Ogled vira Rak (bolezen)

{{drugipomeni3|Rak}}
{{Infopolje Bolezen |
 Name = Rak |
 Image = [[stripchat]]|
 Caption = Običajne celice se ob nepopravljivih poškodbah odstranijo z [[apoptoza|apoptozo]] (A). Rakaste celice se apoptozi izognejo in se še naprej na nenadzorovan način množijo (B). |
 DiseasesDB = 28843 |
 ICD10 = |
 ICD9 = |
 ICDO = |
 OMIM = |
 MedlinePlus = 001289 |
 eMedicineSubj = |
 eMedicineTopic = |
 MeshID = D009369 |
}}
'''Rák'''  ([[grščina|grško]] {{jezik-el2|καρκίνος}}: karkinos - [[rak (rod)|''rak'']]) je razred [[bolezen|bolezni]], za katere je značilna nenadzorovana [[celična delitev]] in sposobnost teh [[celica|celic]], da napadejo druga [[tkivo|tkiva]], bodisi tako, da se neposredno vrastejo v sosednje tkivo (»invazija«) ali pa z migracijo rakastih celic na oddaljena mesta (»[[zasevek|zasevanje]]«). Ta nenadzorovana delitev celic je posledica poškodbe [[Deoksiribonukleinska kislina|DNK]] oziroma [[mutacija|mutacije]] nekaterih vitalnih [[gen]]ov, ki med drugim nadzorujejo delitev celic. Ena ali več takih mutacij, ki so lahko bodisi pridobljene bodisi podedovane, lahko privedejo do nenadzorovane delitve celic in tvorbe [[tumor]]ja. Rak ni nujno le posledica podedavane ali pridobljene mutacije v telesu, ampak se lahko pri nekaterih [[živali|živalskih]] vrstah, kot sta [[domači pes]] in [[tasmanski vrag]], rakave celice prenesejo v telo tudi iz drugega organizma. To se dogaja le pri živalskih vrstah, katerih predstavniki imajo med seboj dovolj sorodno DNK, da organizem rakavih celic ne prepozna kot vsiljivca.<ref>{{navedi revijo|last1=Weiss|first1=R.A.|last2=Fassati|first2= A. |last3=Murgia|first3= C.|date=2006|title=A sexually transmitted parasitic cancer|journal=Retrovirology|volume=3|issue=Suppl. 1|pages=S92|url=http://www.retrovirology.com/content/3/S1/S92|doi=10.1186/1742-4690-3-S1-S92}}</ref> Tumor (beseda izhaja iz [[latinščina|latinščine]], ker pomeni oteklino oz. zadebelitev) označuje katerokoli nenormalno maso tkiva, je pa lahko [[malignost|maligen]] (rakotvoren) ali [[benignost|benigen]] (nerakotvoren). Le maligni tumorji imajo sposobnost širjenja v sosednja tkiva in tvorjenja metastaz.

Rak lahko povzroči številne različne simptome, odvisno od mesta in značaja malignega tkiva in od tega, ali je prišlo do metastaz. Dokončna diagnoza navadno zahteva [[mikroskop]]sko preiskavo tkiva, pridobljenega z [[biopsija|biopsijo]]. Ko je diagnosticiran, se rak navadno zdravi s [[onkološka kirurgija|kirurškim posegom]], [[kemoterapija|kemoterapijo]] ali [[radioterapija|obsevanjem]], v zadnjem času pa tudi z [[biološka zdravila|biološkimi zdravili]]. [[Medicina|Medicinska]] specializacija, ki se ukvarja z rakom, se imenuje [[onkologija]]. Predpono onko- uporabljamo tudi za druge pojme, povezane z rakom.

Če se ne zdravi, večina rakastih obolenj sčasoma privede do [[smrt]]i; rak je eden vodilnih vzrokov smrtnosti v [[razvita država|razvitih državah]].<ref>{{navedi splet |publisher=[[Svetovna zdravstvena organizacija]] |year=2004 |work=The world health report 2004 - changing history |title=Annex Table 2: Deaths by cause, sex and mortality stratum in WHO regions, estimates for 2002 |url=http://www.who.int/entity/whr/2004/annex/topic/en/annex_2_en.pdf |format=PDF |accessdate=24.5.2011}}</ref> Večino rakastih obolenj se lahko zdravijo, številne tudi pozdravijo, posebej če se zdravljenje začne dovolj zgodaj. Številne oblike rakastih obolenj so povezane z [[ekološki dejavnik|dejavniki okolja]], ki se jim je mogoče ogniti. Na drugem mestu med dejavniki okolja, ki ima med za posledico rakasta, obolenja je [[kajenje tobaka|kajenje]] (glej [[vpliv kajenja tobaka na zdravje]]). <!--Currently, most cancer deaths caused by occupational risk factors occur in the developed world.-->

Dejavniki okolja, ki vplivajo na povečano obolelost z rakom, so predvsem: nezdrava [[hrana|prehrana]], [[stres]] in premalo [[telesna aktivnost|gibanja]]. [[Zdrava prehrana]] naj vsebuje veliko [[sadje|sadja]] in [[zelenjava|zelenjave]], hrane bogate z [[vlaknina]]mi (kar je pomembno predvsem za [[preventiva|preventivo]] raka na [[debelo črevo|debelem črevu]], ki je v zadnjem času zelo v porastu), ter malo [[maščobe|maščob]] in [[sladkor]]jev. Stres zelo vpliva na [[človek|človeško]] [[telo]], zato se mu je potrebno čim bolj izogibati oz. se ga naučiti obvladovati ([[avtosugestija]], [[meditacija]], [[joga]]). Dovolj gibanja in dobra [[fizična kondicija]] zelo pripomoreta k zmanjšanju [[verjetnost]]i obolelosti. Poleg dejavnikov okolja pa je zelo pomembna [[genska obremenjenost]] s to boleznijo (t. i. [[družinska anamneza]]), zato morajo potomci obolelih ljudi še posebej paziti na dejavnike okolja in pravočasno opravljati preventivne [[pregled]]e pri [[zdravnik]]u.

== Etimologija ==
Termin "rak" izhaja izhaja iz [[grščina|grške]] [[beseda|besede]] ''karkinos'' ({{lang-en|cancer}}). Najverjetneje je besedo prvi uporabil [[Hipokrat]],<ref>Novaković s sod., Onkologija, 2009, str. 57.</ref> [[Grki|grški]] [[Antika|antični]] [[zdravnik]], ki je med zdravljenjem naletel na številne primere rakastih tvorb, ki so ga zaradi številnih [[žila|žil]] spominjale na [[klešče]] [[rak (rod)|raka]].<ref name=mwo/><ref>Cooper, The Cell: A Molecular Approach, 2007, str. 720.</ref>

== Zgodovina ==
=== Stari Egipt in antika ===
Najstarejši dokumentirani primeri rakastih obolenj segajo v čas [[Stari Egipt|Starega Egipta]], med letoma [[3000 pr. n. št.|3000]] in [[1500 pr. n. št.]] Primeri so bili zapisani na številnih [[papirus]]ih, med katerimi sta najbolj znana »Edwin Smith« in »George Ebers«, ki vsebujeta poglobljene zapise o tumorjih in [[ulceracija]]h [[dojka|dojk]]. Kljub temu se znanstveniki strinjajo, da bolezen verjetno obstaja že od samega pojava človeka, kar med drugim dokazuje odkritje ostankov malignega tumorja (verjetno [[Burkitov limfom|Burkitovega limfoma]]) v fosilnih ostankih [[človečnjaki|človečnjaka]]<ref>Domnevano je, da [[fosil]]ni ostanki pripadajo ali [[vrsta (biologija)|vrsti]] ''[[Homo erectus]]'' (pokončni človek) ali pa [[rod (biologija)|rodu]] ''[[Avstralopitek]]''.</ref> iz poznega [[terciar]]ja ali zgodnjega [[kvartar]]ja, ki ga je leta [[1932]] odkril [[Kenijci|kenijski]] [[arheologija|arheolog]] [[Louis Leakey]]. Najstarejši primerek človeškega tumorja izvira iz [[železna doba|železne dobe]] iz [[lobanja|lobanje]] ženskega osebka, sledi malignega [[melanom]]a pa naj bi odkrili tudi v [[mumija|mumificiranih]] truplih [[Egipčani|Egipčanov]] in [[Inki|Inkov]], starih več tisoč let.<ref name=mwo/>

Zdravljenje je bilo dolga obdobja omejeno na [[religija|verske]] obrede in uporabo naravnanih sestavin, čeprav so zdravniki v Starem Egiptu priporočali izžiganje (kavterizacijo) rakastih tvorb. Poleg tega so znali razlikovati med benignim in malignim tipom tumorja.<ref name=mwo>[http://medicineworld.org/cancer/history.html History of cancer] MedicineWorld.Org. Pridobljeno 03.08.2009.</ref> V času [[Istanbul|Konstantinopla]] je bila splošno sprejeta teorija, da povzroča raka prevelika količina »črnega žolča«.<ref name=mwo/>

=== Renesansa ===
Šele v času [[renesansa|renesanse]] so rak začeli zdraviti klinično, najpogosteje s kremami, ki so vsebovale [[arzen]], vendar se je teorija o črnem [[žolč]]u obdržala do [[16. stoletje|16. stoletja]], dokler je ni ovrgel [[Gaspare Asseli]], [[Italijani|italijanski]] zdravnik, z odkritjem [[mezgovni sistem|limfnega sistema]]. Domneval je, da so glavni vzrok za nastanek raka nepravilnosti v limfnem sistemu. [[Francozi|Francoski]] zdravnik [[Claude Gendron]] je predlagal teorijo, po kateri se rak pojavi kot trda, rastoča masa, ki se je ne da pozdraviti z [[zdravilo|zdravili]], zaradi česar mora biti kirurško odstranjena "z vsemi svojimi filamenti". Podobnega mnenja je bil njegov sodobnik v [[18. stoletje|18. stoletju]] [[John Hunter]], [[Škoti|škotski]] [[kirurgija|kirurg]].<ref name=mwo/>

=== 18. stoletje in moderna doba ===
Začetke [[poskus|eksperimentalne]] onkologije predstavlja delo dveh francoskih zdravnikov, [[Jean Astruc]]a in [[Claude Bernard]]a, ki je predstavljalo temelj za poznejše diagnoze in zdravljenje, prvo [[avtopsija|avtopsijo]] žrtve raka pa je opravil leta [[1761]] [[Giovanni Morgani]].<ref name=mwo/>
Odkritje [[anestezija|anestezije]], [[Antonie van Leeuwenhoek|Leeuwenhoekove]] izboljšave [[mikroskop]]a in [[Rudolf Virchow|Virchowove]] [[patologija|patološke]] raziskave rakastih [[tkivo|tkiv]] so pripomogle k boljši diagnozi in kirurškem odstranjevanju. Kljub vsemu pa je število rakastih obolenj znatno naraslo šele v [[20. stoletje|20. stoletju]]; do takrat so bile glavni vzrok za smrt [[nalezljiva bolezen|nalezljive bolezni]], kot so [[bakterije|bakterijske]] [[pljučnica|pljučnice]] in [[tuberkoloza]].<ref>Cooper, The Cell: A Molecular Approach, 2007, str. 721.</ref> Leta [[1911]] je [[Francis Peyton Rous]] odkril [[virus Rousovega sarkoma|virus]], ki povzroča raka, pozneje pa je bilo odkritih še veliko kemičnih in fizikalnih [[karcinogen]]ov. Pozneje v 20. stoletju so raziskave raka pripomogle k razumevanju mehanizmov celične delitve in diferenciacije.

== Klasifikacija ==
[[Slika:Secondary tumor deposits in the liver from a primary cancer of the pancreas.jpg|thumb|right|250px|Prečni prerez [[jetra|jeter]] z vidnimi metastazami [[trebušna slinavka|pankreatičnega]] tumorja (bela področja).]]
V patologiji raka je osnovna in najpomembnejša delitev na '''benigni tumor''' in '''maligni tumor'''. Benigni tumor (iz [[latinščina|latinščine]] ''benignus'', blagi) ali primarni tumor ne kaže niti morfoloških niti kliničnih znakov invazivnega vraščanja v sosednja tkiva ali zasevkov (metastaz), kar torej pomeni, da je omejen le na izvornem mestu nastanka. Maligni tumor (iz [[latinščina|latinščine]] ''malignus'', slabi oz. zloben) ima sposobnost invazivnega vraščanja v sosednja tkiva ali razširjanja preko [[obtočila|obtočil]] in/ali [[mezgovni sistem|mezgovnega]] (limfnega) sistema v oddaljena tkiva, kjer tvori '''metastaze''' oziroma sekundarne tumorje. Zaradi slednjega predstavljajo maligni tumorji veliko večjo nevarnost kot benigni, ki se lahko v celoti odstranijo s kirurškim posegom. Le maligni tumor pravilno imenujemo tudi rak.

Tako benigni kot maligni tip se dalje razvršča glede na tip celic, iz katerih nastanejo. Tako ločujemo:
* '''[[karcinom]]e''' - izvirajo iz [[krovno tkivo|epitelnih]] celic, predstavljajo pa največjo skupino (90 % vseh tumorjev) in so malignega tipa;
* ''' [[sarkom]]e''' izvirajo iz celic [[mišica|mišičnega]], [[vezivno tkivo|kostnega]], [[vezivno tkivo|hrustančnega]] in [[vezivno tkivo|vezivnega tkiva]] in so redki pri človeku;
* '''[[levkemija|levkemije]]''' in '''[[limfom]]e''' - izvirajo iz [[krvnička|krvnih celic]] ali celic [[kostni mozeg|kostnega mozga]] in predstavljajo 7 % vseh tumorjev;
* tumorje [[zarodna celica|zarodnih celic]] - izvirajo iz [[totipotentnost|totipotentnih]] celic;
* blastične tumorje ali blastome - večinoma maligni tumorji, ki so podobni nezrelemu ali [[zarodek|embrionalnemu tkivo]], običajno pa so prisotni pri otrocih.

Nadaljnjo razvrščanje temelji na prizadetem organu. Tako npr. pri karcinomih ločujemo [[pljučni rak]], rak [[dojka|dojk]], rak na [[požiralnik]]u idr. Tako pri moških kot tudi ženskah povzroča trenutno največ smrti pljučni rak. Na drugem mestu je pri moških rak na prostati, pri ženskah pa rak na dojki. [[Incidenca]] rakastih obolenj je večja pri moških.<ref>[http://www.cancer.org/downloads/STT/Cancer_Statistics_2008.ppt Cancer Statistics 2008 (PPT)] American Cancer Society (ACS). Pridobljeno 04.08.2009.</ref>

Maligne tumorje običajno poimenujemo tako, da kot [[koren besede]] nastopa latinsko ali grško ime prizadetega organa, v priponi pa -karcinom, -sarkom ali -blastom; primer tega je rak na [[jetra|jetrih]] oz. hepatokarcinom. Pri benignih tumorjih nastopa kot pripona -om, npr. [[hepatocelularni adenom]], vendar pa se redkeje uporablja tudi za maligne tumorje, kot sta [[melanom]] (rak [[melanin]]skih celic) in seminom (rak [[modo|testisa]]).

== Kancerogeneza ==
{{glavni|Kancerogeneza}}

V normalnem človeškem telesu skozi življenje poteče več [[tisoč bilijonov]] celičnih delitev, zato je verjetno, da pri kopiranju dednega material lahko pride do spontanih [[mutacija|mutacij]]. V vsaki celici obstaja nadzorni oziroma kontrolni sistem [[celični ciklus|celičnega cikla]], ki je odgovoren za pravilno kopiranje dednega materiala, raznih [[organel]]ov in makromolekul, razporeditev kopiranih materialov in delitev v hčerinske celice. V primeru poškodbe [[Deoksiribonukleinska kislina|DNK]], nedokončanih znotrajceličnih procesov in neugodnega zunajceličnega okolja kontrolni sistem zaustavi proces kopiranja ali delitve in tako celici omogoči dovolj časa, da popravi kakršnokoli napako. V primeru da napake sistem ne uspe zaznati in jo odpraviti, lahko celica sproži programirano celično smrt ([[apoptoza]]), obstajajo pa tudi drugi varnostni mehanizmi.

Kljub učinkovitemu nadzornem sistemu, ki odpravi mutacije, pa lahko pride do situacije, ko mutirana celica uide sistemu. Za preživetje celica potrebuje selektivno prednost pred normalnimi celicami, ki jo pridobi preko progresivnega kopičenja mutacij skozi vrsto uspešnih delitev. Pri tem pride do [[naravni izbor|naravnega izbora]], tj. iz generacije v generacijo postajajo pogostejše tiste dedne lastnosti celic, ki jim dajejo večjo možnost za preživetje in razmnoževanje, zaradi česar se začnejo mutirane celice razmnoževati na škodo normalnih celic. K mutacijam bistveno prispevajo [[karcinogen]]i, periodične poškodbe in za celice neugodno okolje (npr. [[hipoksija]]).

=== Mehanizmi nastanka in razvoja ===
Kancerogenezo lahko v grobem razdelimo v tri stopnje:<ref>Novaković s sod., Onkologija, 2009, str. 25.</ref>
* '''Iniciacija''' - med [[Podvojevanje DNK|podvojevanjem DNK]] se kopičijo mutacije, katerih posledica nenadzorovano izražanje [[proto-onkogen]]ov in/ali inaktivacija [[tumor-supresorski gen|tumor-supresorskih]], spremeni pa se tudi stopnja metilacije teh genov, in sicer se na promotorskih regija pri proto-onkogenih zmanjša stopnja metilacije, pri tumor-supresorskih genih pa se poveča;
* '''Promocija''' - podvojujejo se celice z mutacijami, s čemer se kopičijo nove mutacije, katerih število raste sorazmerno s številom celičnih delitev;
* '''Progresija''' - izrazijo se [[malignost|maligne]] lastnosti: tvori se tumorsko krvožilje (vaskularna faza), le to pa privede do močnejšega protitumorskega odgovora zaradi vdora celic [[imunski sistem|imunskega sistema]] ter [[metastaziranje]].
[[Slika:Cancer requires multiple mutations from NIHen.png|thumb|right|175px|Raka povzroča več različnih mutacij na proto-onkogeni in tumor-supresorskih genih, kar vodi v intenzivne celične delitve.]]
Različne vrste tumorjev (novotvorb) zahtevajo različne kombinacije lastnosti za razvoj, kljub temu pa imajo vse tumorske celice nekaj skupnih lastnosti:
* intenzivne delitve (neoplazija) – celice imajo zaradi mutacij komponent v celični signalizaciji zmanjšano odvisnost ali popolno neodvisnost od [[rastni faktor|rastnih faktorjev]] za rast, preživetje in delitev, v nekaterih primerih pa celice same proizvajajo rastne faktorje in s tem stimulirajo lastne delitve, kar imenujemo ''avtokrina rastna stimulacija'';
* genetska nestabilnost – kopičenje mutacij, ki ovirajo točno podvajanje dednega materiala, popravljanja napak ter sprememb na nivoju [[kromosom]]ov (npr. prelomi);
* neodvisnost od kontaktne inhibicije – tumorske celice so neodvisne od kontaktne inhibicije, kar pomeni, da migracija in proliferacija celic ni preprečena kljub tvorbi stikov s sosednjimi celicami;
* »nesmrtnost« - zaradi reaktivacije [[telomeraza|telomeraz]] lahko poteče neomejeno število delitev, saj se telomeraze konstantno vzdržujejo dolžino [[telomera|telomernih regij]] na koncih kromosomov;
* odpornost proti apoptozi – zaradi mutacij komponent kontrolnih točk celičnega cikla proces programirane celične smrti kljub napakam ne poteče;
* [[angiogeneza]] – celice spodbujajo rast [[krvna žila|krvnih žil]], s čemer omogočijo dovod hrane in [[kisik]]a (O<sub>2</sub>), odvod [[ogljikov dioksid|ogljikovega dioksida]] (CO<sub>2</sub>) in [[presnovek|presnovkov]] (metabolitov) ter metastaziranje;
* manjša adhezivnost – rakaste celice so nenormalno invazivne, v veliki meri zaradi nepravilnosti v stičnih proteinih pri stikih celica-zunajcelični matriks in celica-celica, kot je npr. izguba [[kadherin]]a E pri medceličnih stikih epitelijskih celic, poleg tega pa te nepravilnosti prispevajo k spremembam citoskeleta in s tem oblike celic, zaradi česar so tumorske celice velikokrat bolj okrogle kot pa normalne celice;
* izločanje [[proteaza|proteaz]] – k invazivnosti prispeva tudi izločanje proteaz, ki razgrajujejo proteine v medceličnini, kar torej omogoči prodiranje v sosednja tkiva;
* razsevanje (metastaziranje) – rakaste celice lahko večkrat vdrejo v tuja tkiva in se delijo.

Iz mehanizmov je torej razvidno, da za nastanek raka ne zadostuje samo en mutacija, temveč več različnih mutacij. Dokaz za to so tudi epidemiološke študije incidence raka v odvisnosti od starosti, kjer incidenca [[eksponentna funkcija|eksponentno]] narašča v odvisnosti od starosti,<ref>[http://info.cancerresearchuk.org/cancerstats/incidence/age/ UK cancer incidence statistics by age]. Cancer research UK. Pridobljeno 27.08.2009.</ref> kar sovpada z dejstvom, da se s starostjo kopičijo mutacije v organizmu.

Večina rakastih obolenj izhaja iz ene nenormalne celice, saj imajo vse tumorske celice identično mutacijo na določenih mestih. Pri kronični mielogeni levkemiji (CML) imajo npr. vse celice specifično okvaro na 22. kromosomu, imenovanem [[Filadelfijski kromosom]], ki nastane zaradi translokacije 22. kromosoma z 9. kromosomom. Dokaz za to so tudi testi za izražanje X-vezanega markerskega gena pri ženski, pri katerem se v primeru tumorja pokaže, da imajo vse celice inaktiviran enaki X kromosom ([[Barrovo telo]]). To je v nasprotju z normalnimi celicami, kjer so v populaciji celic mešano inaktivirana očetov ali materin X kromosom. V tem kontekstu se lahko rak obravnava kot '''klonsko bolezen''', saj je novotvorba sestavljena iz skupine genetsko enakih celic, nastalih iz ene celice z nespolnim razmnoževanjem.

Rakasta obolenja navadno nastanejo sporadično, saj so za nastanek odgovorne somatične mutacije. Obstaja pa majhno število obolenj, za katere se lahko podeduje predispozicija za nastanek zaradi mutacij tumor-supresorskih genov. Tako lahko osebek podeduje okvarjeni alel od enega starša, zaradi česar se poveča možnost za nastanek obolenja, saj je dedovanje za takšne tovrstne gene recesivno in je potrebna le še mutacija na drugem, normalnem alelu za izražanje bolezni. Najbolj znani primeri tega so dedovanja [[BRCA1]] in [[BRCA2]] genov, katerih okvare povzročajo raka na dojki in jajčnikih ter [[Rb]] gena, kar povzroča retinoblastom pri otrocih. Tovrsten mehanizem nastanka raka je pred obdobjem molekularne genetike na podlagi obravnave bolnikov z retinoblastomom predpostavil [[Alfred Knudsen]], zato se mehanizem imenuje '''Knudsenova hipoteza''' ali '''hipoteza dveh zadetkov'''.<ref>Gelehrter, T.D. & Collins, F.S. (1990). ''Principles of Medical Genetics''. Baltimore, Hong Kong, London, Sydney: Williams & Wilkins, str. 245-6. ISBN 0-683-03447-2</ref>

==== Proto-onkogeni in onkogeni ====
Za nastanek raka so zelo pomembni '''[[proto-onkogen]]i''', tj. regulacijski geni, ki so vključeni v nadzor celične delitve (proliferacije), rasti, [[diferenciacija|diferenciacije]] in preživetja. Mutacije proto-onkogenov vodijo v nastanek '''[[onkogen]]ov''', tj. genov, ki lahko sprožijo nastanek rakave celice in so dominantne oziroma za izražanje bolezni je potrebna le mutacija na enem od [[alel]]ov.

Za samo razumevanje obolenja so sprva bili pomembni retrovirusni onkogeni. Raziskave so sprva pokazale, da pri okužbi (infekciji) celic z virusoma Rousovega sarkoma (RSV) in [[ALV]] pride do replikacije [[virusi|virusa]], vendar v nasprotju z ALV le RSV sproži tudi rakasto transformacijo okuženih celic, zaradi česar je bilo domnevano, da mora obstajati gen ali skupina genov, ki ni potrebna za virusno replikacijo, pač pa za rakasto transformacijo. Nadaljnjje raziskave so hipotezo potrdile, saj [[mutant]]i RSV brez specifičnega gena [[src]] (angl. iz '''s'''a'''rc'''oma) ne povzročijo te transformacije.<ref>Cooper, The Cell: A Molecular Approach, 2007, str. 734.</ref> Pozneje je bilo odkritih več kot 40 različnih retrovirusnih onkogenov, med katerimi so bolj znani:

{| class="wikitable sortable" style="text-align:center"
! Retrovirusni onkogen
! Virus
! Izvorna žival
|-
| [[abl]] || virus Abelsonove levkemije || [[miš]]
|-
| [[akt]] || [[AKT8]] || miš 
|-
| [[jun]] || virus Avianovega sarkoma-17 || [[domača kokoš]]
|-
| [[raf]] || 3611 murinski sarkom || miš
|-
| [[rasH]] || virus [[Harveyev sarkom|Harveyevega sarkoma]] || [[podgana]]
|-
| [[sis]] || virus [[Simianov sarkom|Simianovega sarkoma]] || [[opica]]
|-
| [[src]] || virus [[Rousov sarkom|Rousovega sarkoma]] || domača kokoš
|}

Izvor retrovirusnih onkogenov je bil pojasnjen ob izolaciji abl onkogena. Okoli 150 miši je bilo okuženih virusom [[MuLV]], ki je med drugim vseboval [[gag]], [[pol]] in [[env]] gene, potrebne za replikacijo, pri čemer se je pri eni miši razvil limfom. Pri izolaciji virusnega genoma iz rakastih celic je bil odkriti onkogen [[abl]], ki je deloma ali v celoti nadomeščal gene za virusno replikacijo, kar pomeni, da abl verjetno izvira iz gostiteljevega [[dednina|genoma]] oziroma je abl verjetno produkt rekombinacije virusnega in gostiteljevega genoma. Pomembna predpostavka v tej hipotezi je bila, da normalne celice vsebujejo gene, ki so podobni virusnim onkogenom, kar je bilo dokazano s hibridizacijo med komplementarno DNK (cDNK) za src pri RSV in normalnih celicah v domači kokoši, podobne sekvence pa so bile odkrite pri drugih [[vretenčarji]]h, tudi človeku. Ti normalni geni so torej proto-onkogeni.<ref>Cooper, The Cell: A Molecular Approach, 2007, str. 736.</ref>

Retrovirusni onkogeni se od proto-onkogenov razlikujejo predvsem v dveh lastnostih: pri retrovirusnem onkogenu je transkripcija nadzorovana s strani virusnega [[promoter]]ja in ne [[trankripcija|transkripcijskih]] regulacijskih sekvenc in kodirani proteini se razlikujejo v zgradbi in funkciji, v smislu izgube regulacijskih domen na proteinu, zaradi česar delujejo neodvisno od nadzornih mehanizmov. 

Tudi v človeku je bilo odkriti več onkogenov. Pogosti vzrok za spremembo proto-onkogenov v onkogene so točkaste mutacije; primer tega je zamenjava [[gvanin]]a s [[timin]]om na 12. [[kodon]]u v [[ras]] genu, posledično pa zamenjava [[glicin]]a z [[valin]]om, kar povzroči trajno vezavo [[GTP]]-ja na ras proteinu in s tem konstantno stimulacijo celične proliferacije.<ref>Cooper, The Cell: A Molecular Approach, 2007, str. 738.</ref> Drugi pogosti vzrok so nepravilnosti v zgradbi kromosoma, najpogostejše so [[translokacija|translokacije]], [[duplikacija|duplikacije]] in [[delecija|delecije]]. Pri translokacijah lahko nastanejo fuzijski oz. kombinirani proteini (npr. [[bcr]] nadomešča regulacijsko domeno na abl proteinu) <ref>Cooper, The Cell: A Molecular Approach, 2007, str. 741.</ref> ali pa so proto-onkogeni vstavljeni v gene, ki se aktivno izražajo, posledica česar je nenadzorovano izražanje proto-onkogenov (npr. translokacija c-myc gena iz 8. [[kromosom]]a na kromosome, kjer so prisotni geni za [[protitelo|imunoglobulinske]] verige, tj. 2. kromosom za κ lahko verigo, 14. kromosom za težko verigo in 22. kromosom za λ lahko verigo).<ref>Cooper, The Cell: A Molecular Approach, 2007, str. 740.</ref> Možni mehanizem je tudi t. i. [[genska amplifikacija]], pri čemer pride do nastanka večjega števila kopij določene regije na kromosomu, v kateri se nahajajo tudi lokusi za proto-onkogene (npr. [[N-myc]] in [[erbB-2]]). Znani primer tega je odpornost nekaterih vrst raka proti [[metotreksat]]u, [[zdravila z delovanjem na novotvorbe|citostatiku]], ki inhibira [[encim]] [[dihidrofosfat reduktaza|dihidrofosfat reduktazo]], s tem pa sintezo deoksi-[[timidin trifosfat]]a (dTTP), ki je potreben za sintezo [[Deoksiribonukleinska kislina|DNK]]. Genska amplifikacija povzroči nastanek veliko večje količine encima, s tem pa je inhibicija z metotreksatom neučinkovita.<ref>Cooper, The Cell: A Molecular Approach, 2007, str. 248.</ref>
Bolj znani onkogeni pri človeku so:

{| class="wikitable sortable" style="text-align:center"
! Onkogen
! Povzročene vrste rakastih obolenj
! Aktivacijski mehanizem
|-
| [[abl]] || [[kronična mieloidna levkemija]], [[akutna limfocitična levkemija]] || translokacija
|-
| [[akt]] || rak na dojki, jajčnikih in trebušni slinavki || genska amplifikacija
|-
| [[cdk4]] || [[melanom]] || točkasta mutacija
|-
| [[c-myc]] || [[Burkittov limfom]] ''';''' pljučni rak in rak na dojki || translokacija ''';''' genska amplifikacija
|-
| [[N-myc]] || [[nevroblastom]], [[pljučni rak]] || genska amplifikacija
|-
| [[PI3K]] || rak na dojki ''';'''  pljučni rak, rak na jajčnikih in želodcu || točkasta mutacija ''';''' genska amplifikacija
|-
| [[B-raf]] || melanom, rak na debelem črevesju || točkasta mutacija
|-
| [[rasK]] || pljučni rak, rak na debelem črevesju, ščitnici in trebušni slinavki || točkasta mutacija
|}

Produkti onkogenov so lahko rastni faktorji (npr. EGF), [[receptor (biokemija)|receptorji]] rastnih faktorjev (npr. [[ErbB]]), znotrajcelične signalne molekule (Ras, Raf) in transkripcijski faktorji (npr. [[AP-1]], ki ga tvorita proteina [[Fos]] in [[Jun]]), pa tudi [[ciklin]] [[ciklinD|D]]1, ki je potreben za aktivacijo [[Cdk4]] in [[Cdk6]] in s tem tudi za nadaljevanje celičnega cikla, ter antiapoptotični proteini, kot je [[Bcl-2]].

==== Tumor-supresorski geni ====
Poleg mutacij proto-onkogenov so za nastanek pomembne tudi mutacije tumor-supresorskih genov, tj. genov, ki zavirajo delitve celic in s tem tudi razvoj tumorja. Mutacije so recesivne, zato je za njihovo inaktivacijo potrebna okvara obeh alelov.

Prve indikacije o njihovi aktivnosti so postale znane po fuziji normalnih in tumorskih celic, pri čemer so nastale hibridne celice, ki niso bile zmožne tvoriti raka v živalih. Prototip tumor-supresorskega gena je gen za protein [[Rb]], ki nosi ime po udeleženosti v nastanku [[retinoblastom]]a, vendar so nadaljnjja raziskovanja pokazala, da ni omejen le na eden tip tumoja., temveč je njegova inaktivacija povezana z nastankom pljučnega raka in raka na dojki in sečnem mehurju. Poleg tega je Rb ključna tarča onkogenih proteinov več različnih DNK tumorskih virusov, kot so [[SV40]] in [[papilomavirusi]]. Pomemben je tudi protein [[p53]], ki je udeležen pri nastanku okoli 50 % vseh rakastih obolenj.<ref>Cooper, The Cell: A Molecular Approach, 2007, str. 750.</ref> Nekateri bolj znani tumor-supresorksi geni so:

{| class="wikitable sortable" style="text-align:center"
! Gen
! Povzročene vrste rakastih obolenj
|-
| [[APC]] || rak na debelem črevesu in danki
|-
| [[BRCA1]] || rak na dojki in jajčnikih
|-
| [[BRCA2]] || rak na dojki
|-
| [[p53]] || možganski in pljučni tumor, rak na dojki, debelem črevesu, </br>danki in požiralniku, sarkomi, levkemije ter limfomi
|-
| [[Rb]] || retinoblastom, sarkomi, pljučni rak, </br>rak na dojki in sečnem mehurju
|-
| [[WT1]] || [[Wilmsov tumor]] (maligni tumor ledvic)
|}

Tumor-supresorski geni kodirajo proteine, ki velikokrat inhibirajo iste regulacijske poti, ki jih stimulirajo onkogeni produkti. Običajno so to transkripcijsko regulacijski proteini, ki inhibirajo transkripcijo gene za rastne faktorje.in transkripcijske faktorje. Protein Rb se veže na proteine [[E2F]] družine in s tem onemogoči nadaljevanje celičnega cikla. Protein p53 se aktivira ob poškodba DNK in stimulira transkripcijo proteina [[p21]], ki se veže na kompleks [[Cdk2]]/[[ciklin E]] in s tem onemogoči nadaljevanje celičnega cikla v S fazo, poleg tega lahko p53 pri hujših napakah aktivira trankripcijo proapoptotičnih proteinov [[PUMA]] in [[Noxa]], s čemer sproži apoptozo.

==== Epigenetske spremembe ====
Epigenetski mehanizmi delujejo v osnovi spreminjajo dostopnost [[kromatin]]a do transkripcijske regulacije preko modifikacije DNK in nastajanja [[heterokromatin]]a, natančneje preko post-translacijskih kovalentnih modifikacijah [[histon]]ov oziroma preureditve [[nukleosom]]ov. Modifikacije DNK slonijo na [[metilacija|metilaciji]] določenih genov, kjer so pomembne metilacije citozinov, zaradi česar nastanejo [[5-metilcitozin]]i, ki imajo višji mutageni potencial od citozinov. Pri post-translacijskih spremembah sta pomembni [[acetilacija]], ki je nasplošno povezana s povečano aktivacijo genov, ter deacetilacija, ki je povezana s kondenzacijo kromatina in posledično z zmanjšanim izražanjem genov. Poleg acetilacije so pomembne tudi metilacija, [[fosforilacija]], ADP-ribozilacijo, [[ubikvitinacija]] in [[sumolizacija]] določenih [[aminokislina|aminokislinskih]] ostankov.<ref>Novaković s sod., Onkologija, 2009, str. 28.</ref><ref name=epigenetics/>

Z izjemo nadzorovanega preurejevanja genoma, kot npr. imunoglobulinskih genov in genov T-celičnih receptorjev, so vsi drugi diferenciacijski procesi aktivirani ali vzdrževani preko epigenetskih procesov. Velika dinamika v epigenetskih modifikacijah se kaže pri genih za proteine nadzornih točk celičnega cikla ter genih, ki so direktno stimulirani zaradi zunajceličnih rastnih faktorjev ali stikih med celicami, zato lahko napake v modifikacijah oziroma utišanje določenih genov vodijo v nastanek raka. Inhibicija epigenetskih mehanizmov predstavlja tudi pomemben vidik pri zdravljenju obolenja.<ref name=epigenetics>{{cite journal|author1=Lund, A.H.|author2=van Lohuizen, M.|year=2004|title=Epigenetics and cancer|journal=Genes Dev.|volume=18|pages=2315-35|doi=10.1101/gad.1232504}}</ref>

==== Mikro RNK ====
Tudi [[mikro RNK]] ali miRNK, enoverižne RNK [[molekula|molekule]], dolge 21-23 [[nukleotid]]ov, predstavljajo pomemben člen pri kancerogenezi, saj uravnavajo izražanje [[gen]]ov preko vezave na [[informacijska RNK|informacijsko RNK]] (mRNK) in s tem delujejo kot klasični tumor-supresorji ali pa kot onkogeni. Primeri miRNK, ki delujejo kot klasični tumor-supresorji, so miR-15 in miR-16, ki zavirajo izražanje anti-apoptotičnega gena [[Bcl-2]], ter let-7, ki pa uravnava ras gen. Primer miRNK, ki deluje kot klasični onkogen, je miR-155, ki vpliva na izražanje genov za zaviranje [[mitoza|celične delitve]].<ref>Novaković s sod., Onkologija, 2009, str. 35.</ref>

=== Avtofagija ===
Tako sprožitev kot tudi zaustavitev [[avtofagija|avtofagije]] omogoča tumorskim oz. rakavim celicam preživetje. V začetnih fazah razvoja tumorja je proces avtofagije blokiran, zato sinteza beljakovin prevladuje nad njihovo razgradnjo, celice pa hitro in nemoteno rastejo. Z nadaljnjo rastjo postanejo celice v notranjosti tumorja slabo prekrvavljene in imajo s tem omejen dostop do kisika in hranil, zato preklopijo celice iz [[anabolizem|anabolne]] [[presnova|presnove]] (metabolizma) v [[katabolizem|katobolno]] presnovo, s čemer dobijo potrebna hranila. Poleg tega jim avtofagija daje dodatno prednost v smislu odpornosti na [[radioterapija|obsevanje]] in [[kemoterapija|kemoterapijo]], saj lahko sproti odstranjujejo poškodovane organele.<ref>Erman, A. & Jezernik, K. (2009). »Avtofagija in njena vloga v zdravju in bolezni«. ''Med. razgledi'' '''49''' (1): 85.</ref>

=== Dejavniki pri kancerogenezi ===
Razvoj malignega tumorja oziroma raka je torej zapleteni večstopenjski proces, zato na nastanek vpliva več faktorjev, verjetno pa tudi na nadaljnjji razvoj bolezni. Kancerogeneza je tako močno povezana mutagenezo, tj. z nastankom genskih sprememb zaradi kemičnih, fizikalnih ali bioloških dejavnikov.

==== Karcinogeni ====
[[Slika:DNA UV mutation.svg|thumb|right|250px|[[Foton]]i [[ultravijolično valovanje|ultravijolične svetlobe]] (UV) lahko poškodujejo [[Deoksiribonukleinska kislina|DNK]] na različne načine, pogosto z razdrtjem dvojne vijačniče na zadetem področju, s čemer povzročijo nastanek [[pirimidin]]skih dimerov, npr. med dvema [[timin]]oma.]]
{{glavni|Karcinogen}}
Snovi, ki povzročajo povzročajo raka, se imenujejo karcinogeni oz. kancerogeni. V splošnem jih delimo na kemične in fizikalne kancerogene.

Kemični kancerogeni običajno povzročijo točkaste mutacije v zaporedju nukleotidov. [[Kajenje tobaka|Kajenje]] oz. tobačni dim z različnimi kancerogeni, kot so [[benzopiren]], [[dimetilnitrozamin]] in [[nikelj|nikljeve]] spojine, sodi med največje povzročitelje raka, saj po nekaterih podatkih povzroča 80-90 % vseh pljučnih rakov, odgovorno pa naj bi bilo za tretjino vseh smrtnih žrtev obolenja. Poleg tega je udeleženo pri nastanku raka v ustni votlini, na žrelu, grlu, požiralniku idr. Zelo močni kancerogeni so tudi [[aflatoksin]]i, strupeni presnovki [[plesen|plesni]] ''[[Aspergillus flavus]]'' in nekaterih drugih mikroorganizmov, ki pri človeku povzročajo hepatokarcinom.

Fizikalne kancerogene predstavljajo pravzaprav različne oblike sevanja [[elektromagnetno valovanje|elektromagnetnega valovanja]]. [[Ultravijolično valovanje|Ultravijolična svetloba]] (UV) povzroča nastanek [[timin]]skih dimerov in s tem kožnega raka, [[rentgenski žarki]] pa prelome kromosomov in translokacije.

Nekateri drugi kancerogeni, še posebej [[hormon]]i, stimulirajo delitve (proliferacije) celic, kar pripomore k razširjenju tumorske celične populacije v zgodnjih fazah nastajanja raka. Zaradi tega jih imenujemo '''tumorski promoterji'''. Primer tega je [[estrogen]], katerega povečano izločanje znatno poveča tveganje za nastanek raka na maternici.

===== Tumorski virusi =====
Nekatere vrste virusov lahko tudi direktno povzročijo rakasta obolenja. Glavni vzrok za rak na jetrih so hepatitis B in C virusi. Oba specifično okužita hepatocite (jetrne celice), kar lahko vodi v kronično okužbo jeter, s tem pa se poveča možno za nastanek raka. Pri kronično okuženih bolnikih s hepatitis B virusom se v 10-20 % razvije rak na jetrih, pri hepatitisu C pa v 5 %.

V družini [[papilomavirusi|papilomavirusov]] je približno 60 vrst, ki povzročajo tako benigne kot maligne tumorje, predvsem na področju vrata in zunanjih spolovilih. Pomembni so tudi [[herpesvirusi]], med katerimi sta najbolj znana [[virus Epstein-Barr]], ki povzroča [[Burkittov limfom]] in [[Kaposijev sarkom]]-asociiran virus ter [[retrovirusi]], med katerimi sta najbolj znana virus [[Rousov sarkom|Rousovega sarkoma]] in [[Človeški T-celični limfotropni virus|HTLV]]-I, ki povzroča levkemijo T-celic pri odraslih.

== Glej tudi ==
* [[Alternativna terapija rakavih obolenj]]

== Opombe in sklici ==
{{opombe|2}}

== Viri ==
<div class="references-small">
* Cooper, G.M. & Hausmann, R.E. ''The Cell: A Molecular Approach'', 4. izdaja. Washington D.C.: ASM Press, Sinauer Associates, str. 719-760. ISBN 978-0-87893-219-1
* Alberts, B. et al. (2004). ''Essential cell biology'', 2. izdaja. New York, London: Garland Science, str. 726-737. ISBN 0-8153-3481-8
* Novaković, S. ''s sod.'' (2009). ''Onkologija: raziskovanje, diagnostika in zdravljenje raka''. Ljubljana: Mladinska knjiga. ISBN 978-961-01-0744-6
</div>

== Zunanje povezave ==
{{Kategorija v Zbirki|Cancer|rak}}
* [http://www.onko-i.si/sl/onkoloski_institut_ljubljana/ Onkološki inštitut Ljubljana]
** [http://www.onko-i.si/sl/za_javnost_in_bolnike/osnovna_dejstva_o_raku/kaj_je_rak/ Kaj je rak]
* [http://www.onkologija.org/ Društvo onkoloških bolnikov Slovenije]
* [http://ec.europa.eu/health-eu/health_problems/cancer/index_sl.htm Rak] na javnozdravstvenem portalu Evropske komisije
* [http://www.dmoz.org/Health/Conditions_and_Diseases/Cancer// Rak] - kategorizirane povezave na spletnem imeniku DMOZ

[[Kategorija:Rak| ]]
[[Kategorija:S staranjem povezane bolezni]]
[[Kategorija:Vrste raka| ]]
[[Kategorija:Varnost in zdravje pri delu]]
[[Kategorija:Onkologija| ]]
[[Kategorija:Patologija| ]]
[[Kategorija:Vrste novotvorb| Rak]]
{{normativna kontrola}}