DNaseX

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DNaseX ist ein Enzym, das Ähnlichkeiten zur DNase-I aufweist und daher auch als DNase-I-like-1 (DNase I-L1) bezeichnet wird. Aufgrund der Lokalisation seines Gens auf dem X-Chromosom und seiner Desoxyribonuklease-Enzymaktivität erhielt es den Namen DNaseX.[1][2][3]

Das DNaseX-Gen wurde Anfang der 1990er Jahre von Johannes F. Coy als Mitglied des Forschungsprojekts Molekulare Genomanalyse am DKFZ in Heidelberg entdeckt und 1996 erstmals publiziert.[1][4]

Genau wie die vom DNase-I-Gen gebildete DNase-I schneidet die vom DNaseX-Gen gebildete DNaseX doppelsträngige Desoxyribonukleinsäure-Molekülketten (DNA) in Stücke. Das Schneiden der DNA in 300-Basenpaarstücke stellt den letzten Schritt in der Ausführung des programmierten Zelltodes (Apoptose) dar. Zellen können dann keine Zellteilung mehr durchführen und sich damit nicht mehr zu Tumorzellen entwickeln. DNase I und DNaseX führen den programmierten Zelltod (Apoptose) aus und schützen damit den Körper vor der Entstehung von Tumorzellen. Das Fehlen einer DNase-Enzymaktivität führt umgekehrt zur vermehrten Bildung von Tumorzellen, da die Ausführung der Apoptose verhindert wird.[5][6]

Bedeutung

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Eine grundlegende Gemeinsamkeit aller Tumore ist die Störung der Apoptose. Entartete Zellen entziehen sich so der Selbstzerstörung, wachsen weiter und bergen die Gefahr, durch weitere Mutationen weiter zu entarten und an Aggressivität sowie Malignität zuzunehmen.[7]

DNaseX weist eine Besonderheit auf, durch die sie sich als Marker für den Nachweis von Krebserkrankungen eignet. Die Konzentration der DNaseX steigt in Tumorzellen an – im Gegensatz zu anderen DNasen, deren Konzentration im Laufe der Tumorentwicklung abnimmt.[8]

DNaseX wird in Tumorzellen grundsätzlich verstärkt gebildet, um den gewünschten programmierten Zelltod herbeizuführen. Durch Synthese spezieller Inhibitoren kann die Tumorzelle die Enzymaktivität der DNaseX jedoch unterdrücken und so den letzten Apoptoseschritt – das Zerschneiden der DNA – verhindern.[7]

In bislang allen darauf untersuchten prämalignen und malignen Tumorarten konnte die Anreicherung von DNaseX nachgewiesen werden. Die Anreicherung in Zellen erfolgt, wenn die DNaseX ihre Aufgabe nicht erfüllen kann. Dann produziert die Zelle weiter das DNaseX-Protein, weil sie die Apoptose auslösen möchte. Diese Situation führt zu immer höheren Konzentrationen von DNaseX in der Zelle. Kann eine DNaseX-Überproduktion nachgewiesen werden, kann dies als Indikator für eine gestörte Apoptose und als Hinweis auf die Entwicklung von Tumoren im Körper gewertet werden.[9][10][11]

Eine besondere Rolle fällt dabei dem Apo10-Epitop zu. Dieser charakteristische Abschnitt der Proteinsequenz des DNaseX-Enzyms kann diagnostisch mithilfe des gleichnamigen monoklonalen Antikörpers Apo10 (DJ28D4) identifiziert werden.[11][12][13][14]

Durch die daraus resultierende Akkumulation von DNaseX (Apo10) im Zellkern wird auch die Detektion leichter – da die Menge von Apo10 im Zellkern stark ansteigt.

Klinische Anwendung

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DNaseX (Apo10) findet bereits Anwendung in der diagnostischen Krebsfrüherkennung. Die Enzyme DNaseX (Apo10) und TKTL1 werden im PanTum Detect, einem Bluttest, der in Kombination mit bildgebenden Verfahren wie MRT und PET-CT zur Früherkennung von Krebserkrankungen eingesetzt wird, nachgewiesen.[15] Ihr Nachweis in den Immunzellen mittels der Durchflusszytometrie gibt Hinweise auf eine mögliche Tumorerkrankung.[10][16][17] Bei einem auffälligen Ergebnis wird die Abklärung durch bildgebende Verfahren empfohlen.[15]

Einzelnachweise

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  1. ↑ a b J. F. Coy, I. Velhagen, R. Himmele, H. Delius, A. Poustka, H. Zentgraf: Isolation, differential splicing and protein expression of a DNase on the human X chromosome. In: Cell Death and Differentiation. Band 3, Nr. 2, April 1996, ISSN 1350-9047, S. 199–206, PMID 17180083.
  2. ↑ J. E. Parrish, A. Ciccodicola, M. Wehhert, G. F. Cox, E. Chen, D. L. Nelson: A muscle-specific DNase I-like gene in human Xq28. In: Human Molecular Genetics. Band 4, Nr. 9, September 1995, ISSN 0964-6906, S. 1557–1564, doi:10.1093/hmg/4.9.1557, PMID 8541839.
  3. ↑ R. Pergolizzi, V. Appierto, A. Bosetti, G. L. DeBellis, E. Rovida, I. Biunno: Cloning of a gene encoding a DNase I-like endonuclease in the human Xq28 region. In: Gene. Band 168, Nr. 2, 12. Februar 1996, ISSN 0378-1119, S. 267–270, doi:10.1016/0378-1119(95)00741-5, PMID 8654957.
  4. ↑ Patent EP0842278B1: Protein mit DNase-Aktivität. Angemeldet am 10. Juni 1996, veröffentlicht am 9. November 2005, Anmelder: Johannes Coy, Erfinder: Hanswalter Zentgraf, Annemarie Poustka, Johannes Coy, Iris Velhagen.‌
  5. ↑ Kumiko Samejima, William C. Earnshaw: Trashing the genome: the role of nucleases during apoptosis. In: Nature Reviews. Molecular Cell Biology. Band 6, Nr. 9, September 2005, ISSN 1471-0072, S. 677–688, doi:10.1038/nrm1715, PMID 16103871.
  6. ↑ Daisuke Shiokawa, Takanobu Kobayashi, Sei-ichi Tanuma: Involvement of DNase gamma in apoptosis associated with myogenic differentiation of C2C12 cells. In: The Journal of Biological Chemistry. Band 277, Nr. 34, 23. August 2002, ISSN 0021-9258, S. 31031–31037, doi:10.1074/jbc.M204038200, PMID 12050166.
  7. ↑ a b Henryk S. Taper: Altered deoxyribonuclease activity in cancer cells and its role in non toxic adjuvant cancer therapy with mixed vitamins C and K3. In: Anticancer Research. Band 28, 5A, 2008, ISSN 0250-7005, S. 2727–2732, PMID 19035302.
  8. ↑ Silvia Zanotti, Annette Fisseler-Eckhoff, Hans Georg Mannherz: Changes in the topological expression of markers of differentiation and apoptosis in defined stages of human cervical dysplasia and carcinoma. In: Gynecologic Oncology. Band 89, Nr. 3, Juni 2003, ISSN 0090-8258, S. 376–384, doi:10.1016/s0090-8258(03)00061-1, PMID 12798698.
  9. ↑ Martin Grimm, Steffen Schmitt, Peter Teriete, Thorsten Biegner, Arnulf Stenzl, Jörg Hennenlotter, Hans-Joachim Muhs, Adelheid Munz, Tatjana Nadtotschi, Klemens König, Jörg Sänger, Oliver Feyen, Heiko Hofmann, Siegmar Reinert, Johannes F. Coy: A biomarker based detection and characterization of carcinomas exploiting two fundamental biophysical mechanisms in mammalian cells. In: BMC cancer. Band 13, 4. Dezember 2013, ISSN 1471-2407, S. 569, doi:10.1186/1471-2407-13-569, PMID 24304513, PMC 4235042 (freier Volltext).
  10. ↑ a b Cristian Urla, Matias Julian Stagno, Andreas Schmidt, Rupert Handgretinger, Jörg Fuchs, Steven W. Warmann, Evi Schmid: Epitope Detection in Monocytes (EDIM) As a New Method of Liquid Biopsy in Pediatric Rhabdomyosarcoma. In: Biomedicines. Band 10, Nr. 8, August 2022, ISSN 2227-9059, S. 1812, doi:10.3390/biomedicines10081812.
  11. ↑ a b Martin Grimm, Oliver Feyen, Johannes F. Coy, Heiko Hofmann, Peter Teriete, Siegmar Reinert: Analysis of circulating CD14+/CD16+ monocyte-derived macrophages (MDMs) in the peripheral blood of patients with oral squamous cell carcinoma. In: Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology. Band 121, Nr. 3, März 2016, ISSN 2212-4411, S. 301–306, doi:10.1016/j.oooo.2015.10.024, PMID 26747736.
  12. ↑ A.R. Rotmann, H.A. Hofmann, J.F. Coy: O583 Apol0 - A NEW BIOMARKER FOR EARLY DETECTION OF DISORDERS OF CELL PROLIFERATION AND SOLID TUMOURS. In: International Journal of Gynecology & Obstetrics. Band 119, Oktober 2012, S. S466–S467, doi:10.1016/S0020-7292(12)61013-3.
  13. ↑ S. Saman, M. J. Stagno, S. W. Warmann, N. P. Malek, R. R. Plentz, E. Schmid: Biomarkers Apo10 and TKTL1: Epitope-detection in monocytes (EDIM) as a new diagnostic approach for cholangiocellular, pancreatic and colorectal carcinoma. In: Cancer Biomarkers: Section A of Disease Markers. Band 27, Nr. 1, 2020, ISSN 1875-8592, S. 129–137, doi:10.3233/CBM-190414, PMID 31771043, PMC 7029314 (freier Volltext).
  14. ↑ Fuzhi Lian, Donald E. Smith, Hansgeorg Ernst, Robert M. Russell, Xiang-Dong Wang: Apo-10'-lycopenoic acid inhibits lung cancer cell growth in vitro, and suppresses lung tumorigenesis in the A/J mouse model in vivo. In: Carcinogenesis. Band 28, Nr. 7, Juli 2007, ISSN 0143-3334, S. 1567–1574, doi:10.1093/carcin/bgm076, PMID 17420169.
  15. ↑ a b Simon Burg, Audrey Laure Céline Grust, Oliver Feyen, Katja Failing, Gamal-André Banat, Johannes F Coy, Martin Grimm, Martin Gosau, Ralf Smeets: Blood-Test Based Targeted Visualization Enables Early Detection of Premalignant and Malignant Tumors in Asymptomatic Individuals. In: Journal of Clinical and Medical Images. 20. Mai 2022, archiviert vom Original (nicht mehr online verfügbar) am 26. März 2023; abgerufen am 16. Januar 2023 (englisch).
  16. ↑ Matias J. Stagno, Andreas Schmidt, Jonas Bochem, Cristian Urla, Rupert Handgretinger, Karin M. Cabanillas Stanchi, Rafael Saup, Manon Queudeville, Jörg Fuchs, Steven W. Warmann, Evi Schmid: Epitope detection in monocytes (EDIM) for liquid biopsy including identification of GD2 in childhood neuroblastoma—a pilot study. In: British Journal of Cancer. Band 127, Nr. 7, 19. Oktober 2022, ISSN 0007-0920, S. 1324–1331, doi:10.1038/s41416-022-01855-x, PMID 35864157, PMC 9519569 (freier Volltext).
  17. ↑ Simon Burg, Ralf Smeets, Martin Gosau, Katja Failing, Audrey Laure Céline Grust: Case Report: Early detection of lung carcinoid in an asymptomatic individual by blood-test initiated PET-CT imaging. In: Frontiers in Oncology. Band 13, 2023, ISSN 2234-943X, doi:10.3389/fonc.2023.1177237/full (frontiersin.org [abgerufen am 26. Juni 2023]).
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