-{IV}-)&nbsp;> -{Ni}-(-{II}-)&nbsp;> -{Pd}-(-{II}-)&nbsp;> -{Cu}-(-{II}-)&nbsp;> -{Sn}-(-{IV}-)&nbsp;> slobodni ligand.<ref name=pmid9673343 /> Ovi kompleksi su efektivni protiv reverznih transkriptaza više retrovirusa. [[Streptonigrin]] je [[antibiotik]] koji je potencijalno mogao da deluje kao [[Цитостатици|antitumorski agens]] za razne ljudske [[rak (bolest)|kancere]]; međutim, toksične nuspojave tretmana streptonigrinom su dovele do prekida [[Kliničko ispitivanje|kliničkih ispitivanja]]. Streptonigrin takođe selektivno inhibira -{TT}- ptičjeg [[alfa retrovirus|mijeloblastoznog virusa]] (-{AMV}-) i -{HIV}- bez inhibiranja ćelijskih polimeraza.<ref name=pmid8230091 /> Mehanizam dejstva streptonigrina je ispitan nakon prekida kliničkih ispitivanja. Pregled rezultata tih studija, uključujući detaljnu strukturnu karakterizaciju nekoliko metalnih kompleksa leka, pokazao je da je metalna jompleksacija ključna za biološku aktivnost leka.<ref name=pmid8230091 /> Međutim, precizni mehanizam njegovog terapeutskog efekta je još uvek nepoznat.

Primena [[Helacija|metal-helirajućih]] derivata -{TSAO-T}-, a [2',5'--{bis}---{O}--(''tert''-butildimetilsilil)-β-dribofuranozil]-3'-spiro-5''-(4''-amino-1'',2''-oksatiol-2'',2''-dioksid) [[nukleozid]]nog derivata [[timin]]a predstavlja jedan drugačiji pristup poboljšanju inhibicije reverzne transkriptaze.<ref name=pmid21446702 >{{cite journal-lat|title=Crystal structure of tert-butyldimethylsilyl-spiroaminooxathioledioxide-thymine (TSAO-T) in complex with HIV-1 reverse transcriptase (RT) redefines the elastic limits of the non-nucleoside inhibitor-binding pocket |vauthors = Das K, Bauman JD, Rim AS, Dharia C, ((Clark AD Jr)), Camarasa MJ, Balzarini J, Arnold E |journal = [[Journal of Medicinal Chemistry|J Med Chem.]] |date=28. 04. 2011 |volume = 54 |issue = 8 |doi = 10.1021/jm101536x |pmid = 21446702 |url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm101536x|pages=2727—37 }}</ref> Roditeljsko jedinjenje, -{TSAO}-, vezuje se za [[Alosterna regulacija|alosterno mesto]] locirano pored -{RT}- katalitičkog mesta.<ref name=pmid9875394 /> Ovo mesto vezivanja inhibitora formira interakcije sa obližnjim -{Mg}-<sup>2+</sup> mestom vezivanja.<ref name=pmid7532321 >{{cite journal-lat|title=Mechanism of inhibition of HIV-1 reverse transcriptase by nonnucleoside inhibitors |author = Spence, R. A. |author2 = Kati, W. M. |author3 = Anderson, K. S. |author4 = Johnson, K. A. |journal = [[Science (časopis)|Science]] |year=1995|volume = 267 |doi = 10.1038/nsb0495-303 |pmid = 7532321 |url = http://www.nature.com/nsmb/journal/v2/n4/abs/nsb0495-303.html|pages=988—993 }}</ref> Nova klasa jedinjenja je dizajnirana sa vezanim inhibitorom, -{TSAO-T}-, za metalnu helirajuću grupu, jer se smatralo da će formirati [[Dentatnost|bidentatni]] inhibitor sa većim afinitetom za enzim. Nekoliko derivata je bilo sintetisano, a za one sa kratkim [[alkil]]nim lancima je utvrđeno da su znatno efektivniji antiviralni agensi. Nekoliko derivata koji su jednako aktivni kao roditeljsko jedinjenje ima znatno manju toksičnost (10 puta manje koncentracije rezultuju sa 50% povećanja ćelijske održivosti). Ova klasa jedinjenja je primer inhibitora koji ne sadrže metal i inhibiraju putem formiranja metalnog kompleksa.

[[HIV-1 retropepsin|-{HIV}--1 proteaza]] je [[aspartilna proteaza]] koja formira zrele proteine iz produkata [[Grupno specifični antigen|''-{gag}-'']] gena (grupno specifičnih gena) i [[ДНК полимераза|''-{pol}-'']] gena (DNK polimeraze). Otpornost na proteazne inhibitore se teže ostvaruje kod virusa nego otpornost na -{RT}- inhibitore,<ref name=pmid7762084 >{{cite journal-lat|title=Targeting HIV-1 protease: a test of drug-design methodologies |author = West, M. L. |author2 = Fairlie, D. P. |journal = [[Trends (časopis)|Trends Pharmacol. Sci.]] |year=1995|volume = 16 |doi = 10.1016/S0165-6147(00)88980-4 |pmid = 7762084 |url = http://www.cell.com/trends/pharmacological-sciences/abstract/S0165-6147(00)88980-4|pages=67—75 }}</ref> te su razvijeni mnogi peptidni inhibitori.<ref name=pmid11851455 /> Utvrđeno je da brojni metalni joni deluju kao inhibitori -{HIV}--1 proteaze, a da su najefektivniji teški joni (-{Fe}-<sup>3+</sup>, -{UO}-<sub>2</sub><sup>2+</sup>, -{VO}-<sub>3</sub><sup>−</sup>/-{VO}-<sub>4</sub><sup>3−</sup>, -{Ti}-[[Ciklopentadien|-{Cp}-]]<sub>2</sub>-{Cl}-<sub>2</sub>, -{Pb}-<sup>2+</sup>), kao i da su oni uglavnom tetraedralno koordinirani.<ref name=pmid1612181 /> Metali nekompetitivno inhibiraju enzim, tako što simultano sa supstratom zauzimaju aktivno mesto. Smatra se da se metali koordiniraju sa [[karboksilat]]nim bočnim lancima aktivnih ostataka -{Asp}-25 i -{Asp}-125, mada to nije definitivno potvrđeno. Moguće je da će ove obzervacije podstaći dizajn inhibitora -{HIV}--1 proteaza koji će sadržati metale koji se vezuju za enzim jonskim ili kovalentnim vezama, te da će stoga biti znatno jače vezani od peptidnih inhibitora.

{{not a typo|Goreopisana}} studija metalnih jona je naizgled u konfliktu sa rezultatima jedne ranije studije koja je pokazala da joni cinka i srebra nekompetitivno — a joni bakra kompetitivno inhibiraju proteaze i renin iz -{HIV}--1.<ref name=pmid1612181 /> Ranija studija je sprovedena na rekombinantnoj proteazi izolovanoj iz ''[[Ešerihija koli|-{E. coli}-]]'', dok je kasnija studija koristila sintetičku -{SF}-2 sekvencu proteaze, u kojoj je [[Alfa-aminobutirna kiselina|aminobutirna kiselina]] zamenjena cisteinskim ostatkom.<ref name=pmid7541898 /><ref name=pmid11851455 /><ref name=Wisniewski1195 >{{cite journal-lat|title=Silver(I) compounds of some sulfonamides |author = Wisniewski, M. Z. |author2 = Surga, W. J. |author3 = Piekos, R. |journal = Polish J. Chem. |year=1995|volume = 69 |doi = |pmid = |url = http://rcin.org.pl/dlibra/publication/56286?tab=1|pages=987—991 }}</ref><ref name=pmid1325536 >{{cite journal-lat|title=Vanadium effect on the activity of horseradish peroxidase, catalase, glutathione peroxidase, and superoxide dismutase in vitro |author = Serra, M. |author2 = Pintar, A. |author3 = Casella, L. |author4 = Sabbioni, E. |journal = [[Journal of Inorganic Biochemistry|J. Inorg. Biochem.]] |year=1992|volume = 46 |doi = 10.1016/0162-0134(92)80027-S |pmid = 1325536 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/016201349280027S|pages=161—174 }}</ref> Nije sasvim jasno u kojoj meri sintetički enzim oponaša prirodni enzim. Isto tako, studije su izvedene na različitim [[pH vrednost|-{pH}- vrednostima]], ranije studije na neutralnom -{pH}- a kasnije na -{pH}-&nbsp;5. Ranije studije su zapravo pokazale da je inhibicija cinkom u velikoj meri zavisna od -{pH}-. Procenjuje se dolazi do nadmetanja cinka sa protonom za grupu sa -{pKa}-&nbsp;=&nbsp;7,0. [[Molekulska dinamika|Molekularne dinamičke simulacije]] izvedene na proteazi u prisustvu cinka indiciraju da se joni cinka vezuju za katalitički aktivno mesto na ostacima -{Asp}-25 i -{Asp}-25' bez poremećaja strukture enzima.<ref name=pmid8404763 />

Utvrđeno je da je [[Bakar(II) hlorid|-{CuCl}-<sub>2</sub>]] efektivan inhibitor proteaze, ali ne i [[Мутација|mutirane]] proteaze u kojoj su [[alanin]]i supstituisani [[cistein]]ima.<ref name=PMC51915 >{{cite journal-lat|title=Copper inhibits the protease from human immunodeficiency virus 1 by both cysteine-dependent and cysteine-independent mechanisms |author = Karlstrom, A. R. |author2 = Levine, R. L. |journal = [[Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|PNAS]] |year=1991|volume = 88 |doi = |pmc = 51915 |url = http://www.pnas.org/content/88/13/5552.full.pdf|pages=5552—5556 }}</ref> Mutirana proteaza može inhibirati -{CuCl}-<sub>2</sub> u prisustvu bakarnih helatora. Utvrđeno je da je batokuproin sulfonska kiselina -{Cu}-(-{I}-), -{BCSD-Cu}-(-{I}-), kompetitivni inhibitor proteaze.<ref name=pmid7574666 /> Sama -{BCSD}- ne inhibira enzim, niti inhibicija kompleksa može da bude blokirana pomoću -{EDTA}-. Iz ovoga sledi da je metalni kompleks aktivni inhibitor, a ne slobodni ligand niti slobodni metal. Kompleks isto tako inhibira mutiranu proteazu kojoj nedostaju cisteni. Drugi bakarni helati inhibraju -{HIV}--1 proteazu. Utvrđeno je da je diakva[bis(2-piridilkarbonil)amido]bakar(-{II}-) nitrat dihidrat kompetitivni inhibitor proteaze.<ref name=doi10.1016/S0223-5234(98)80032-9 /> Ova studija takođe sugeriše da su molekuli vode u aktivnom mestu koji su prisutni između -{Asp}-25 i -{Asp}-125 važni za strukturu enzima. Ova činjenica može da utiče na dizajn inhibitora koji ne sadrže [[hidroksil]]ne supstituente.

Utvrđeno je da bakarni kompleksi inhibiraju [[Integraza|-{HIV}- integrazu]].<ref name=pmid7734182 /> Dolazi do nekompetitivne inhibicije mehanizmom koji se razlikuje od jednostavnog blokiranja vezivanja supstrata ili vezivanja DNK. Inhibicija mutanata [[C-terminus|-{C}--]] i [[N-terminus|-{N}--terminalnog]] brisanja ovim kompleksima ukazuje na činjenicu da se ovi kompleksi vezuju za sržni region integraze. Selektivnost kompleksa za integraze do sada nije demonstrirana. Integraze sadrže motive [[Cinkov prst|cinkovog prsta]] u blizini -{N}--terminusa i konzervirani motiv aspartatnih i glutamatnih ostataka koji verovatno učestvuju u DNK vezivanju ili presecanju.<ref name=pmid1433523 /> Oni takođe mogu da predstavljaju mesta potencijalnih interakcija sa metalnim kompleksima. Za veliki broj [[antrahinon]]a i srodnih polihidroksilisanih fenolnih molekula je pokazano da inhibiraju integraze pri nanomolarnim koncentracijama.<ref name=pmid9736543 /> Ova jedinjenja reaguju i sa drugim enzimima za čije dejstvo su neophodni metali (reverzne transkriptaze mišjeg leukemijskog virusa, -{MoMLV}-, i restrikcioni enzimi -{Pvu}- -{II}- i -{[[EcoRI]]}-), ali ne i sa enzimima kojima nisu potrebni metali. Iz ove činjenice proizilazi da metali učestvuju u inhibitornom mehanizmu. Za neka od testiranih jedinjenja je poznato da su metalni helatori. -{MoMLV}- inhibicija je efikasnija u prisustvu -{Mn}-<sup>2+</sup> nego -{Mg}-<sup>2+</sup> (do 26 puta manje vrednosti -{IC}-<sub>50</sub> u zavisnosti od jedinjenja). Ovaj efekat je uočen i kod integraze.<ref name=pmid9261430 >{{cite journal-lat|title=Differential divalent cation requirements uncouple the assembly and catalytic reactions of human immunodeficiency virus type 1 integrase |author = Hazuda, D. J. |author2 = Felock, P. J. |author3 = Hastings, J. C. |author4 = Prmanik, B. |author5 = Wolfe, A. L. |journal = J. Virol. |year=1997|volume = 71 |doi = |pmid = 9261430 |url = http://jvi.asm.org/content/71/9/7005.full.pdf|pages=7005—7011 }}</ref> Poznato je da katalitički domen integraze vezuje metale, a inhibicija može da obuhvati formiranje tercijarnog kompleksa inhibitora, metala i enzima; međutim, to ovo još uvek nije dokazano.

Opisani inhibitori viralnih enzima uglavnom nemaju ekskluzivnu specifičnost. Izuzev derivata -{TSOA-T}-, inhibitori ove klase nisu dizajnirani za interakciju sa specifičnim mestima. Mnogi inhibitori su identifikovani skriningom prvo za inhibiciju viralne replikacije a zatim za aktivnost na prečišćenim enzimima.

==== Neviralne primene ====
; Bakterije, glijvice i paraziti
{| class="wikitable floatright sortable" width=30%
|-
! colspan="4" | Antimikrobne primene
|-
! style="width:47.5%" | Kompleks !! style="width:5%" | Metal !! style="width:47.5%" | Inhibirani enzim
|-
| 1-amino-3-(2-piridil)izohinolin, joni || -{Cu}- || [[NAD(P)H oksidaza|-{NADH}- oksidaza]], [[laktatna dehidrogenaza]]<ref name=doi10.1016/0223-5234(91)90218-C >{{cite journal-lat|title=Influence of Co(II), Ni(II), Cu(II), Zn(II) and Cd(II) on growth inhibition and enzyme activity of Mycoplasma gallisepticum in the absence or presence of a 2,2′-bipyridyl type ligand |author = DeZwart, M. |author2 = vanderGoot, H. |author3 = Timmerman, H. |journal = [[European Journal of Medicinal Chemistry|Eur. J. Med. Chem.]] |year=1991|volume = 26 |doi = 10.1016/0223-5234(91)90218-C |pmid = |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/022352349190218C|pages=101—108 }}</ref>
|-
| [[sulfadiazin]] || -{Ag}- || [[Manoza-6-fosfatna izomeraza|fosfomanozna izomeraza]]<ref name=pmid7794901 >{{cite journal-lat|title=Mechanism of irreversible inactivation of phosphomannose isomerases by silver ions and flamazine |author = Wells, T. N. C. |author2 = Scully, P. |author3 = Paravicini, G. |author4 = Proudfoot, A. E. I. |author5 = Payton, M. A. |journal = [[Biochemistry (časopis)|Biochemistry]] |year=1995|volume = 34 |doi = 10.1021/bi00024a014 |pmid = 7794901 |url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/bi00024a014|pages=7896—7903 }}</ref>
|-
| [[Biohemija arsena|trovalentna jedinjenja arsena]] || -{As}- || [[Tripanotion-disulfid reduktaza|tripanotionska reduktaza]], [[Glutation-disulfid reduktaza|glutationska reduktaza]]<ref name=pmid8168518 >{{cite journal-lat|title=Mechanism of inhibition of trypanothione reductase and glutathione reductase by trivalent organic arsenicals |author = Cunningham, M. L. |author2 = Zvelebil, M. J. J. M. |author3 = Fairlamb, A. H. |journal = [[FEBS Journal|Eur. J. Biochem.]] |year=1994|volume = 221 |doi = 10.1111/j.1432-1033.1994.tb18740.x |pmid = 8168518 |url = http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1432-1033.1994.tb18740.x/full|pages=285—295 }}</ref>
|-
| -{[XxMxOoHh]n-}- || -{Mo}-, -{V}- || [[kiselinska fosfataza]]<ref name=pmid1995614 >{{cite journal-lat|title=Inhibition of human seminal fluid and Leishmania donovani phosphatases by molybdate heteropolyanions |author = Saha, A. K. |author2 = Crans, D. C. |author3 = Pope, M. T. |author4 = Simone, C. M. |author5 = Glew, R. H. |journal = [[Journal of Biological Chemistry|J. Biol. Chem.]] |year=1991|volume = 266 |doi = |pmid = 1995614 |url = http://www.jbc.org/content/266/6/3511.full.pdf|pages=3511—3517 }}</ref>
|-
| šećerni kompleksi || -{Ni}- || [[hitinaza]]<ref name=pmid9606935 >{{cite journal-lat|title=Antifungal nickel(II) complexes derived from amino sugars against pathogenic yeast, Candida albicans |author = Yano, S. |author2 = Inoue, S. |author3 = Nouchi, R. |author4 = Mogami, K. |author5 = Shinohara, Y. |author6 = Yasuda, Y. |author7 = Kato, M. |author8 = Tanase, T. |author9 = Kakuchi, T. |author10 = Mikata, Y. |author11 = Suzuki, T. |author12 = Yamamoto, Y. |journal = [[Journal of Inorganic Biochemistry|J. Inorg. Biochem.]] |year=1998|volume = 69 |doi = |pmid = 9606935 |url = http://docslide.us/documents/antifungal-nickelii-complexes-derived-from-amino-sugars-against-pathogenic.html|pages=15—23 }}</ref>
|-
| trovalentna jedinjenja amonijaka || -{Sb}- || [[fosfofruktokinaza]]<ref name=pmid8898332 >{{cite journal-lat|title=Purification, kinetics and inhibition by antimonials of recombinant phosphofructokinase from Schistosoma mansoni |author = Su, J. J. |author2 = Mansour, J. M. |author3 = Mansour, T. E. |journal = [[Molecular and Biochemical Parasitology|Mol. Biochem. Parasitol.]] |year=1996|volume = 81 |doi = 10.1016/0166-6851(96)02702-8 |pmid = 8898332 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0166685196027028|pages=171—178 }}</ref>
|-
| [[Natrijum stiboglukonat|pentostam]] || -{Sb}- || klinički demo<ref name=pmid1645930 >{{cite journal-lat|title=Efficacy and toxicity of pentostam against Panamanian mucosal leishmaniasis |author = Saenz, R. E. |author2 = Rodriguez, C. C. D. |author3 = Johnson, C. M. |author4 = Berman, J. D. |journal = Am. J. Trop. Med. |year=1991|volume = 44 |doi = |pmid = 1645930 |url = http://www.ajtmh.org/content/44/4/394.extract|pages=394—398 }}</ref>
|-
| [[tiosemikarbazon]]i || -{Cu}- || [[dihidrofolat reduktaza|dihidrofolatna reduktaza]]<ref name=pmid8098234 />
|-
| jon || -{V}- || [[Ektonukleotidaza|ektokiselinska fosfataza]]<ref name=pmid9143351 >{{cite journal-lat|title=Mg-dependent ecto-ATPase activity in Leishmania tropica |author = Meyer-Fernandes, J. R. |author2 = Dutra, P. M. L. |author3 = Rodrigues, C. O. |author4 = Saad-Nehme, J. |author5 = Lopes, A. H. C. S. |journal = [[Archives of Biochemistry and Biophysics|Arch. Biochem. Biophys.]] |year=1997|volume = 341 |doi = |pmid = 9143351 |url = http://www.academia.edu/23291710/Mg-Dependent_Ecto-ATPase_Activity_inLeishmania_tropica|pages=40—46 }}</ref>
|-
| titanil sulfati || -{Ti}- || [[Serinska proteaza|serinske proteaze]]<ref name=pmid9845474 />
|}

Neke od najranijih primena neorganskih jedinjenja u medicini su bile u vidu [[ATC kod D08|antiseptika]] i [[antimikrobni agens|antimikrobnih agenasa]].<ref name=pmid8102010 /><ref name="978-0-12-686080-1" /><ref name=isbn0135777275 >{{cite journal-lat|author=Kendrick, M. J. |author2 = May, M. T. |author3 = Plishka, M. J. |author4 = Robinson, K. D. |title = Metals in Biological Systems |publisher = Ellis Horwood |location = New York |year=1992|doi = |isbn=978-0-13-577727-5 |url = http://www.barnesandnoble.com/w/metals-in-biological-systems-m-j-kendrick/1000525741}}</ref> Zapravo, organoarsenična jedinjenja su bila prva jedinjenja koja su uspešno primenjena za tretman [[Сифилис|sifilisa]] (ona su kasnije zamenjena [[penicilin]]om), a korišćena su kao aditivi stočne hrane za sprečavanje bakterijskih i parazitskih infekcija.<ref name="978-0-12-686080-1" /> [[Sulfanilamid]]i su velika klasa jedinjenja koja ispoljava antibakterijsku efektivnost, a poznato je i nekoliko metalnih jona koji imaju antimikrobno dejstvo.<ref name=doi10.1080/00945718208063132 >{{cite book-lat|author=Bult, A. |title = Metal ions in biological systems |editor = Sigel, H. |publisher = Marcel Dekker |location = New York |year=1983|volume = 16 |doi = 10.1080/00945718208063132 |pmid = |url = http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/00945718208063132}}</ref> [[Organometalna hemija|Organometalna jedinjenja]] se rutinski testiraju za antimikrobne efekte radi identifikacije mogućih lekova. Osim agenasa koji inhibiraju enzime, postoji mnoštvo agenasa čiji mehanizam nije poznat.<ref name=gang1995 >{{cite journal-lat|title=Binuclear transition metal complexes of some novel Schiff bases derived from dapsone (an antileprotic drug). Part II. Zinc(II) complexes |author = Garg, R. K. |author2 = Sharma, L. M. J. Indian Chem. Soc. |year=1995|volume = 72 |doi = |issn = 0019-4522 |url = http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi?APP=ftslink&action=reflink&origin=ACS&version=1.0&coi=1%3ACAS%3A528%3ADyaK2MXnslKnsLc%253D&md5=281964ea560f2d860de97032439923d5|pages=231—234 }}</ref><ref name=doi10.1016/0162-0134(93)85033-5 >{{cite journal-lat|title=Transition metal complexes with monodeprotonated isoorotic and 2-thioisoorotic acids: Crystal structure, spectral and magnetic study, and antimicrobial activity |author = Hueso-Urena, F. |author2 = Moreno-Carretero, M. N. |author3 = Romero-Molina, M. A. |author4 = Salas-Peregrin, J. M. |author5 = Sanchez-Sanchez, M. P. |author6 = Cienfuegos-Lopez, G. A. D. |author7 = Faure, R. J. |journal = [[Inorg. Biochem.]] |year=1993|volume = 51 |doi = 10.1016/0162-0134(93)85033-5 |pmid = |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0162013493850335|pages=613—632 }}</ref><ref name=doi10.1135/cccc19911333 >{{cite journal-lat|title=Metal complexes of nitrogen-oxygen donor ligands as potential drugs |author = Ibrahim, S. A. |author2 = El-Gyar, S. A. |author3 = El-Gahani, M. A. |journal = Collect. Czech. Chem. Commun. |year=1991|volume = 56 |doi = 10.1135/cccc19911333 |pmid = |url = http://cccc.uochb.cas.cz/56/6/1333/|pages=1333—1339 }}</ref><ref name=doi10.1007/BF01975075 >{{cite journal-lat|title=Studies on mixed-ligand complexes of some transition metals of biological interest |author = Nagar, R. |author2 = Mohan, G. J. |journal = [[Therm. Anal.]] |year=1992|volume = 38 |doi = |pmid = |url = http://link.springer.com/article/10.1007%2FBF01975075|pages=1415—1431 }}</ref><ref name=Wisniewski1195 />

Jedna nedavna studija se bavila ispitivanjem inhibicije [[Serinska proteaza|serinskih proteaza]] kod bakterija i gljivica radi razvoja antimikrobinih agenasa. Skrining velikog broja metalnih jona na [[tripsin]]u iz raznih izvora (prečišćenih i u bakterijskim lizatima) i goveđem pankreasnom [[himotripsin]]inu pokazao je da samo -{Ti}-(-{IV}-) u obliku titanilnog sulfata inhibira tripsin, dok drugi metali ili uvećavaju aktivnost (-{Ca}-<sup>2+</sup>, -{Mn}-<sup>2+</sup>) ili nemaju efekta.<ref name=pmid9845474 /> Ova inhibicija je kompetitivna, što znači da se inhibitor vezuje za aktivno mesto. Inhibicija himotripsina nije uočena, te je predloženo da se -{Ti}-(-{IV}-) vezuje za -{Asp}--198 u supstratnom mestu vezivanja za ostatak koji nije prisutan kod himotripsina. Utvrđeno je da su titanilni alkoholni kompleksi manje inhibitorni (25% inhibitorne aktivnosti) nego sulfati. Petokoordinatna geometrija -{Ti}-(-{IV}-) bila je razmatrana kao moguće objašnjenje uočene aktivnosti -{Ti}-(-{IV}-) protiv bakterija u odnosu na druge metalne jone i geometrije.

Trivalentni arsenični lekovi, kao što je [[melarzoprol]], još uvek se rutinski koriste u tretmanu [[Trypanosoma|tripanozomom]] posredovanih bolesti, kao što je [[Болест спавања|afrička bolest spavanja]]. Mehanizam njihovog dejstva nije ispitan, mada se smatra da je posledica interakcije sa proteinskim ditiolima. Poznato je da trivalentna jedinjenja arsena formiraju stabilne adukte sa ditiol tripanotionom, te da se ti adukti efektivnije nadmeću za aktivno mesto [[Tripanotion-disulfid reduktaza|tripanotion reduktaze]].<ref name=pmid2704738 >{{cite journal-lat|title=Trypanothione is the primary target for arsenical drugs against African trypanosomes |author = Fairlamb, A. H. |author2 = Henderson, G. B. |author3 = Cerami, A. |journal = [[Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|PNAS]] |year=1989|volume = 86 |doi = |pmid = 2704738 |url = http://www.pnas.org/content/86/8/2607.full.pdf|pages=2607—2611 }}</ref> [[Tripanotion]], koji je analogan [[glutation]]u kod sisara, jedinstven je za tripanozome. Jedna nedavna studija je ispitala uticaj nekoliko jedinjenja arsenika na tripanotionsku i [[Glutation-disulfid reduktaza|glutationsku reduktazu]], dva enzima koja sadrže katalitičke [[tiol|sulfidrilne]] grupe.<ref name=pmid8168518 /> Inhibicija oba enzima je znatno senzitivnija u prisustvu [[Nikotinamid adenin dinukleotid fosfat|NADPH]], što je indikacija da cisteinski sulfidrili moraju da budu redukovani da bi formirali interakcije sa lekovima. Tripanotionska reduktaza je senzitivnija na inhibiciju od glutationske reduktaze. Inhibiciju obustavlja dihidrotripanotion. Iako jedinjenja arsena inhibiraju enzim, pošto je dihidrotripanotion ''in vivo'' dostupan u znatno višim koncentracijama od tripanotionske reduktaze, malo je verovatno da bi inhibicija ovog enzima mogla da ima terapeutski učinak na tripanozomijazu.

[[Antimonijal]]i su dugo korišćeni kao [[antiparazitik|antiparazitici]],<ref name="978-0-12-686080-1" /><ref name=isbn0135777275 /> i još uvek se koriste u tretmanu [[Sluzokoža|sluzokožne]] [[Лишманијаза|lišmanijaze]].<ref name=pmid1645930 /> Niz drugih metala se ispituje za njihovu aktivnost protiv lišmanijaze. Postoje indikacije da [[Kiselinska fosfataza|kiselinske fosfataze]] (-{ACP}-) doprinose patogenosti tripanosoma ''-{[[Leishmania]]}-''. Te fosfataze mogu da inhibiraju brojni [[Прелазни метал|prelazni metali]] i njihovi kompleksi, kao što su arsenat i vanadat.<ref name=pmid9143351 /> Studije u kojima je korišćena tartratno senzitivna kiselinska fosfataza iz ljudskog semenog fluida i tartratno rezistentna fosfataza iz protozoe ''-{[[Leishmania donovani]]}-'' demonstrirale su da heteropolian<span style="visibility:hidden">&zwj;</span><!--da se ne bi preslovilo u „ањон”, „коњугат” i sl.-->jonski kompleksi [[molibden]]a (sa -{Ge}-, -{Fe}-, -{As}-, -{Ce}-, -{Th}-) selektivno inhibiraju ove enzime.<ref name=pmid1995614 /> Testirane su četiri klase kompleksa, koje sadrže 4, 6—8, 12 ili 18 atoma -{Mo}-. Selektivnost je procenjena na osnovu inhibicije pomenutih enzima i odsustva -{ACP}- inhibicije iz ljudske slezine. [[Glukuronidaza|β-glukuronidaze]] i [[Alfa-manozidaza|α-manozidaze]] iz slezine su takođe ispoljile malo ili nimalo inhibicije usled dejstva molibdenat-heteropolian<span style="visibility:hidden">&zwj;</span><!--da se ne bi preslovilo u „ањон”, „коњугат” i sl.-->jona. Studije unakrsnog nadmetanja između ovih inhibitora indiciraju da se neki od kompleksa vezuju za aktivno mesto, dok se drugi vezuju za drugo mesto koje utiče na aktivno mesto. Na primer, vezivanje vanadata i jednog od kompleksa -{Mo}- nije bilo uzajamno isključivo, a vanadat je pojačavao inhibiciju -{Mo}- kompleksa.

[[Antimon]] se takođe primenjuje kao [[Шистозомијаза|antišistozomijalni]] agens. Nedavnim istraživanjima je utvrđeno da razni antimonijali inhibiraju [[Fosfofruktokinaza|fosfofruktokinazu]] (-{PFK}-) iz metilja ''-{[[Schistosoma mansoni]]}-''.<ref name=pmid8898332 /> Opstanak [[Schistosoma|šistozoma]] je zavisan od velike brzine [[glikoliza|glikolize]], a -{PFK}- je ključni enzim u [[Гликолиза|glikolitičkom putu]] — sadrži 20 [[cistein]]a. Upoređivanjem šistozomalne i sisarske -{PFK}- je utvrđeno da [[Antimon kalijum tartrat|antimoniltartarat kalijum]] preferentno inhibira parazitov enzim. Mehanizam ove selektivnosti nije razjašnjen.

Metalni joni i metalni kompleksi su efektivni [[Antifungalni lek|antifungalni agensi]] protiv patogenog kvasca ''-{[[Candida albicans]]}-''. Kompleksi srebra inhibiraju [[Manoza-6-fosfatna izomeraza|fosfomanoznu izomerazu]] (-{PMI}-), ključni enzim u biosintezi kvaščanih ćelijskih zidova, sa -{nM}- ''-{K}-''<sub>-{i}-</sub>.<ref name=pmid7794901 /> -{PMI}- mutant kod koga je -{Cys}-150 zamenjen sa alaninom ponaša se na sličan način kao i prirodni enzim, ali ne biva inhibiran jedinjenjima srebra i 1000 puta je manje senzitivan na živu. Iz ovoga proizilazi da je -{Cys}-150 mesto interakcije inhibitora. Joni srebra inhibiraju -{PMI}- sa 210 puta višom bimolekularnom konstantom brzine za ljudski enzim. Ova jedinjenja redukuju specifičnost za ljudski enzim do 1,3&thinsp;:&thinsp;1. I dok ih ovo ne kvalifikuje kao inhibitore koji su selektivni za parazite, može se pretpostaviti da je moguće razviti lek putem modifikacija organskih grupa. Kompleksi nikla inhibiraju [[Hitinaza|hitinazu]], koja takođe učestvuje u biohemiji ćelijskog zida kvasca-gljive ''-{[[Candida albicans|C. albicans]]}-''.<ref name=pmid9606935 /> Pomenuti kompleksi sadrže [[Glikozilamin|-{N}--glikozide]] izvedene iz [[aminošećer]]a, koji inhibiraju u kompetitivnom maniru.

[[Mikoplazma|Mikoplazmi]] nedostaje čvrst ćelijski zid. Jonski bakar je efektivan inhibitor mikoplazične aktivnosti i pokazano je da inhibira enzime u [[Гликолиза|glikolitičkom putu]], [[NADH dehidrogenaza|-{NADH}- oksidazu]] i [[laktatna dehidrogenaza|laktatnu dehidrogenazu]].<ref name=doi10.1016/0223-5234(91)90218-C /> [[2,2'-bipiridin]]ski tip liganda olakšava transport bakra kroz mikoplazmičnu membranu, pa je antimikoplazmično dejstvo bakra znatno povećano u prisustvu ovih liganda — mada prisustvo liganda umanjuje inhibitorni efekat na prečišćenim, izolovanim enzimima. Ova opažanja potvrđuju da je jon bakra toksičan materijal, a da ligand samo služi kao prenosnik.

; Tretman čireva
{| class="wikitable floatright sortable" width=30%
|-
! colspan="4" | Tretman čireva
|-
! style="width:47.5%" | Kompleks !! style="width:5%" | Metal !! style="width:47.5%" | Inhibirani enzim
|-
| joni || -{Bi}- || fekalna sluzokožna [[arilsulfataza|sulfataza]]<ref name=pmid7737566 >{{cite journal-lat|title=Increased faecal mucin sulphatase activity in ulcerative colitis: a potential target for treatment |author = Tsai, H. |author2 = Dwarakanath, A. |author3 = Hart, C. |author4 = Milton, J. |author5 = Rhodes, J. |journal = Gut |year=1995|volume = 36 |doi = |pmid = 7737566 |url = http://gut.bmj.com/content/36/4/570.full.pdf|pages= 570-576 }}</ref>
|-
| joni || -{Bi}- || [[Хеликобактер пилори|''-{H. pylori}-'']] [[Adenozintrifosfataza|-{ATP}-aza]]<ref name=pmid7667394 >{{cite journal-lat|title=Bismuth subcitrate and omeprazole inhibit Helicobacter pyloriF1-ATPase |author = Beil, W. |author2 = Birkholz, C. |author3 = Wagner, S. |author4 = Sewing, K. |journal = Pharmacology |year=1995|volume = 50 |doi = 10.1159/000139299 |pmid = 7667394 |url = http://www.karger.com/Article/PDF/139299|pages=333—337 }}</ref>

|}
[[Bizmut]]ove soli su korišćene u terapiji čireva. Poznato je da one inhibiraju [[Adenozintrifosfataza|adenozintrifosfatazu]] iz želučane bakterije ''[[Хеликобактер пилори|-{H. pylori}-]]'' (koja učestvuje u razviću [[Чир на дванаестопалачном цреву|peptičnog čira]]),<ref name=pmid7667394 /> kao i fekalnu sluzokožnu [[arilsulfataza|sulfatazu]] (čije je izražavanje povišeno kod [[Улцерозни колитис|ulceroznog kolitisa]]).<ref name=pmid7737566 />

=== Toksičnost primene ===
{| class="wikitable floatright sortable" width=30%
|-
! colspan="4" | Toksičnost primene
|-
! style="width:47.5%" | Kompleks !! style="width:5%" | Metal !! style="width:47.5%" | Inhibirani enzim
|-
| ions || -{Al}- || γ-[[aminolevulinska kiselina]]<ref name=pmid8781512 />
|-
| joni || -{Al}- || [[heksokinaza]]<ref name=pmid8014638 >{{cite journal-lat|title=Aluminum inhibition of hexokinase activity in vitro: a study in biological availability |author = Exley, C. |author2 = Price, N. |author3 = Birchall, J. |journal = [[Journal of Inorganic Biochemistry|J. Inorg. Biochem.]] |year=1994|volume = 54 |doi = 10.1016/0162-0134(94)80035-9 |pmid = 8014638 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0162013494800359|pages=297—304 }}</ref>
|-
| joni || -{Cd}-, -{Cu}-, -{Hg}-, -{Zn}-, -{Pb}- || heksokinaza<ref name=pmid9827040 >{{cite journal-lat|title=In vitro and in vivo effects of heavy metals on mussel digestive gland hexokinase activity: the role of glutathione |author = Canesi, L. |author2 = Ciacci, C. |author3 = Piccoli, G. |author4 = Stocchi, V. |author5 = Viarengo, A. |author6 = Gallo, G. |journal = [[Comparative Biochemistry and Physiology C|Comp. Biochem. Physiol. C]] |year=1998|volume = 120 |issue = 2 |doi = 10.1016/S0742-8413(98)10004-X |pmid = 9827040 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S074284139810004X|pages=261—268 }}</ref>
|-
| joni || -{Al}- || [[Glicerol kinaza|glicerolna kinaza]]<ref name=doi10.1023/A:1009213508942 >{{cite journal-lat|title=Interaction of aluminum ion with ATP. Mechanism of the aluminum inhibition of glycerol kinase and its reversal by spermine |author = Yoshino, M. |author2 = Murakami, K. |author3 = Kawano, K. |journal = [[Biometals (časopis)|Biometals]] |year=1998|volume = 11 |doi = 10.1023/A:1009213508942 |pmid = |url = http://link.springer.com/article/10.1023%2FA%3A1009213508942|pages=63—67 }}</ref>
|-
| joni || -{Al}-, -{Cd}-, -{Pb}- || [[Adenozintrifosfataza|-{ATP}-aza]]<ref name=Hypponen1993 >{{cite journal-lat|title=The effects of cadmium, lead and aluminum on neural cell membrane adenosinetriphosphatase activity |author = Hyppo¨nen, S. |author2 = Kohila, T. |author3 = Tahti, H. |journal = Neurosci. Res. Commun. |year=1993|volume = 12 |doi = |pmid = |url = http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi?APP=ftslink&action=reflink&origin=ACS&version=1.0&coi=1%3ACAS%3A528%3ADyaK3sXisV2nurc%253D&md5=63ee4c23b8b73729ef10447effe69fc8|pages=77—84 }}</ref>
|-
| joni || -{As}- || [[NAD+ ADP-riboziltransferaza|poli-(-{ADP}--riboza) polimeraza]]<ref name=pmid9219571 >{{cite journal-lat|title=Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase by arsenite |author = Yager, J. W. |author2 = Wiencke, J. K. |journal = Mutat. Res. |year=1997|volume = 386 |doi = 10.1016/S1383-5742(97)00011-2 |pmid = 9219571 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1383574297000112|pages=345—351 }}</ref>
|-
| joni || -{As}- || [[piruvat dehidrogenaza (citohrom)|piruvatna dehidrogenaza]], [[DNK ligaza]]<ref name=pmid9806419 >{{cite journal-lat|title=Arsenic toxicity is enzyme specific and its affects on ligation are not caused by the direct inhibition of DNA repair enzymes |author = Hu, Y. |author2 = Su, L. |author3 = Snow, E. T. |journal = Mutat. Res. |year=1998|volume = 408 |doi = 10.1016/S0921-8777(98)00035-4 |pmid = 9806419 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0921877798000354|pages=203—218 }}</ref>
|-
| joni || -{As}- || [[Arsenit metiltransferaza|metiltransferaza]]<ref name=pmid2021649 >{{cite journal-lat|title=Optically detected magnetic resonance study of the interaction of an arsenic(III) derivative of cacodylic acid with EcoRI methyltransferase |author = Tsao, D. |author2 = Maki, A. |journal = [[Biochemistry (časopis)|Biochemistry]] |year=1991|volume = 30 |doi = 10.1021/bi00232a029 |pmid = 2021649 |url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/bi00232a029|pages=4565—4572 }}</ref>
|-
| joni || -{As}- || metiltransferaza<ref name=pmid1420162 >{{cite journal-lat|title=Spectroscopic studies of arsenic(III) binding to Escherichia coli RI methyltransferase and to two mutants, C223S and W183F |author = Lam, W. |author2 = Tsao, D. |author3 = Maki, A. |author4 = Maegley, K. |author5 = Reich, N. |journal = Biochemistry |year=1992|volume = 31 |doi = 10.1021/bi00158a004 |pmid = 1420162 |url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/bi00158a004|pages=10438—10442 }}</ref>
|-
| arsenoglutation || -{As}- || [[glutation-disulfid reduktaza|glutationska reduktaza]]<ref name=pmid7741769 >{{cite journal-lat|title=In vitro inhibition of glutathione reductase by arsenotriglutathione |author = Styblo, M. |author2 = Thomas, D. |journal = [[Biochemical Pharmacology (časopis)|Biochem. Pharmacol.]] |year=1995|volume = 49 |doi = 10.1016/0006-2952(95)00008-N |pmid = 7741769 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/000629529500008N|pages=971—977 }}</ref>
|-
| 3-arsonopiruvat || -{As}- || [[Fosfoenolpiruvatna mutaza]]<ref name=pmid8948453 >{{cite journal-lat|title=Synthesis of 3-arsonopyruvate and its interaction with phosphoenolpyruvate mutase |author = Chawla, S. |author2 = Mutenda, E. |author3 = Dixon, H. |author4 = Freeman, S. |author5 = Smith, A. |journal = [[Biochemical Journal|Biochem. J.]] |year=1995|volume = 308 |doi = |pmid = 8948453 |url = http://www.drugpapers.com/paper/8948453/Synthesis-of-3-arsonopyruvate-and-its-interaction-with-phosphoenolpyruvate-mutase|pages=931—935 }}</ref>
|-
| jon || -{Ni}- || [[DNK polimeraza]]<ref name=pmid8403077 >{{cite journal-lat|title=Effects of nickel ions on polymerase activity and fidelity during DNA replication in vitro |author = Snow, E. |author2 = Xu, L. |author3 = Kinney, P. |journal = [[Chemico-Biological Interactions|Chem.-Biol. Interact.]] |year=1993|volume = 88 |doi = 10.1016/0009-2797(93)90089-H |pmid = 8403077 |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/000927979390089H|pages=155—173 }}</ref>
|-
| jon || -{Zn}-, -{Cd}- || [[DNK ligaza]]<ref name=pmid8698042 >{{cite journal-lat|title=Inhibition of human DNA ligase I activity by zinc and cadmium and the fidelity of ligation |author = Yang, S. W.|author2 = Becker, F. F.|author3 = Chan, J. Y. H. |journal = Environ. Health Perspect. |year=1996|volume = 28 |doi = 10.1002/(SICI)1098-2280(1996)28:1<19::AID-EM5>3.0.CO;2-9 |pmid = 8698042 |url = http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi?APP=ftslink&action=reflink&origin=ACS&version=1.0&coi=1%3ACAS%3A528%3ADyaK28Xks1KjsLc%253D&md5=282fe851701755207a3baab4a4e1d36c|pages=19—25 }}</ref>
|-
| jon || -{Cd}- || O<sup>6</sup>-metilguanin-DNA metiltransferaya, [[DNK polimeraza beta|DNK polimeraza β]]<ref name=pmid7843136 >{{cite journal-lat|title=Role of DNA repair inhibition in lead- and cadmium-induced genotoxicity: a review |author = Hartwig, A. |journal = Environ. Health Perspect. |year=1994|volume = 102 |doi = 10.2307/3431762 |pmid = 7843136 |url = http://www.jstor.org/stable/3431762?seq=1#page_scan_tab_contents|pages=45—50 }}</ref>
|-
| -{cis-DDP}- || -{Pt}- || respiratorni enzimi<ref name=pmc2002465 />
|-
| joni || -{V}- || [[peroksidaza rena]], [[superoksid dismutaza]]<ref name=pmid1325536 />
|-
| jon || -{Ni}- || [[8-Okso-dGTP difosfataza|-{MutT-dGTP}-aza]]<ref name=pmid8951243 >{{cite journal-lat|title=Mechanistic studies of the inhibition of MutT dGTPase by the carcinogenic metal Ni(II) |author = Porter, D. W.|author2 = Nelson, V. C.|author3 = Fivash, M. J. J.|author4 = Kasprzak, K. S. |journal = [[Chemical Research in Toxicology|Chem. Res. Toxicol.]] |year=1996|volume = 9 |doi = 10.1021/tx9600816 |pmid = 8951243 |url = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/tx9600816|pages=1375—1381 }}</ref>
|-
| jon || -{Pb}- || γ-[[Porfobilinogenska sintaza|aminolevulinatna dehidrataza]]<ref name=pmid7843101 >{{cite journal-lat|title=Influence of the common human delta-aminolevulinate dehydratase polymorphism on lead body burden |author = Wetmur, J. G. |journal = Environ. Health Perspect. |year=1994|volume = 102 |doi = 10.2307/3431789 |pmid = 7843101 |url = https://www.researchgate.net/publication/15356326_Influence_of_the_Common_Human_d-Aminolevulinate_Dehydratase_Polymorphism_on_Lead_Body_Burden|pages=215—219 }}</ref>
|}
[[Датотека:Aminolevulinic acid.svg|thumb|220px|[[Aminolevulinska kiselina|5-minolevulinska kiselina]]<ref>{{cite journal-lat|last=SI|first=Beale|title=Biosynthesis of the Tetrapyrrole Pigment Precursor, delta-Aminolevulinic Acid, from Glutamate |journal=Plant Physiol. |volume=93 |issue=4 |year=1990|pmid=16667613 |pmc=1062668 |url=http://www.plantphysiol.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16667613 |doi=10.1104/pp.93.4.1273|pages=1273—9 }}</ref><ref>{{cite book-lat|author=Willows, R.D. |chapter=Chlorophylls |editor=Goodman, Robert M. |title=Encyclopaedia of Plant and Crop Science |publisher=Marcel Dekker |year=2004 |isbn=978-0-8247-4268-3 |pages=258—262}}</ref>]]

Velika količina rada je uložena da bi se odredio molekularni mehanizam metalne [[toksičnost]]i. Uzrok smrtnosti je kombinacija više faktora. Razumevanje puteva na koje metali utiču je prerekvizit za sprečavanje toksičnosti, te pruža uvid u potencijalne primene u kojima se toksičnost iskorišćava za proizvodnju korisnih efekata.
Aluminijumska toksičnost indukuje [[Anemija|anemiju]], a smatra se da do ovoga dolazi usled perturbacije [[hem#Sinteza|biosintetičkog puta hema]].<ref name=pmid8781512 >{{cite journal-lat|title=Kinetics of aluminum-induced inhibition of delta-aminolevulinic acid dehydratase in vitro |author = Schroeder, T. |author2 = Caspers, M. |journal = [[Biochemical Pharmacology (časopis)|Biochem. Pharmacol.]] |year=1996|volume = 52 |doi = 10.1016/0006-2952(96)00449-2 |pmid = 8781512 |url = https://www.mysciencework.com/publication/show/7e1bea344cc99cee059ec16e1554bfe6|pages=927—931 }}</ref> Uočeno je da aluminijum inhibira brojne enzime ''[[in vitro]]'', uključujući [[dehidrataza delta aminolevulinske kiseline|dehidratazu]] [[Aminolevulinska kiselina|δ-aminolevulinske kiseline]] (aka porfobilinogenu sintazu),<ref name=pmid8781512 /> [[heksokinaza|heksokinaze]],<ref name=pmid8014638 /> [[glicerol kinaza|glicerolne kinaze]]<ref name=doi10.1023/A:1009213508942 /> i [[ATP difosfataza|-{ATP}-azu]].<ref name=Hypponen1993 /> Mehanizam inhibicije se razlikuje od enzima do enzima. Dehidrataza δ aminolevulinske kiseline koja katalizuje drugi korak biosinteze hema je [[metaloprotein]] koji vezuje osam jona cinka. Aluminijum nekompetitivno inhibira ove enzime, iz čega sledi da se ne vezuje za aktivno mesto, te da se verovatno nadmeće sa nekim ili svim jonima cinka.<ref name=pmid8781512 /> Jonski prečnik -{Al}-<sup>3+</sup> je sličan prečniku -{Mg}-<sup>2+</sup> ili -{Fe}-<sup>3+</sup>, a moguće je da aluminijum inhibira -{Mg}-<sup>2+</sup>-zavisne enzime putem supstitucije za -{Mg}-<sup>2+</sup> (na primer u heksokinazi),<ref name=doi10.1023/A:1009213508942 /> mada ovo nije bilo uočeno u svim studijama.<ref name=pmid8014638 /> Za glicerolne kinaze i heksokinaze je takođe postulirano da se aluminijum nadmeće sa -{MgATP}- supstratom u obliku aluminijum--{ATP}- helatnog kompleksa.<ref name=pmid8014638 /><ref name=doi10.1023/A:1009213508942 /> Kinetika inhibicije može da pomogne u određivanju prirode inhibicionog mesta, ali su strukturne studije neophodne za određivanje preciznog toka interakcije.

Druge studije su demonstrirale da -{Cd}-<sup>2+</sup>, -{Cu}-<sup>2+</sup>, -{Hg}-<sup>2+</sup>, -{Zn}-<sup>2+</sup> i -{Pb}-<sup>2+</sup> inhibiraju heksokinazu (u niskom μ-{M}- opsegu).<ref name=pmid9827040 /> -{Cd}-<sup>2+</sup> i -{Cu}-<sup>2+</sup> su mnogo efektivniji od drugih metala. Inhibicija pomoću -{Cu}-<sup>2+</sup> dovodi do pratećeg sniženja nivoa redukovanog [[glutation]]a (-{GSH}-). Preinkubacija uzorka sa -{GSH}- zaštićuje enzim od -{Cu}-<sup>2+</sup> inhibicije. Poznato je da -{GSH}- formira -{GSH}---{Cu}-(-{I}-) komplekse, a zaštitni efekti -{GSH}- kompleksa su verovatno posledica jednostavnog uklanjanja -{Cu}-<sup>2+</sup> iz rastvora. Predloženi su brojni modeli za relaciju između heksokinaze, -{GSH}- i toksičnosti teških metala ''[[in vivo]]''.

Postoje indikacije da je arsenična toksičnost [[Оксидо-редукција|redoks]] zavisna, tako da je pentavalentni -{As}-(-{V}-) znatno manje toksičan od trivalentne forme elementa, -{As}-(-{III}-).<ref name=pmid7741769 /><ref name=pmid2021649 /> [[Arsen]]ik je [[karcinogen]], mada direktno ''ne'' oštećuje DNK. Najprominentnija hipoteza za njegov mehanizam delovanja je inhibicija enzima putem vezivanja za [[tiol|sulfhidrile]], te je znatan broj studija bio usredsređen na ispitivanje dejstva arsenika na enzime popravke i ligacije DNK. Utvrđeno je da -{As}-(-{III}-) inhibira enzim [[NAD+ ADP-riboziltransferaza|poli-(-{ADP}--riboza) polimerazu]], koji sadrži dva [[Vicinalni (hemija)|vicinalna]] ditiola koji posreduju vezivanje enzima za prekide DNK lanaca.<ref name=pmid9219571 /> Mehanizam inhibicije još uvek nije utvrđen. [[Piruvat dehidrogenaza (citohrom)|Piruvatnu dehidrogenazu]] inhibira -{As}-(-{III}-) pri mikromolarnim koncentracijama, ali ne i -{As}-(-{V}-). Nekoliko drugih enzima za DNK popravku je testirano i utvrđeno je da na njih -{As}-(-{III}-) nema uticaja, mada neki sadrže -{SH}- grupe od presudnog značaja za svoju funkciju.<ref name=pmid9806419 /> Arsenit može da inhibira [[DNK ligaza|ligaznu]] aktivnost u kultivisanim ćelijama ali ne i u nuklearnim ekstraktima iz tih ćelija, iz čega sledi da inhibicija ligaza nije direktna već se javlja na nekom drugom nivou popravke.<ref name=pmid9806419 /> [[Спектроскопија|Spektroskopske]] studije -{As}-(-{III}-) inhibicije metiltransferaze (enzima koji učestvuje u modifikaciji i popravci nepodudarnih DNK segmenata) indiciraju da se -{As}-(-{III}-) vezuje za -{Cys}-223, čime indukuje efekat teškog atoma (-{HAE}-) na obližnjem [[Triptofan|-{Trp}-]] ostatku. Ovo je potvrđeno opservacijom da se -{HAE}- ne javlja kod mutanta sa -{Cys}-223 zamenjenim -{Ser}-223 ostatkom.<ref name=pmid2021649 /><ref name=pmid1420162 /> Pojava -{HAE}- je zasnovana na nalazima [[crveni pomak|crvenog pomaka]] [[Fosforescencija|fosforescentnog]] spektra i znatnog skraćenja životnog veka tripletnog stanja -{As}-(-{III}-)-perturbiranog triptofana. Ova interakcija ne utiče na enzimsku aktivnost, tako da je inhibicija koja je uočena u prisustvu viška arsenita verovatno posledica vezivanja za druge cistenske ostatke enzima.

Inhibicija [[glutation-disulfid reduktaza|glutationske reduktaze]] sa -{As}-(-{III}-) konzistentna je sa oksidacijom tiolnih grupa u aktivnom mestu enzima.<ref name=pmid7741769 /> [[Arsen]] formira arsenoglutationske komplekse sa glutationom, i oni deluju kao inhibitori mešovitog tipa na glutationskoj reduktazi. Enzimi koji deluju na forsfornim jedinjenjima često prepoznaju arsenske analoge, npr. [[adenilatna ciklaza]] i [[RNK polimeraza]]. Pokazano je da 3-arsonopiruvat kompetitivno inhibira [[fosfoenolpiruvatna mutaza|fosfoenolpiruvatnu (-{PEP}-) mutazu]] sa ''-{K}-''<sub>-{i}-</sub>&nbsp;= 27&nbsp;μ-{M}-.<ref name=pmid8948453 /> -{PEP}- mutaza je glavni enzim u biosintetičkom putu formiranja -{C-P}- veza. [[Nikl]] je poput arsena genotoksičan [[karcinogen]], mada precizni mehanizam toksičnosti -{Ni}- nije poznat. -{Ni}-(-{II}-) služi kao slaba zamena za -{Mg}-(-{II}-) u nekim polimerazama, dok druge polimeraze bivaju jako inhibirane.<ref name=pmid8403077 /> Efekat jona nikla na inkorporaciju nukleotida, procesivnost i misinkorporaciju proučavan je kod sedam različitih polimeraza; izveden je zaključak da je njegov primarni efekat inhibicija (mikromolarni opseg). Međutim, ovo zavisi od brojnih faktora čiji značaj varira od enzima do enzima. Dejstvo nikla je kompleksno, a precizni mehanizam ometanja polimerazne funkcije nije ustanovljen. Inhibicija [[replikacija DNK|replikacije]] i [[popravka DNK|popravke DNK]] povezana je sa mutagenošću i karcinogenošću metalnih jona.<ref name=pmid7843136 /> Uočeno je da -{Ni}-(-{II}-) inhibira -{MutT-dGTP}-azu, koja učestvuje u popravci 8-okso--{dGTP}- oštećenja na DNK (milimolarni ''-{K}-''<sub>-{i}-</sub>).<ref name=pmid8951243 /> Ćelije izložene oksidativnom stresu formiraju 8-okso--{dGTP}-; prisustvo nukleotida povišava mutacionu frekvenciju -{A}- u -{C}- transverzijama usled 8-okso--{dG-dA}- nesparivanja. Inhibicija -{Mg}-(-{II}-)-zavisnog -{MutT}- enzima popravke može da dovede do povišene [[mehlortamin|mutageneze]]. Studije molekulskim modelovanjem ukazuju da se -{Ni}-(-{II}-) ne vezuje za mesto vezivanja -{Mg}-(-{II}-), nego da indukuje konformacione promene za koje je predviđeni uzrok vezivanje za [[histidin]]ske ostatke.<ref name=pmid8951243 />

Uočeno je da [[cink]] i [[kadmijum]] takođe inhibiraju enzime DNK popravke.<ref name=pmid7843136 /> Prečišćena DNK ligaza se inhibira sa 0,8&nbsp;-{mM}- -{ZnCl}-<sub>2</sub> i 0,04&nbsp;-{mM}- -{CdCl}-<sub>2</sub>.<ref name=pmid8698042 /> Oba metala inhibiraju formiranje intermedijera, transferazno dejstvo i ligaciono dejstvo, a nemaju efekta na brzinu misligacije. Drugim rečima, inhibicija jedino utiče na enzimsku aktivnost dok se tačnost rada lizage ne menja. Ligazama je neophodan magnezijum kao kofaktor; -{Mg}- je neophodan za sve tri koraka ligacione reakcije koja inhibira [[kadmijum]] i cink. Joni -{Cd}- i -{Zn}- mogu da deluju putem supstituisanja jona -{Mg}- u mestu vezivanja metala.

Jedan od metala s lošom reputacijom u očima javnosti je [[olovo]]. Trovanje olovom zauzima istaknuto mesto u javnoj svesti zbog mnoštva incidenata uzrokovanih primenom olova na radnim mestima, kao i zbog trovanja dece olovnim bojama.<ref name=pmid7843101 /> Jedan od mehanizama toksičnosti je inhibicija cink metaloenzima, odnosno γ-aminolevulinatne dehidrataze (-{ALAD}-) koja je<!-- (kao što je ranije napomenuto)--> takođe nekompetitivno inhibirana aluminijumom. U slučaju olova, inhibicija se odvija putem supstitucije cinka olovom. Dva [[alel]]a -{ALAD}- enzima su identifikovana kod ljudi (-{ALAD}-1 i -{ALAD}-2) i oni kodiraju tri distinktna [[izoenzim|izozima]]. Testiranje velikog broja dece (izložene niskim nivoima olova u životnoj sredini) i radnika iz olovoprerađivačkih fabrika pokazala su da -{ALAD}-2 pozitivni imaju povišene nivoe olova u krvi nakon sličnih izlaganja i da su znatno senzitivniji na trovanje olovom. Pretpostavlja se da -{ALAD}-2 jače vezuje olovo.<ref name=pmid7843101 />

Metalna toksičnost može da bude rezultat [[oksidoreduktaza|oksidativnih reakcija]]. [[Vanadat]] učestvuje u mnoštvu takvih reakcija, a nedavno je objavljena studija u kojoj je izučavano njegovo dejstvo na [[Антиоксиданс|antioksidantne]] enzime.<ref name=pmid1325536 /> Četiri različita enzima su razmatrana i utvrđeno je da vanadat inhibira [[peroksidaza rena|peroksidazu rena]]. Ovi nalazi doduše ne daju jasnu indikaciju o relaciji između antioksidantske enzimske inhibicije i toksičnosti.

Znatan deo literature se bavi jednim drugim mehanizmom inhibicije enzimske aktivnosti metalnim jonima: redukcijom količine enzima usled inhibiranja [[Транскрипција (генетика)|transkripcije gena]] koji kodiraju enzim.<ref name=pmid1561077 >{{cite journal-lat|title=Metal-regulated transcription in eukaryotes |author = Thiele, D. J. |journal = [[Nucleic Acids Research|Nuc. Acids Res.]] |year=1992|volume = 20 |doi = |pmid = 1561077 |url = http://nar.oxfordjournals.org/content/20/6/1183.full.pdf|pages=1183—1191 }}</ref><ref name=pmid8342038 >{{cite journal-lat|title=Transition metals in control of gene expression |author = O’Halloran, T. V. |journal = Science |year=1993|volume = 261 |doi = 10.1126/science.8342038 |pmid = 8342038 |url = http://science.sciencemag.org/content/261/5122/715|pages=715—725 }}</ref> Najvećim delom, rezultati ispitivanja naglašavaju da je toksičnost uzrokovana metalnim jonima posledica inhibicije koja se javlja na mnogim nivoima u mnogim sistemima, te da je malo verovatno da bilo koja pojedinačna promena može da bude samostalno odgovorna za toksične efekte.

== Vidi još ==<!--ređati po abecedom redosledu-->
* [[Analog prelaznog stanja]]
* [[Antimetabolit]]
* [[Farmakofor]]
* [[Inhibicija enzimskih reakcija]]
* [[Proteomika bazirana na aktivnosti]] — grana [[Proteomika|proteomike]] koja koristi kovalentne inhibitore enzima kao indikatore pri izučavanju enzimske aktivnosti

== Reference ==
{{reflist|}}

== Literatura ==
{{refbegin|30em}}
* {{cite book-lat|first=Jeremy M | last=Berg | first2 = John L | last2=Tymoczko | first3= Lubert | last3=Stryer | title = Biochemistry |year=2002| publisher = W. H. Freeman | location = New York, NY |isbn=978-0-7167-3051-4 | edition = V | url = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21154/ | name-list-format=vanc}}
* {{cite book-lat|title=New Beer in an Old Bottle: Eduard Buchner and the Growth of Biochemical Knowledge | url = http://bip.cnrs-mrs.fr/bip10/buchner.htm | editor-first = Athel | editor-last=Cornish-Bowden | publisher = Universitat de València |year=1997 |isbn=978-84-370-3328-0 | name-list-format = vanc}}
* {{cite book-lat|last=H|first=Suzuki| title = How Enzymes Work: From Structure to Function | publisher = CRC Press | location = Boca Raton, FL |year=2015 |isbn=978-981-4463-92-8}}
* {{cite book-lat|last=Cornish-Bowden | first = Athel | title = Fundamentals of Enzyme Kinetics |year=2012| publisher = Wiley-VCH | location = Weinheim |isbn=978-3527330744 | edition = IV | name-list-format=vanc}}
* {{cite journal-lat|last=Briggs|first=G. E.|author2 = J. B. S. Haldane |title = A note on the kinetics of enzyme action |journal = Biochem. J. |year=1925 |volume = 19 |url = http://www.biochemj.org/content/19/2/338 |pmc = 1259181|pages=339—339 }}
* {{cite journal-lat|author=R.R. Dogonadze |author2 = V.G. Levich |title = Theory of Non-radiative Electronic Transitions between Ions in Solution |journal = Dokladi Akademii Nauk SSSR. Ser. Fizicheskoy Khimii |location = Moscow |volume = 124 |year=1959 |url =|pages=123—126 }}
* {{cite journal-lat|author=R.R. Dogonadze |title = Rate of Electron Transfer Reactions in Solutions |journal = Dokladi Akademii Nauk SSSR. Ser. Fizicheskoy Khimii |location = Moscow |volume = 133 |year=1960 |pages=1368—1371}}
* {{cite journal-lat|last=M|first=Nishimura|author2 = Chance B. |journal = Biochim Biophys Acta. |year=1963 |volume = 66 |title = Studies on the electron-transfer systems in photosynthetic bacteria I. The light-induced absorption-spectrum changes and the effect of phenylmercuric acetate |url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0006300263911624 |doi = 10.1016/0006-3002(63)91162-4|pages=1—16 }}
* {{cite journal-lat|author=V.G. Levich |author2= R.R. Dogonadze |author3 = E.D. German |author4 = A.M. Kuznetsov |author5 = Yu.I. Kharkats |title = Theory of Homogeneous Reactions Involving Proton Transfer |journal = Electrochim.Acta |volume = 15 |year=1970 |pages=353—367}}
* {{cite journal-lat|author=M.V. Volkenshtein |author2 = R.R. Dogonadze |author3 = A.K. Madumarov |author4= Z.D. Urushadze |author5 = Yu. I. Kharkats |title = Theory of Enzyme Catalysis |journal = Molekuliarnaya Biologia |year=1972 |pages=431—439}}
{{refend}}

== Spoljašnje veze ==
* {{en|el}} [https://web.archive.org/web/20070228044059/http://orion1.paisley.ac.uk/kinetics/Chapter_3/contents_chap3.html Veb-tutorijal za enzimsku inhibiciju], priručnik dr Pitera Berča sa Univerziteta u Pejsliju koji sadrži veoma jasne animacije
* {{en|el}} [https://web.archive.org/web/20060620032006/http://www.chem.qmul.ac.uk/iubmb/kinetics/ek4t6.html#p6 Simbolika i terminologija enzimske kinetike], preporuke Odbora za nomenklaturu Međunarodne unije za biohemiju (-{NC–IUB}-) oko terminologije inhibicije enzima
* {{en|el}} [http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ -{NCBI}--jev -{PubChem}-], baza podataka lekova i inhibitora enzima
* {{en|el}} [http://www.brenda.uni-koeln.de/ -{BRENDA}-] {{Wayback|url=http://www.brenda.uni-koeln.de/ |date=20081211024816 }}, baza podataka enzima sa spiskovima poznatih inhibitora za svaki unos
* {{en|el}} [http://web.indstate.edu/thcme/mwking/enzyme-kinetics.html Enzimi, kinetika i dijagnostička upotreba] {{Wayback|url=http://web.indstate.edu/thcme/mwking/enzyme-kinetics.html |date=20110709042857 }}, onlajn predavanje dr Majkla V. Kinga iz Medicinske škole Univerziteta u Indijani s fokusom na medicinsku primenu inhibitora enzima
* {{en|el}} [http://www.bindingdb.org/ -{BindingDB}-], javna baza podataka izmerenih afiniteta vezivanja proteina i liganda
* {{en|el}} [http://www.wiley.com/college/pratt/0471393878/student/animations/enzyme_inhibition/index.html Animirana vežba sa inhibicijom enzima], tutorijal + kvizovi

<!--{{inhibicija enzima}}
-->{{medicinska hemija-lat}}
{{enzimi-lat}}

{{normativna kontrola-lat}}{{portal bar-lat|Hemija|Molekularna i ćelijska biologija|Biologija}}

{{изабрани}}

[[Категорија:Инхибитори ензима| ]]
[[Категорија:Медицинска хемија]]
[[Категорија:Метаболизам]]